DE892452C - Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-5, 7, 9 (11)-androstatrien-17-on-addukten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-5,7, 9 (11)-androstatrien-17-on-addukten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 3-Acyloxy-5, 7, g (ii)-androstatrien-i7-on-addukten mit dienophilen Carbonsäureanhydriden und -estern der folgenden Strukturformel in der Ac einen Carbonsäurerest, insbesondere mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen und A den Anlagerungsrest des Maleinsäureanhydrids und der Maleinsäurediester mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe bedeuten.
• Die Verbindungen können zur Herstellung von Steroidverbindungen mit einem Sauerstoffatom in ii-Stellung verwendet werden.
• Solche Verbindungen sind von besonderem Interesse in Anbetracht der biologischen Wirksamkeit von Corticohormonen und deren Derivaten.
• In den neuen Verbindungen nach vorliegender Erfindung kann Ac den Rest einer Carbonsäure darstellen, wiederAmeisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Säuren der Cyclopentanreihe, Benzoesäure, Methylbenzoesäure. Bevorzugt sind niedermolekulare aliphatische Säuren. Die Säuren können auch Substituenten enthalten, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen nicht reagieren, z. B. Halogen, Alkylgruppen und Methoxylgruppen. Die Anlagerungsbrücke (-A-) in diesen Verbindungen kann durch folgende Strukturformel dargestellt werden: in der R einen Alkoholrest bedeutet, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Heptyl, Octyl, Cyclohexyl, Cylopentyl, Benzyl u. ä. Andererseits kann die Anlagerungsverbindung auch folgende Strukturformel haben: in der A Maleinsäureanhydrid ist.
• Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen feste Stoffe, die farblos kristallisieren und in Äther, Halogenkohlenwasserstoffen, Aceton, Äthylacetat und Benzol löslich sind. Die Säureanhydridaddukte werden durch Hydrolyse rasch in die freien Carbonsäureaddukte übergeführt, diese lassen sich durch Veresterung, z. B. mit Diazoalkanen, in die Diester überführen (Wilds und Mitarbeiter, J. Org. Chem. Bd. 13, [1948] S. 763). Umgekehrt können die Diester zu den dibasischen Säuren hydrolysiert werden, die daraufhin in die entsprechenden Anhydride übergeführt werden können.
• Die 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-i7-on-addukte der Formel werden aus 3, 2o-Diacyloxy-5, 7, 9 (1i), 17 (2o)-pregnatetraenaddukten hergestellt, indem das Tetraenaddukt in einem Lösungsmittel bei -8o bis +3o° mit Ozon oder ozonisiertem Sauerstoff so lange behandelt wird, bis etwa i bis 1,25 Mol, vorzugsweise i bis i,i Mol Ozon je Mol Anlagerungsverbindung aufgenommen wurden. Die Anlagerung von Ozon an die 17,2o-Doppelbindung erfolgt so rasch, daß nur eine geringe Menge Ozon aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Die für die Reaktion benötigte Ozonmenge entspricht daher ziemlich genau der theoretischen. Verluste an Ozon, die durch das Lösungsmittel bedingt sind, müssen bei der Berechnung der einzuleitenden Ozonmenge berücksichtigt werden. Die Temperatur der Lösung soll unter +3o° gehalten werden und während der Anlagerung vorzugsweise zwischen -3o und -70° liegen, obwohl Temperaturen von -8o bis +3o° noch geeignet sind. Die tieferen Temperaturen können leicht durch Kühlung der Lösung mit Kohlensäureschnee in Aceton od. dgl. erreicht werden, aber auch zahlreiche andere Kühlmethoden können angewendet werden. Viele bei der Ozonisierung gebräuchliche Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure u. dgl., können verwendet werden.
• Die an der 17, 2o-Doppelbindung ozonisierten Verbindungen werden dann nach gebräuchlichen Methoden zersetzt. Am bequemsten wird die Zersetzung des Ozonides in Eisessig durch Zugabe von Zinkstaub oder durch Zugabe einer katalytisch wirkenden Menge eines kolloidal verteilten Metalls, wie Silber, Platin, Palladium, durchgeführt, wobei im letzten Falle reduzierende Arbeitsbedingungen, z. B. eine Wasserstoffatmosphäre, angewendet werden müssen. Die Zersetzung kann auch durch Wasserstoffsuperoxyd in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Eisessig, erfolgen.
• Bei der Zersetzung von Ozoniden mit. Zink ist es gebräuchlich, sofern die Ozonisierung in anderen Lösungsmitteln als Eisessig erfolgt, das für die Ozonisierung verwendete Lösungsmittel nach Beendigung der Ozonisierung durch Zugabe von Eisessig und Abdestillieren des niedriger siedenden Lösungsmittels durch fraktionierte Destillation zu entfernen. Das Lösungsmittel kann auch durch sorgfältige Vakuumdestillation vor der Zugabe von Essigsäure entfernt werden. Nach der Zersetzung des 17, 2o-Ozonids und nach der Abscheidung des Metalls kann das gebildete Keton durch Verdünnung der Essigsäure mit Wasser oder durch irgendeine andere gebräuchliche Methode zur Abtrennung von Ketonen, beispielsweise über das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon, gewonnen werden. Umkristallisieren aus Aceton oder ähnlichen Lösungsmitteln liefert ein reineres Keton.
• Ausgegangen wird von den 3, 2o-Diacyloxy-5, 7, 9 (1i), 17 (2o)-pregnatetraen-adduktenfolgender Formel Diese Verbindungen werden am besten durch Erhitzen der entsprechenden 3-Oxy- oder 3-Acyloxy- 5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäure-, -maleinsäureanhydrid- oder -maleinsäureester-addukte mit einem großen Überschuß eines Carbonsäureanhydrids in Gegenwart einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsäure hergestellt.
• Die 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-Pregnatrien-2o-on-addukte werden in üblicher Weise durch selektive Oxydation eines Enolesters von 3-Acyloxybisnor-5, 7, 9 (i1)-cholatrien-22-al-addukt der folgenden Formel: hergestellt. Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der vorliegenden Erfindung erläutern. Beispiel i 3 - ß - Ace@toxy - 5, 7, 9 (11) - androstatrien -17 - onmaleinsäureanhydrid-addukt Durch eine mit Trockeneis gekühlte Lösung von 0,5 g (0,00i MOl) 3-ß-2o-Diacetoxy-5, 7, 9 (11), 17 (20)-pregnatetraen-maleinsäureanhydrid-addukt in 15 cm3 Methylenchlorid wurde ozonisierter Sauerstoff mit einer Geschwindigkeit von 25o cm3 je Minute geleitet, bis 1,15 3loläquivalente Ozon von der Lösung aufgenommen waren. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur gebracht, mit 2o cm3 Essigsäure versetzt und das Methylenchlorid in Vakuum bei einer Temperatur unter 40° abdestilliert. Zur essigsauren Lösung wurde innerhalb von 1o Minuten 1 g Zinkstaub partienweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf 17 bis 2o° gehalten wurde. Nach weiterem Rühren während 2o Minuten wurde der Zinkstaub durch Filtrieren entfernt und das Filtrat allmählich mit Wasser verdünnt, bis sich das ganze Produkt ausgeschieden hatte. Durch Filtration nach Kühlung wurden 0,3 g 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9(ii)-androstatrien-17-on-maleinsäureanhydrid-addukt mit dem Schmelzpunkt 13o bis 17o° erhalten. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 218,5 bis 221°.
• Analyse: berechnet als C, H2201 = C 70,73, H 6,65; gefunden = C 70,66, H 6,81. Beispiel 2 3 - ß - Benzoyloxy - 5, 7, 9 (11) - androstatrien -17 - onmaleinsäureanhydrid-addukt 5,17 g 3-ß-Benzoyloxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-addukt, F. 219 bis 22q.°, 1,9 g p-Toluolsulfonsäure und 450 cm3 Essigsäureanhydrid wurden erhitzt, bis das Essigsäureanhydrid zu destillieren begann. Die Destillation wurde so gelenkt, daß nach 4. Stunden noch etwa 1o cm3 Essigsäureanhydrid im Reaktionsgefäß waren. Dieser Rückstand wurde sorgfältig mit 400 cm3 Wasser versetzt, die entstandene feste Substanz abgetrennt und aus 300 cm3 Alkohol kristallisiert. Es ergaben sich 3,73 g des 3 = ß - Benzoyloxy - 2o - acetoxy - 5, 7, 9 (11), 17 (20)-pregnatetraen-maleinsäureanhydrid-adduktsmit einem Schmelzpunkt von 165 bis 2i5°.
• i g dieser Verbindung wird in 6o cm3 Methylenchlorid mit Aceton-1'rockeneis gekühlt und ozonisierter Sauerstoff bis zur Aufnahmt von ioo mg Ozon durch die Lösung geleitet, wozu io Minuten erforderlich sind. 2o cm3 Essigsäure wurden zugesetzt und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach einem weiteren Zusatz von io cm3 Essigsäure wurde das Ozonid durch partienweisen Zusatz von i g Zinkstaub` unter Rühren bei einer Temperatur von 17 bis 2o° zersetzt. Nach weitere 2o Minuten langem Rühren wurde filtriert und das Zink mit 2o cm3 Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wurde mit Zoo cm3 Wasser versetzt und gekühlt. Die sich ergebende feste Substanz wurde aus Alkohol-Wasser kristallisiert. Man erhält 3-ß-Benzoyloxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-i7-on-maleinsäureanhydridaddukt mit einem Schmelzpunkt von etwa 25o bis 26o°.
• Genau in der gleichen Weise werden aus 3-Acyloxy-2o-acyloxy-5, 7, 9 (ii), i7 (2o)-pregnatetraen-maleinsäureanhydrid-, dimethylmaleinat-, diäthylmaleinat-, -dipropylmaleinat-, dibutylmaleinat-, -diisopropylmaleinat-, -diamylmaleinat-, -dihexylmaleinat-, diheptyhmaleinat-, -dioctylmaleinat-, -dibenzoylmaleinataddukten die entsprechenden 3-Acyloxy-5, 7, 9 (1i)-androstatrien-i7-on-addukte hergestellt, wobei als 3-Acyloxygruppe die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy-, Butyroxy-, Valeroyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, Benzoyloxygruppe in Betracht kommt. 3 - ß - Acetoxy - 5, 7, 9 (11) - androstatrien - 17 - an - dimethylmaleinat-addukt.
• 500 mg 3-ß-acetoxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-i7-onmaleinsäureanhydrid-addukt wurden in 5 cm3 Methanol gelöst und Diazomethan in 50 cm3 Methylenchlorid im Überschuß zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde stehengelassen und dann im Dampfbad zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde über Aluminiumoxyd chromatographiert und ergab eine mit 98 °/o Benzol und 2 °/o Methanol ausgezogene Hauptfraktion. Durch Kristallisation aus Methanol-Wasser wurde das 3-ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien -17 - on- dimethylmaleinat - addukt mit einem Schmelzpunkt von 12o bis 13o° erhalten.
• Andere auf die beschriebene Weise herstellbare Verbindungen sind: die Maleinsäureanhydrid-addukte von 3-Propionoxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-i7-on, 3-Butyroxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-l7-on, das Dimethylmaleinat-addukt von 3-Valeroxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-17-on, Maleinsäureanhydrid-addukt von 3-Heptanoyloxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-l7-on, Diäthylmaleinat-addukt von 3-Octanoyloxy-5, 7, 9 (11)-androstatrien-17-on, Maleinsäureanhydrid-addukt an 3-Isopropionoxy-5, 7, 9 (11) -androstatrien-17-on. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind als Ausgangsstoffe für die Herstellung von 3 -Acyloxy- 9, ii -oxydo-5, 7-androstatrien- i7-on-addukten der Formel geeignet; sie werden durch selektive Oxydation der 3-Acyloxy-5, 7, 9(1z)-androstatrien-17-on-adduktemit einer organischen Persäure oder Wasserstoffsuperoxyd als Oxydationsmittel erhalten.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-i7-on-addukten der all-L-emeinen Formel in der Ac den Rest einer Monocarbonsäure mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und A den Anlagerungsrest des Maleinsäureanhydrids und der niedermolekularen Alkyldiester der Maleinsäure mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatörnon in der Estergruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3, 2o-Diacyloxy-5, 7, 9 (11), 17 (20)-pregnatetraen-addukt der Formel an der 17, 2o-Doppelbindung ozonisiert, das Ozonid zersetzt und aus dem Reaktionsgemisch das 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-androstatrien-i7-on-addukt abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Ozonisierung in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen - 8o und + 30°, vorzugsweise bei - 7o bis -30°, mit etwa i bis etwa 1,25 Mol Ozon je Mol Ausgangsprodukt durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ozonid mit Zink und Eisessig zersetzt wird. q.. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3, 2o-Diacetoxy-5, 7, 9 (11), 17 (2o) -pregnatetraenmaleinsäureanhydrid-addukt-, -dimethylmaleinataddukt oder 3-Benzoyloxy-2o-acetoxy=5, 7, 9 (11), 17 (2o)-pregnatetraen-maleinsäureanhydrid-addukt verwendet.