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Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-5,7, 9 (11)-androstatrien-17-on-addukten
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 3-Acyloxy-5, 7, g (ii)-androstatrien-i7-on-addukten
mit dienophilen Carbonsäureanhydriden und -estern der folgenden Strukturformel
in der Ac einen Carbonsäurerest, insbesondere mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen
und A den Anlagerungsrest des Maleinsäureanhydrids und der Maleinsäurediester mit
i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe bedeuten.
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Die Verbindungen können zur Herstellung von Steroidverbindungen mit
einem Sauerstoffatom in ii-Stellung verwendet werden.
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Solche Verbindungen sind von besonderem Interesse in Anbetracht der
biologischen Wirksamkeit von Corticohormonen und deren Derivaten.
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In den neuen Verbindungen nach vorliegender Erfindung kann Ac den
Rest einer Carbonsäure darstellen, wiederAmeisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Bernsteinsäure,
Glutarsäure, Säuren der Cyclopentanreihe, Benzoesäure, Methylbenzoesäure.
Bevorzugt
sind niedermolekulare aliphatische Säuren. Die Säuren können auch Substituenten
enthalten, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen nicht reagieren, z. B.
Halogen, Alkylgruppen und Methoxylgruppen. Die Anlagerungsbrücke (-A-) in diesen
Verbindungen kann durch folgende Strukturformel dargestellt werden:
in der R einen Alkoholrest bedeutet, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, Heptyl, Octyl, Cyclohexyl, Cylopentyl, Benzyl u. ä. Andererseits kann
die Anlagerungsverbindung auch folgende Strukturformel haben:
in der A Maleinsäureanhydrid ist.
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Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen
feste Stoffe, die farblos kristallisieren und in Äther, Halogenkohlenwasserstoffen,
Aceton, Äthylacetat und Benzol löslich sind. Die Säureanhydridaddukte werden durch
Hydrolyse rasch in die freien Carbonsäureaddukte übergeführt, diese lassen sich
durch Veresterung, z. B. mit Diazoalkanen, in die Diester überführen (Wilds und
Mitarbeiter, J. Org. Chem. Bd. 13, [1948] S. 763). Umgekehrt können die Diester
zu den dibasischen Säuren hydrolysiert werden, die daraufhin in die entsprechenden
Anhydride übergeführt werden können.
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Die 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-i7-on-addukte der Formel
werden aus 3, 2o-Diacyloxy-5, 7, 9 (1i), 17 (2o)-pregnatetraenaddukten hergestellt,
indem das Tetraenaddukt in einem Lösungsmittel bei -8o bis +3o° mit Ozon oder ozonisiertem
Sauerstoff so lange behandelt wird, bis etwa i bis 1,25 Mol, vorzugsweise i bis
i,i Mol Ozon je Mol Anlagerungsverbindung aufgenommen wurden. Die Anlagerung von
Ozon an die 17,2o-Doppelbindung erfolgt so rasch, daß nur eine geringe Menge Ozon
aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Die für die Reaktion benötigte Ozonmenge entspricht
daher ziemlich genau der theoretischen. Verluste an Ozon, die durch das Lösungsmittel
bedingt sind, müssen bei der Berechnung der einzuleitenden Ozonmenge berücksichtigt
werden. Die Temperatur der Lösung soll unter +3o° gehalten werden und während der
Anlagerung vorzugsweise zwischen -3o und -70° liegen, obwohl Temperaturen von -8o
bis +3o° noch geeignet sind. Die tieferen Temperaturen können leicht durch Kühlung
der Lösung mit Kohlensäureschnee in Aceton od. dgl. erreicht werden, aber auch zahlreiche
andere Kühlmethoden können angewendet werden. Viele bei der Ozonisierung gebräuchliche
Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff,
Essigsäure u. dgl., können verwendet werden.
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Die an der 17, 2o-Doppelbindung ozonisierten Verbindungen werden dann
nach gebräuchlichen Methoden zersetzt. Am bequemsten wird die Zersetzung des Ozonides
in Eisessig durch Zugabe von Zinkstaub oder durch Zugabe einer katalytisch wirkenden
Menge eines kolloidal verteilten Metalls, wie Silber, Platin, Palladium, durchgeführt,
wobei im letzten Falle reduzierende Arbeitsbedingungen, z. B. eine Wasserstoffatmosphäre,
angewendet werden müssen. Die Zersetzung kann auch durch Wasserstoffsuperoxyd in
einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Eisessig, erfolgen.
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Bei der Zersetzung von Ozoniden mit. Zink ist es gebräuchlich, sofern
die Ozonisierung in anderen Lösungsmitteln als Eisessig erfolgt, das für die Ozonisierung
verwendete Lösungsmittel nach Beendigung der Ozonisierung durch Zugabe von Eisessig
und Abdestillieren des niedriger siedenden Lösungsmittels durch fraktionierte Destillation
zu entfernen. Das Lösungsmittel kann auch durch sorgfältige Vakuumdestillation vor
der Zugabe von Essigsäure entfernt werden. Nach der Zersetzung des 17, 2o-Ozonids
und nach der Abscheidung des Metalls kann das gebildete Keton durch Verdünnung der
Essigsäure mit Wasser oder durch irgendeine andere gebräuchliche Methode zur Abtrennung
von Ketonen, beispielsweise über das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon, gewonnen werden.
Umkristallisieren aus Aceton oder ähnlichen Lösungsmitteln liefert ein reineres
Keton.
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Ausgegangen wird von den 3, 2o-Diacyloxy-5, 7, 9 (1i), 17 (2o)-pregnatetraen-adduktenfolgender
Formel
Diese Verbindungen werden am besten durch Erhitzen der entsprechenden 3-Oxy- oder
3-Acyloxy-
5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäure-, -maleinsäureanhydrid-
oder -maleinsäureester-addukte mit einem großen Überschuß eines Carbonsäureanhydrids
in Gegenwart einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsäure hergestellt.
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Die 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-Pregnatrien-2o-on-addukte werden in üblicher
Weise durch selektive Oxydation eines Enolesters von 3-Acyloxybisnor-5, 7, 9 (i1)-cholatrien-22-al-addukt
der folgenden Formel:
hergestellt. Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der vorliegenden Erfindung
erläutern. Beispiel i 3 - ß - Ace@toxy - 5, 7, 9 (11) - androstatrien -17 - onmaleinsäureanhydrid-addukt
Durch eine mit Trockeneis gekühlte Lösung von 0,5 g (0,00i MOl) 3-ß-2o-Diacetoxy-5,
7, 9 (11), 17 (20)-pregnatetraen-maleinsäureanhydrid-addukt in 15 cm3 Methylenchlorid
wurde ozonisierter Sauerstoff mit einer Geschwindigkeit von 25o cm3 je Minute geleitet,
bis 1,15 3loläquivalente Ozon von der Lösung aufgenommen waren. Die Lösung wurde
dann auf Raumtemperatur gebracht, mit 2o cm3 Essigsäure versetzt und das Methylenchlorid
in Vakuum bei einer Temperatur unter 40° abdestilliert. Zur essigsauren Lösung wurde
innerhalb von 1o Minuten 1 g Zinkstaub partienweise zugesetzt, wobei die Temperatur
auf 17 bis 2o° gehalten wurde. Nach weiterem Rühren während 2o Minuten wurde der
Zinkstaub durch Filtrieren entfernt und das Filtrat allmählich mit Wasser verdünnt,
bis sich das ganze Produkt ausgeschieden hatte. Durch Filtration nach Kühlung wurden
0,3 g 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9(ii)-androstatrien-17-on-maleinsäureanhydrid-addukt
mit dem Schmelzpunkt 13o bis 17o° erhalten. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus
Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 218,5 bis 221°.
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Analyse: berechnet als C, H2201 = C 70,73, H 6,65; gefunden
= C 70,66, H 6,81. Beispiel 2 3 - ß - Benzoyloxy - 5, 7, 9 (11) - androstatrien
-17 - onmaleinsäureanhydrid-addukt 5,17 g 3-ß-Benzoyloxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-addukt,
F. 219 bis 22q.°, 1,9 g p-Toluolsulfonsäure und 450 cm3 Essigsäureanhydrid wurden
erhitzt, bis das Essigsäureanhydrid zu destillieren begann. Die Destillation wurde
so gelenkt, daß nach 4. Stunden noch etwa 1o cm3 Essigsäureanhydrid im Reaktionsgefäß
waren. Dieser Rückstand wurde sorgfältig mit 400 cm3 Wasser versetzt, die entstandene
feste Substanz abgetrennt und aus 300 cm3 Alkohol kristallisiert. Es ergaben
sich 3,73 g des 3 = ß - Benzoyloxy - 2o - acetoxy - 5, 7, 9 (11), 17 (20)-pregnatetraen-maleinsäureanhydrid-adduktsmit
einem Schmelzpunkt von 165 bis 2i5°.
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i g dieser Verbindung wird in 6o cm3 Methylenchlorid mit Aceton-1'rockeneis
gekühlt und ozonisierter Sauerstoff bis zur Aufnahmt von ioo mg Ozon durch die Lösung
geleitet, wozu io Minuten erforderlich sind. 2o cm3 Essigsäure wurden zugesetzt
und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach einem weiteren
Zusatz von io cm3 Essigsäure wurde das Ozonid durch partienweisen Zusatz von i g
Zinkstaub` unter Rühren bei einer Temperatur von 17 bis 2o° zersetzt. Nach weitere
2o Minuten langem Rühren wurde filtriert und das Zink mit 2o cm3 Essigsäure gewaschen.
Das Filtrat wurde mit Zoo cm3 Wasser versetzt und gekühlt. Die sich ergebende feste
Substanz wurde aus Alkohol-Wasser kristallisiert. Man erhält 3-ß-Benzoyloxy-5, 7,
9 (ii)-androstatrien-i7-on-maleinsäureanhydridaddukt mit einem Schmelzpunkt von
etwa 25o bis 26o°.
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Genau in der gleichen Weise werden aus 3-Acyloxy-2o-acyloxy-5, 7,
9 (ii), i7 (2o)-pregnatetraen-maleinsäureanhydrid-, dimethylmaleinat-, diäthylmaleinat-,
-dipropylmaleinat-, dibutylmaleinat-, -diisopropylmaleinat-, -diamylmaleinat-, -dihexylmaleinat-,
diheptyhmaleinat-, -dioctylmaleinat-, -dibenzoylmaleinataddukten die entsprechenden
3-Acyloxy-5, 7, 9 (1i)-androstatrien-i7-on-addukte hergestellt, wobei als 3-Acyloxygruppe
die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy-, Butyroxy-, Valeroyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-,
Octanoyloxy-, Benzoyloxygruppe in Betracht kommt. 3 - ß - Acetoxy - 5, 7, 9 (11)
- androstatrien - 17 - an - dimethylmaleinat-addukt.
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500 mg 3-ß-acetoxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-i7-onmaleinsäureanhydrid-addukt
wurden in 5 cm3 Methanol gelöst und Diazomethan in 50 cm3 Methylenchlorid
im Überschuß zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde stehengelassen und dann im Dampfbad
zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde über Aluminiumoxyd chromatographiert
und ergab eine mit 98 °/o Benzol und 2 °/o Methanol ausgezogene Hauptfraktion. Durch
Kristallisation aus Methanol-Wasser wurde das 3-ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien
-17 - on- dimethylmaleinat - addukt mit einem Schmelzpunkt von 12o bis 13o° erhalten.
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Andere auf die beschriebene Weise herstellbare Verbindungen sind:
die Maleinsäureanhydrid-addukte von 3-Propionoxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-i7-on,
3-Butyroxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-l7-on, das Dimethylmaleinat-addukt von 3-Valeroxy-5,
7, 9 (ii)-androstatrien-17-on, Maleinsäureanhydrid-addukt von 3-Heptanoyloxy-5,
7, 9 (ii)-androstatrien-l7-on, Diäthylmaleinat-addukt von 3-Octanoyloxy-5, 7, 9
(11)-androstatrien-17-on, Maleinsäureanhydrid-addukt an 3-Isopropionoxy-5, 7, 9
(11) -androstatrien-17-on.
Die gemäß der Erfindung hergestellten
Verbindungen sind als Ausgangsstoffe für die Herstellung von 3 -Acyloxy- 9, ii -oxydo-5,
7-androstatrien- i7-on-addukten der Formel
geeignet; sie werden durch selektive Oxydation der 3-Acyloxy-5, 7, 9(1z)-androstatrien-17-on-adduktemit
einer organischen Persäure oder Wasserstoffsuperoxyd als Oxydationsmittel erhalten.