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Verfahren zur Herstellung eines in 3-Stellung substituierten 5, 7,
9 (11) -Pregnatrien-20-on-additionsproduktes Die Erfindung bezieht sich auf die
Herstellung von Additionsprodukten von in 3-Stellung substituierten 5, 7, 9 (ii)-Pregnatrien-2o-onen
mit bestimmten dienophilen Carbonsäuren, deren Anhydriden und Estern.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Strukturformel
dargestellt werden
in der B eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit höchstens ro Kohlenstoffatomen
und A einen Additionsrest einer dienophilen Carbonsäure, wie Maleinsäure, deren
Anhydrid oder Diester mit einer Estergruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
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Die erfindungsgemäß anfallenden neuen Verbindungen eignen sich für
die Herstellung von ein Sauerstoffatom am in ii-Stellung befindlichen Kohlenstoffatom
aufweisenden Steroidverbindungen.
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Als besonders interessante Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen
Formel sind jene zu nennen, bei denen B einen Ester der 3-Hydroxylgruppe mit einer
Carbonsäure mit bis zu io Kohlenstoffatomen bezeichnet, z. B. Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure,
Bernsteinsäure, Glutarsäure, Cyclopentancarbonsäure, Benzoesäure, Toluolca.rbonsäure,
Naphthoesäure. Bevorzugt werden jene
Säuren mit i-big 8"Kohlenstoffatomen
und insbesondere niedrigmolekulare aliphatische Säuren. Die Säuren können auch Substituenten,
z. B. Halogene, Alkyl- und Methoxygruppen., die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen
nicht reaktionsfällig sind, enthalten.
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Die Brücke (-A-) der Verbindungen kann durch folgende Formel- dargestellt
werden:
in welcher R Wasserstoff oder einen Alkoholrest, mit höchstens i bis 8 Kohlenstoffatomen
bezeichnet, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl; lgobütyl, Lauryl, Octyl,
Cyclohexyl und' Benzyl. Der Esterrest kann, wenn gewünscht, nicht reaktionsfähige
Substituenten, z. B. Halogene, Methoxy oder Hydxoxylgruppen, enthalten.
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Das Additionsprodukt kann auch durch die folgende Formel dargestellt
werden:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gewöhnlich farblose kristallisierte feste
Stoffe, die in Wasser unlöslich und in Äther, halogenierten Kohlenwasserstoffgin;
Aceton, Äthylessigester und Benzol löslich sind. Die Säureanhydridadditionsprodukte
lassen sich durch Hydrolyse mit Leichtigkeit in die freie 3-Oxydicarbonsäure überführen.
Diese Säureadditionsprodukte können ihrerseits durch Veresterung in üblicher Weise,
z. B. mit Diazoalkanen, leicht in die Diesteradditionsprodukte übergeführt werden
(Wilds und Mitarbeiter, Journal Org. Chem., Bd. 1s, 1948, S. 763). Umgekehrt können
die Diester zu den zweibasischen Säuren hydrolisiert werden, die ihrerseits entweder
mittels Wärme allein oder vorzugsweise mittels eines milden Dehydratisierungsmittels,
z. B. Essigsäureanhydrid od. dgl., in ihre entsprechenden Anhydride übergeführt
werden können.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Additionsprodukte erfolgt in
der, Weise, daß man die 2o, 22-' Doppelbindung eines 3, 22-Diacyloxy-bisnor-5, 7,
9 (ii), 2o (22)-cholatetraenadditionsproduktes der Formel:
in welcher B und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und Acyloxy eine von
einer organischen Carbonsäure mit i bis.io Kohlenstoffatomen abgeleitete Acyloxygruppe
bezeichnet, mit etwa i,o bis etwa 1,25 Mol Ozon je Mol Ausgangsmaterial in
einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa - 8o bis + 30° ozonisiert,
das erhaltene 2o, 22-Ozonid spaltet und das in 3-Stellung substituierte 5, 7, 9@(ii)-Pregnatrien-2o-on-additionsprodukt
aus der Reaktionsmischung abtrennt.
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Die 3-Ester des Dehydroergosterins, aus welchen die 3-Acyloxy-bisnor-5,
7, 9 (ii)-cholatrien-22-al-adclitionsprodukte hergestellt werden, können auf verschiedene
Arten aus Ergosterin synthetisiert werden. So kann man beispielsweise Ergosterin
nach bekannten Methoden (Windaus und Mitarbeiter, Liebigs Annalen der Chemie, Bd.
465, 1928, S. 157) mit Mercuriacetat in Dehydroergosterin überführen und die 3-Oxygruppe
des Dehydroergosterins in bekannter Weise acylieren. Man kann die 3-Oxygruppe des
Ergosterins auch vor der Herstellung des Dehydroderivates acylieren. Diese Methode
wird vorzugsweise für die Herstellung des 3-Acetoxy-derivates angewendet. Die Additionsprodukte
des Dehydroergosterins werden hierauf nach bekannten Methoden (Honigmann, Liebigs
Annalen der Chemie, Bd. 3o8, 1934, S.89) durch Anlagerung von Maleinsäureanhydrid
od. dgl. an Dehydroergosterin hergestellt. Die Auhydride können, wenn gewünscht,
anschließend in die entsprechenden Säuren und Ester umgewandelt werden.
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Die Estergruppe dient, sofern sie in der 3-Stellung des Dehydroergosterins
vorhanden ist, zum Schutze der 3-Hydroxylgruppe bei den nachfolgenden chemischen
Reaktionen. Für diesen Zweck eignet sich jeder Ester einer organischen Carbonsäure,
der unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert. Die bevorzugten Säuren sind Fettsäuren,
z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure
und Oenanthsäure, zweibasische Säuren, z. B. Malonsäure, Bernsteinsäure, Phthalsäure,
cycloaliphatische Säuren, z. B. Cyclopentancarbonsäure und Cyclohexancarbonsäure,
und aromatische Säuren, z. B. Benzoesäure, Toluolcarbonsäure, Naphthoesäure. Die
Säuren können auch Substituenten, z. B. Halogen, Alkylreste, wie den Methoxyrest
u. dgl., enthalten.
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Die Ozonisierung erfolgt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch
Lösen des Enolesters in einem geeigneten Lösungsmittel, Abkühlen auf etwa - 8o bis
-[- 30° und Einleiten von Ozon, ozonisierter
Luft oder ozonisiertem
Sauerstoff in die Lösung, bis etwa 1,0 bis 1,25 Mol, vorzugsweise i,o bis
i,i Mol, Ozon je Mol des Additionsproduktes absorbiert sind. Die Anlagerung des
Ozons an die 2o, 22-Doppelbindung erfolgt so rasch, daß nur eine geringe Menge des
Ozons aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Die Temperatur der Lösung sollte während
der Einführung des Ozons unterhalb + 30', vorzugsweise zwischen - 30 und
- 7o° gehalten werden. Es können allerdings auch Temperaturen von nur - 8o° und
bis zu -E- 30' angewendet werden. Die niederen Temperaturen können leicht erhalten
werden durch Kühlen der Lösung des Additionsproduktes in festem Kohlendioxyd-Aceton,
wobei allerdings auch verschiedene andere Kühlmethoden angewendet werden können.
Viele der bei Ozonisierungen in üblicher Weise verwendeten Lösungsmittel, wie Chloroform,
Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure u. dgl., können
für die Ozonisierung verwendet werden. .
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Die auf diese Weise erhaltenen 2o, 22-Ozonide werden hierauf unter
den normalerweise für die Zersetzung solcher Verbindungen angewendeten Bedingungen
zersetzt. Diese Zersetzung kann in zweckmäßiger- Weise ausgeführt werden durch Zersetzung
des Ozonids mit Wasserstoffperoxyd, durch Hydrolyse, mit Zink in Eisessig oder mit
einer katalytischen Menge eines kolloidalen Metalls, z. B. Silber, Platin oder Palladium,
in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, Alkohol oder Äthylessigester, wobei in diesem
Fall eine Wasserstoffatmosphäre verwendet wird. Die reduktive Zersetzung hat sich
vollständig eingebürgert (Hill und Kelly, vOrganic Chemistry« 1943, S. 63, Philadelphia;
Church und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., Bd. 56, 1934, S. 176 bis 184; Gilman,
»Organic Chemistry«, 2. Auflage 1943, S. 63, NewYork; Long, Chem. Reviews, Bd. 27,
194ö, S. 452 bis 454.
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Wie dies bei der Zersetzung der Ozonide mit Zink üblich ist, wenn
die Ozonisierungen in von Eisessig verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden,
wird das für die Ozonisierung verwendete Lösungsmittel nach beendeter Ozonisierung
ersetzt, indem Eisessig zugesetzt und das niedrigsiedende Lösungsmittel durch fraktionierte
Destillation entfernt wird. Das Lösungsmittel kann auch durch vorsichtiges Erhitzen
unter vermindertem Druck vor der Zugabe der Essigsäure entfernt werden. Nach der
Zersetzung des 2o, a2-Ozonids und Entfernung des Metalls kann das Keton durch Verdünnen
der Essigsäure mit Wasser oder nach einer anderen bekannten Methode zur Abtrennung
von Ketonen, beispielsweise durch Bildung eines Carbonylderivates, wie des 2, 4-Dinitrophenylhydrazons,
gewonnen werden. Durch Umkristallisieren aus Aceton od. dgl. wird ein reineres Keton
erhalten.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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Beispiel Maleinsäureanhydridadditionsprodukt von 3 ß-Acetoxy-5, 7,
9 (ii)-pregnatrien-2o-on Eine Lösung von 5,08 g des Maleinsäureanhydridadditionsproduktes
von 3 ß-Acetoxy-bisnor-5, 7, 9 (11)-cholatrien-22-al-enolacetat in ioo cm3 Methylenchlorid
wurde auf etwa - 70' gekühlt und ozonisiert, bis 483 mg Ozon absorbiert waren. Hierauf
wurden 5o cm3 Eisessig zugesetzt, worauf das Methylenchlorid unter vermindertem
Druck entfernt wurde. Es wurden weitere 30 cm3 Eisessig zugesetzt, worauf das Ozonid
zersetzt wurde, indem 7 g gepulvertes Zink mit praktisch gleichförmiger Geschwindigkeit
zugesetzt wurden, während die Reaktionstemperatur zwischen 17 und 2o° gehalten wurde.
Das Gemisch wurde weitere 2o Minuten gerührt und dann filtriert. Das Zink wurde
mit 140 cm3 Eisessig gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt und mit
70 cm3 Wasser verdünnt. Bei Eintritt der Kristallisation wurde die Fällungsgeschwindigkeit
durch Zugabe von 2 Volumen Wasser erhöht. Man erhielt auf diese Weise 4,0 g des
bei 24o bis 264,5° schmelzenden Maleinsäureanhydridadditionsproduktes von 3 ß-Acetoxy-5,
7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on. Bei mehrmaligem Umkristallisieren des Rohproduktes
aus Aceton stieg der Schmelzpunkt auf 263,5 bis 264,5'.
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Maleinsäureadditionsprodukt von 3 ß-Oxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on
Eine Lösung von 4,52 g (o,01 M01) des Maleinsäureanhydridadditionsproduktes von
3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on, F. = 263 bis 264,5°, in einem Gemisch
von Zoo cm3 r, 4-Dioxan und 400 cm3 Wasser, enthaltend 4 g (o,io Mol) Natriumhydroxyd,
wurde 21/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich eine kleine Menge
plattenförmiger Kristalle bildete. Diese Kristalle lösten sich durch ','2stündiges
Erhitzen des Gemisches auf 70°. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf mit
50 cm' 3n-Salzsäure angesäuert und abgekühlt, wobei e:n Niederschlag von
3,05 g nadelförmiger Kristalle vom F. = 173 bis 177° entstand. Nach Kristallisation
aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser schmolz die Verbindung bei 21i bis 215°.
Der Schmelzpunkt unterlag je nach der Geschwindigkeit des Erhitzers gewissen Schwankungen.
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Analyse: für C2,; H3=0; berechnet: C 70,07, H 7,53 gefunden: C 69,88,
H 7,47. Dimethylmaleatadditionsprodukt von 3ß-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on Eine
Suspension von 0,400 g des Maleinsäureadditionsproduktes von 3 ß-Oxy-5 7 9 (ii)-pregnatrien-2o-on
in 50 cm3 trockenem Äther wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, während im
Verlaufe von 25 Minuten unter Rühren Diazomethan in Methylenchlorid in leicht überschüssiger
Menge zugesetzt wurde. io Minuten nach beendeter Zugabe wurde die Lösung auf ein
Wasserdampfbad gestellt und rasch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde
aus einem Gemisch von Aceton und Wasser kristallisiert, wobei 0,34 g des Dimethyhmaleatadditionsproduktes
von 3 ß-Oxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on vom F. = 193 bis 195° erhalten wurden.
Nach Reinigung durch Chromatographie und Umkristallisieren hatte die Verbindung
einen F. = 192 bis 197°.
In der oben beschriebenen Weise können
auch andere Dialkyhnaleatadditionsprodukte, z. B. Diäthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-,
Dibutyl- oder Dioctylmaleatadditionsprodukte von 3-Oxy-5, 7, g (11) pregnatrien-2o-on
hergestellt werden.
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. Dimethylmaleatadditionsprodukt von 3 ß-Acetoxy-5, 7, g (ii)-pregnatrien-2o-on
Eine Lösung von 0,15 g des Dimethyhnaleatadditionsproduktes von 3 ß-Oxy-5, 7, g
(ii)-pregnatrien-2o-on in 2;5 cm3 Essigsäureanhydrid und 2,5 cm! Pyridin wurde auf
dem Wasserbad go Minuten erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser
gegossen.. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Produkt hatte einen
F. = 2o5 bis 2o9°. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man das bei 2o7
bis 21i° schmelzende Dimethylmaleatadditionsprodukt von 3 ß-Acetoxy-5, 7, g (11)-pregnatrien-2o-on.
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Analyse: für Cz9 H38 07 berechnet: C 69,86, H 7,68 gefunden: C 69,81,
H 7,86 69,7o, 7,62.
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Nach der gleichen Veresterungsmethode wurden die folgenden 3-Ester
hergestellt: i. Dimethylmaleatadditionsprodukt von 3 ß-Formoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on,
F. = 223 bis 23o°. 2. Dimethylmaleatadditionsprodukt von 3 ß-Benzoyloxy=5, 7, g
(ii)-pregnatrien-2o-on, F. = 250 bis 254°.
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Maleinsäureanhydridadditionsprodukt von 3 ß-Heptanoyloxy-5, 7, g (ii)-pregnatrien-2o-on
Das Maleinsäureanhydridadditionsprodukt von 3 ß-Heptanoyloxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on,
F. = 17o bis 171°, wurde durch Erhitzen des Maleinsäureadditionsproduktes von 3
ß-Oxy-5, 7, g (ii)-pregnatrien-2o-on mit Oenanthsäureanhydrid und Pyridin während
2o Stunden und Aufarbeitung des Reaktionsproduktes in der üblichen Weise hergestellt.
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Maleinsäureanhydridadditionsprodukt von 3 ß-Oxy-5, 7, g (ii)-pregnatrien-2o-on
In ähnlicher Weise wurde das Maleinsäureanhydridadditionsprodukt von 3 ß-Oxy-5,
7, 9 (ii) pregnatrien-2o-on, F. etwa 1g5°, durch Erhitzen des MaleinsäureadditionsproduktesvOn3ß-Oxy-5,7,g
(ii)-pregnatrien-2o-on mit einem Gemisch von Diphenyl und Diphenyloxyd unter RückfluB
während 8 Stunden hergestellt. Das 3-Oxymaleinsäureanhydridadditionspiodukt kann
auch durch Erhitzen des 3-Oxymaleinsäureadditionsproduktes auf eine gerade über
dessen Schmelzpunkt liegende Temperatur erhalten werden.
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In der oben beschriebenen Weise können auch andere 5,7,9 (ii)-Pregnatrien-2o-on-additionsprodukte
aus den entsprechenden 3, 22-Diacyloxy-bisnör-5, 7, g (Ti), 2o (22)-cholatetraenmaleinsäureanhydrid-
und -maleinsäurediesteradditionsprodukten hergestellt werden.