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Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten in 21-Stellung
substituierten Derivaten des Pregnan-3-ol-20-ons Verbindungen, die das Pregnan-
oder Pregnenskelett (Bezifferung s. Formel 1) aufweisen, sind bisher entweder aus
Naturprodukten oder durch Abbau höhermolekularer Stoffe gewonnen worden. Die Herstellung
solcher Verbindungen, die in 2z-Stellung mit Halogen oder Sauerstoff, z. B. Hydroxyl,
substituiert sind, ist bisher überhaupt nicht durchgeführt worden.
Es Wurde nun gefunden, daB man, ausgehend von 3-Oxyätiocholan- oder -allocholan-
oder -cholensäuren sowie von gesättigten oder ungesättigten Substitutionsprodukten
derselben, die insbesondere noch weiteren Sauerstoff in hydroxyl-, äther- oder oxydartiger
Bindung enthalten können, zu wertvollen Derivaten des Pregnan-3-01-2o-ons gelangen
kann, die in 2i-Stellung verschieden substituiert sind, wenn man die genannten Säuren,
bei denen freie Hydroxylgruppen im Ringsystem geschützt sind, z. B. durch Acylierung
oder Verätherung, in an sich bekannter Weise in die Säurehalogenide [überführt und
diese in ebenfalls an sich bekannter @ Weise (vgl. Arndt, Eistert, Partale, Ber.
Deutsch. Chem. Ges., Bd. 6o, S.1364, [igz7]) mit Diazomethan behandelt. Je nachdem,
wie die Einwirkung des Diazomethans vorgenommen wird, entstehen im Einklang mit
an
und für sich bekannten Reaktionsfolgen (vgl. Zusammenstellung
B. Eistert, Ber. Deutsch. Chem. Ges., Bd. 69, S. 107q., [1g36]) entweder
2i-halogenierte Pregnan-3-ol-2o-on-derivate oder solche, die in 2i-Stellung die
Diazogruppe tragen. Die letzten lassen sich mannigfach umformen. So kann die Diazogiuppe,
gegebenenfalls nach vorheriger alkalischer Verseifung#i,jm Ringsystem vorhandener
Acyloxygruppen, durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäuren in 21-halogenierte
Pregnan-3-ol-2o-on-derivate übergeführt werden. Durch Einwirkung von sauerstoffhaltigen
@ anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren auf die Diazoketone werden
Pregnanolonderivate erhalten, die in 2i-Stellung eine freie Oxygruppe tragen,. und
endlich durch Einwirkung von organischen Carbonsäuren solche mit einer Acyloxygruppe
in 2i-Stellung. Ferner lassen sich notfalls freie Hydroxyle in verschiedenen Stufen
auch durch Behandlung mit passenden, gegebenenfalls leicht abspältbaren Alkylresten
veräthern. Ferner können im Ringsystem oder in der Seitenkette vorhandene Acyloxygruppen
oder leicht spaltbare Äthergruppen durch saure Verseifung in Hydroxyle verwandelt
werden. Durch passende Kombination der gegebenen Möglichkeiten lassen sich nicht
nur die wichtigen gesättigten und ungesättigten Polyoxypregnanonderivate selbst
bereiten, sondern besonders auch partiell acylierte oder verätherte Produkte, wobei
man es in der Hand hat, entweder zu solchen Derivaten zu gelangen, die eine freie
Hydroxylgruppe in der Seitenkette tragen, während die im Ringsystem vorhandenen
Hydroxyle ganz oder teilweise geschützt sind, oder umgekehrt zu Derivaten mit geschütztem
Hydroxyl in der Seitenkette und einer oder mehreren freien Hydroxylen im Ringsystem.
Solche acylierten und partiell acylierten Pregnanolonderivate lassen sich auch aus
den 2i-halogenierten Pregnanolonderivaten bereiten, indem man diese mit den Salzen
organischer oder schwacher anorganischer Säuren erwärmt.
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Der Klarheit halber soll das Verfahren mit einigen der zahlreichen
Abwandlungsmöglichkeiten an einem bestimmten, möglichst einfachen Beispiel formuliert
werden, und zwar ausgehend von der 3-Oxyätiochol-5-en-säure (Formel II). Diese Säure
oder ihre am Hydroxyl acylierten oder verätherten Derivate lassen sich beispielsweise
aus Stigmasterin oder Cholesterin bereiten.
Für den Fall, daß die freie Oxysäure (Formel II) vorliegt, wird
die Oxygruppe zunächst durch Acylierung oder Verätherung geschützt und hierauf in
das Halogenid (Formel III) übergeführt. Aus diesem wird durch Einwirkung von Diazomethan
entweder das Diazoketon (Formel IV) oder direkt das Halogenketon (Formel IX) gewonnen,
je nachdem ob man von Anfang an einen Überschuß von Diazomethan verwendet oder dieses
allmählich auf das Säurechlorid einwirken läßt. Durch vorsichtige alkalische Hydrolyse
des Diazoketons (IV) wird im Fall, daß die Hydroxylgruppe acyliert und nicht veräthert
ist, das freie Oxydiazoketon (V) erhalten. Behandelt man das Diazoketon (IV) mit
wäßrigen sauerstoffhaltigen anorganischen Säuren oder mit organischen Sulfosäuren,
wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsülfosäure u. dgl., gegebenenfalls unter
Zusatz von Verdünnungsmitteln, so entsteht das Derivat (VI) mit freier Oxygruppe
in der Seitenkette und geschützter Oxygruppe im Ring. Behandelt man umgekehrt das
Oxydiazoketon (V) mit organischen Säuren, zweckmäßig unter Ausschluß von Wasser
bei Temperaturen von ungefähr 6o bis 12o°, so bilden sich Derivate der Formel (VIII),
bei denen das Hydroxyl im Ring frei, dasjenige in der Seitenkette jedoch acyliert
ist. Analoge Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe veräthert, diejenige im Ring
jedoch frei ist, können aus (VI) durch Verätherung, beispielsweise mit Triphenylmethylchlorid,
und nachträgliche alkalische Verseifung gewonnen werden. Die Verbindung (VII) mit
beidseitig freien Hydroxylgruppen wird entweder aus (V) mit wäßrigen sauerstoffhaltigen
Säuren oder aus (VI) durch saure Hydrolyse gewonnen, entsteht also auch direkt aus
(IV) durch längere Behandlung von (IV) mit wäßriger Schwefelsäure u. dgl., gegebenenfalls
unter Zusatz von Verdünnungsmitteln, in der Wärme. Durch Behandlung von (IV) mit
organischen Säuren können Diacylderivate mit zwei gleichen oder verschiedenen Acy
lresten erhalten werden und analoge Verbindungen durch Acylierung von (VI), (VII)
oder (VIII). Durch Behandlung von (IV) mit Halogenwasserstoff werden Halogenketone
(IX) erhalten mit geschützter Hydroxylgruppe. Falls diese Hydroxylgruppe acyliert
oder mit leicht abspaltbaren Alkylresten verestert vorliegt, so kann man daraus
das Oxyhalogenketon (X) durch saure Hydrolyse gewinnen. Dieses wird leicht auch
aus (V) mit Halogenwasserstoff erhalten. Die genannten Reaktionen lassen sich, bis
auf die alkalische Hydrolyse, auch nach vorheriger Absättigung der Doppelbindung
mit Brom durchführen. Sie können alle in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt
werden.
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Ganz analoge Reaktionsfolgen lassen sich beispielsweise mit der bekannten
3-Oxyätioallocholansäure (Dalmer, Werder, Honigmann, Heyns, Ber. Deutsch. Chem.
Ges., Bd. 68, S. 1814 [i9351) durchführen sowie mit anderen Substitutionsprodukten
der Ätiocholan- oder -cholensäurereihe, die außer in 3-Stellung noch weiter im Ringsystem
substituiert sind, insbesondere mit Sauerstoff in hydroxyl-, acyloxyl-, äther- oder
oxydartiger Bindung.
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Die entstehenden in 2i-Stellung substituierten Pregnanolonderivate
stellen meist wohlkristallisierte Verbindungen dar. Soweit der Substituent in ?,i-Stellung
ein Halogen, eine Oxy- oder Acyloxygruppe ist, sind sie gegen Alkalien sehr empfindlich
und reduzieren alkalische Silberlösung in der Kälte rasch.
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Die Beispiele sollen der Einfachheit halber den oben formulierten
Fall betreffen. Beispiel x Gewinnung der Diazoketone a) Die als Ausgangsmaterial
benötigte 3-OxYätiocholansäure oder ihre an der Oxygruppe acylierten oder verätherten
Derivate lassen sich durch oxydativen Abbau der 3-Oxy-bisnor-cholensäure (Fernholz,
Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 507, S. 128, [z933]) über verschiedene Zwischenprodukte
erhalten. Die freie Oxysäure bildet farblose Kristalle, die bei 28o bis 288° (korr.)
unter Zersetzung schmelzen, etwas verschieden j e nach Heizgeschwindigkeit. Ihr
Methylester bildet Nadeln aus Methanol, die bei 18o° (korr.) schmelzen. Die acetylierte
Säure schmilzt bei 240 bis 242° (korr.), ihr Methylester bei 153 bis i54° (korr.).
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19 3-Acetoxyätiocholensäure wird mit 5 cm3 Benzol und 5 g reinstem
Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfiuß gekocht. Man dampft unter Feuchtigkeitsausschluß
ein, wobei das Chlorid bald kristallisiert. Das leicht gelblich gefärbte Produkt
zeigt keinen eigentlichen F.; sondern zersetzt sich je nach Heizgeschwindigkeit
verschieden. Manchmal kann ein F. bei 16o° beobachtet werden unter Wiedererstarren
und gegebenenfalls neuem Schmelzen der zersetzten Masse bei über 300°.
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Das Chlorid wird in 8o cm3 trocknem Äther gelöst und bei -io° in die
trockne ätherische Lösung von etwa i bis 1,5 g Diazomethan einlaufen gelassen. Die
Mischung läßt man einige Stunden bei o° dann noch 6 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen, engt stark ein und gibt Petroläther zu bis zur Trübung. Das Diazoketon kristallisiert
aus. Aus der Mutterlauge werden weitere Mengen analog gewonnen. Insgesamt erhält
man o,7 g reines Produkt als schwach gelbliches Blättchen vom F. gegen i50° unter
lebhafter Zersetzung, etwas verschieden je nach Heiztemperatur.
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b) Für die Herstellung des freien 2i-Diazopregn-5-en-3-ol-2o-ons werden
i g des obigen Acetats in 30 cm3 Methanol suspendiert und, mit 16 cm3 einer
5°/oigen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol versetzt, unter öfterem Umschwenken
6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Kristalle gehen dabei nach etwa
i/2 Stunde in Lösung. Nach Zusatz von etwas Wasser wird im Vakuum stark eingeengt,
wobei das Oxydiazoketon auskristallisiert. Es wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen,
im Vakuum getrocknet und kann aus Äther-Petroläther umkristallisiert werden, wodurch
es in leicht gelblichen glänzenden Körnern erhalten wird, die bei 144° unter lebhafter
Zersetzung schmelzen; bei langsamem Erhitzen kann der F. um mehrere Grade tiefer
gefunden werden. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Das Produkt gibt zum Unterschied
vom acylierten Diazoketon mit Digitonin in 8o- bis go°/oigem Alkohol eine Fällung.
Beispiel
2 Gewinnung der Halogenketone a) o,2 g2i-Diazopregn-5-en-3-ol-2o-on-acetatwerden
in Äther suspendiert oder gelöst und mit ätherischer trockener Chlorwasserstoffsäure
versetzt, bis die stürmische Gasentwicklung beendet ist. Hierauf dampft man den
Äther und überschüssigen Chlorwasserstoff im Vakuum vollständig weg und kristallisiert
aus Äther unter Zusatz von Petroläther, dann aus Alkohol, wobei das 2i-Chlorpregn-5-en-3-ol-2o-onacetat
in farblosen Nadeln vom F. = 157 bis i58° (korr.) und der Zusammensetzung C23 Hss
03 Cl erhalten wird. Die Ausbeute beträgt o,i5 g reinstes Produkt. Dasselbe Produkt
wird erhalten, wenn man zu einer ätherischen Lösung von Acetoxyätiocholensäurechlorid
bei Zimmertemperatur langsam Diazomethanlösung zutropfen läßt, zweckmäßig unter
Rühren.
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b) Zur Bereitung des 2i-Chlorpregn-5-en-3-01-2o-ons mit freier Oxygruppe
werden o,i g des acetylierten Chlorketons mit 2 cm3 Alkohol unter Zusatz von
0,15 cm3 konzentrierter wäßriger Salzsäure i Stunde unter Rückfluß gekocht,
im Vakuum eingedampft und aus Äther-Petroläther oder aus wenig Alkohol umkristallisiert.
Aus diesem werden farblose Nadeln vom F. = 162 bis 16q.° (korr.) erhalten, sie zeigen
die Zusammensetzung C"Hs102Cl.
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Dasselbe Chlorketon wird erhalten, wenn man das 2i-Diazopregnenolon
(Beispiel i) mit Salzsäure behandelt. Die Verbindung ist zum Unterschied vom acetylierten
Chlorketon mit Digitonin fällbar. Alkalische Silberlösung wird von beiden Chlorketonen
bei Zimmertemperatur rasch geschwärzt. Beispiel 3 Gewinnung der Oxyketone mit freier
Hydroxylgruppe in der Seitenkette a) o,i5 g Acetoxydiazoketon (Beispiel i) werden
in 2 cm3 Dioxan, gelöst, mit 1,5 cm3 doppelt normaler Schwefelsäure versetzt und
die bald beginnende Gasentwicklung durch leichtes Erwärmen auf etwa 4o° beendigt.
Man verdünnt mit Wasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Sodawasser,
trocknet sie und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Zur Reinigung kann im Vakuum
sublimiert und aus Äther durch Einengen umkristallisiert werden. Das 2i-Oxypregn-5-en-3-ol-2o-on-3-acetat
wird in farblosen Kristallen erhalten, die trotz richtiger Zusammensetzung C"Hs404
meist nicht ganz scharf bei etwa 15o bis 155° schmelzen. Sie ziehen offenbar leicht
Kristallwasser an, reduzieren alkalische Silberlösung stark und geben mit Digitonin
keine Fällung.
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b) Zur Gewinnung des freien Dioxyketons werden o,i g obigen Monoacetats
in 2 cm3 Methanol gelöst, mit 2 cm3 Wasser und 0,15 cm3 konzentrierter Salzsäure
i Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird im Vakuum zur Trockne gebracht, zur
Reinigung aus wenig Aceton mit Wasser gefällt, notfalls im Hochvakuum sublimiert
und aus Aceton-Äther durch Einengen umkristallisiert. Das 2i-Oxypregn-5-en-3-ol-2o-on
wird in farblosen Blättchen erhalten, die zu Drusen vereinigt sein können und möglicherweise
Kristallösungsmittel enthalten. Der F. ist trotz richtiger Zusammensetzung C31 H32
03 meist etwas unscharf bei 155 bis 16o° (korr.); manchmal kann noch ein zweiter
F. beobachtet werden. Dieselbe Verbindung wird aus dem Oxydiazoketon (Beispiel i,
b) mit wäßriger Schwefelsäure erhalten. Sie reduziert alkalische Silberlösung und
gibt mit Digitonin eine Fällung. Beispiel q. Gewinnung der partiell acylierten Oxyketone
mit freiem Hydroxyl im Ring a) o,2 g 2i-Diazopregn-5-en-3-ol-2o-on (Beispieli,b)
werden mit 2 cm-' reinstem Eisessig etwa 30 Minuten auf 95° erwärmt, wonach
die Gasabspaltung beendet ist. Nach dem Erkalten kristallisiert ein Teil des Acetoxyketons
in Form schöner Nadeln aus. Es wird abgenutscht und mit Äther-Pentan gewaschen.
Aus dei Mutterlauge wird der Rest nach Einengen im Vakuum analog gewonnen. Die Ausbeute
beträgt o,2i g. Die Nadeln enthalten Kristallösungsmittel, sie werden beim Erwärmen
gegen 8o° opak und schmelzen bei i8o bis 182° (korr.).
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Sie besitzen nach gehörigem Trocknen die Zusammensetzung C"H"404,
geben mit Digitonin eine Fällung und reduzieren alkalische Silberlösung. Dieselbe
Verbindung kann erhalten werden, wenn das 2i-Chlorpregnenolon (Beispiel?, b) mit
Kaliumacetat in Alkohol oder Eisessig oder mit Bleiacetat unter Zusatz von Dioxan
erwärmt wird, doch hat dies keine Vorteile.
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b) o,i g 2i-Diazopregnenolon werden in 0,5 cm3 trockenem Dioxan
durch leichtes Erwärmen gelöst, mit 0,2,5 g Benzoesäure versetzt und allmählich
auf etwa iio bis i2o° bis zur Beendigung der Gasentwicklung erwärmt, was etwa 25
Minuten beansprucht. Zur Aufarbeitung wird in Äther gelöst, mit Wasser und Sodalösung
ausgewaschen, getrocknet und eingedampft, zuletzt in Vakuum. Der Rückstand kristallisiert
aus Methanol und wird durch Umlösen aus Aceton-Methanol durch Einengen in kugeligen
Aggregaten erhalten, die zuerst unscharf gegen 14o° schmelzen, bald darauf zu glänzenden
Körnern erstarren, um bei 171 bis 173° erneut zu schmelzen. Die Zusammensetzung
entspricht dem 2i-Benzoyloxypregn-5-en-3-ol-2o-on. Beispiel 5 Partiell in der Seitenkette
verätherte Derivate o,i g 2i-Oxypregnenolon-3-acetat (Beispiel 3, a) werden mit
0,25 cm3 Pyridin gelöst und bei o° mit der Lösung von 75 mg Triphenylmethylchlorid
in 0,2,5 cm3 Benzol versetzt, zunächst i Stunde bei o°, dann noch 2 Tage bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Man gießt hierauf in Sodawasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht
die Ätherlösung mit Wasser, trocknet, dampft ein und entfernt Pyridinreste im Vakuum
durch leichtes Erwärmen. Die Tritylverbindung verbleibt als dicker Sirup, der wenig
Triphenylcarbinol enthält und in dieser Form weiter verarbeitet werden kann.
Zur
Verseifung der Acetylgruppe löst man in Methanol, gibt überschüssige methylalkoholische
Kalilauge zu und läßt bei Zimmertemperatur mehrere Stunden stehen. Nach Zusatz von
Wasser wird mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Die Tritylverbindung mit freier Hydroxylgruppe in 3-Stellung hinterbleibt
als fast farbloses Harz, das mit wenig Triphenylcarbinol verunreinigt ist, jedoch
für weitere Umsetzungen in diesem Zustand benutzt werden kann, z. B. zur Oxydation
der Hydroxylgruppe zur Ketogruppe. Die Verbindung reduziert alkalische Silberlösung
kaum in der Kälte oder nur äußerst langsam. Beispiel 6 Darstellung des
A',' -3-Acetoxy-2i-chlorpregnen-2o-2o-on Zu einer auf -io° abgekühlten Lösung
von i g 3-Acetoxyätiocholensäurechlorid in 50 ccm Äther läßt man eine gekühlte,
i1/2 Mol Diazomethan enthaltende Ätherlösung in i Stunde zutropfen. Nach kurzem
Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel, zuletzt im Vakuum, verdampft.
Der fast farblose kristallisierte Rückstand schmilzt bei 13o bis 1q.5°. Durch Umkristallisieren
aus wenig Alkohol und durch Sublimation im Hochvakuum gewinnt man o,8 g des bei
157 bis 158° schmelzenden 3-Acetoxy-2i-chlorpregnen-2o-ons in feinen Nadeln.
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Die in dieser Erfindung beanspruchten Verbindungen sollen insbesondere
zur Herstellung von Heilmitteln oder als Zwischenprodukte dafür dienen.