DE1593506C3

DE1593506C3 - Verfahren zur Einführung von Hydroxyl gruppen in Ketogruppen enthaltende Steroi de

Info

Publication number: DE1593506C3
Application number: DE1593506A
Authority: DE
Inventors: John N. Wayne N.J. Gardner (V.St.A.)
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1965-05-24
Filing date: 1966-05-21
Publication date: 1973-10-25
Also published as: NL139743B; DK118077B; CH471106A; NL6606977A; DE1593506B2; US3356696A; DE1593506A1; GB1112076A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Einführung von Hydroxylgruppen in Ketogruppen enthaltende Steroide.

Da viele wichtige pharmakologisch aktive Steroide durch die Anwesenheit von einer oder mehreren Hydroxylgruppen, insbesondere einer 17 «-Hydroxylgruppe gekennzeichnet sind, sind Methoden zur Einführung solcher Gruppen seit langem Gegenstand von ausführlichen Untersuchungen. Viele Methoden, chemische sowie mikrobiologische, zur Hydroxylierung von Steroidmolekülen sind aus der Literatur bekannt.

Die praktische Brauchbarkeit dieser Methoden läßt aber viel zu wünschen übrig. Meistens sind mehrere separate Reaktionsstufen erforderlich, die teilweise schlechte und/oder unvorhersagbare Ausbeuten ergeben. Weiter sind häufig Reaktionsbedingungen erforderlich, welche andere Substituenten verändern und/oder konkurrierende und unerwünschte Nebenreaktionen bewirken.

In der neueren Literatur wird ein Verfahren zur Einführung einer Hydroxylgruppe in Steroidmoleküle beschrieben, das gegenüber älteren Methoden gewisse Vorteile hat (siehe z. B. die USA.-Patentschrift 3 056 809).

Nach diesem Verfahren werden Steroid-Enole zwecks Einführung einer Hydroperoxygruppe mit Sauerstoff umgesetzt. Es wurde gefunden, daß dabei die Hydroperoxygruppe an demjenigen Kohlenstoffatom des Kerns eingeführt wird, das dem die Hydroxylgruppe der Enolfunktion tragenden Kohlenstoffatom benachbart ist (mit Ausnahme von Enolen aus «(^-ungesättigten Ketonen, bei denen die Hydroperoxygruppe in die ^-Stellung gehen kann) und daß eine solche Hydroperoxygruppe, falls sie an ein tertiäres Kohlenstoffatom gebunden ist, relativ stabil ist, d. h., daß man die gebildete Hydroperoxyverbindung isolieren und anschließend zu der entsprechenden Hydroxyverbindung reduzieren kann.

Es wurde weiter festgestellt, daß das Verfahren, in Anhängigkeit von der Struktur des Ausgangsmaterials, besonders stereospezifisch ist. (So wurden bei der Oxygenierung von 6- und 20-Ketonen ausschließlich Isomere mit «-Konfiguration erhalten.)

Die bei dem obenerwähnten Verfahren verwendeten Steroidenole wurden aus den entsprechenden Ketosteroiden durch Verwendung einer starken Base in geeigneten Lösungsmitteln als Enolisierungsmittel erhalten. Besonders geeignete starke Basen sind Alkalialkoxyde tertiärer Alkohole, wie die Natrium- oder Kaliumalkoxyde von tertiärem Butanol oder tertiärem Amylalkohol: Im wesentlichen wasserfreie Alkohole sind die bevorzugten Lösungsmittel. Wenn die starke Base ein Alkoxyd ist, so wird zweckmäßig derjenige Alkohol als Lösungsmittel verwendet, von dem das Alkoxyd hergeleitet ist. Mit Vorteil wird die Base in einem Überschuß von 8 bis 20 Moläquivalenten, bezogen auf das Steroid, angewandt.

Die Oxygenierung nach diesem Verfahren wird durch Rühren einer Lösung des Ketosteroids im basischen Enolisierungsmittel durchgeführt. Gewünschtenfalls kann die Reaktion unter Druck durchgeführt werden. Obwohl Temperaturen zwischen 0 und 35°C angewandt werden können, wird die Reaktion vorzugsweise bei oder um Zimmertemperatur durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß die Anwendung von Temperaturen unterhalb Zimmertemperatur oft verringerte Ausbeuten zur Folge hat.

Die Isolierung des relativ stabilen tertiären Hydroperoxyds kann in üblicher Weise geschehen, z. B. durch leichtes Ansäuern der Reaktionsmischung und anschließende Ausfüllung des Hydroperoxyds mit Wasser oder durch Extraktion des Hydroperoxyds und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels zur Trockne.

Das so erhaltene Hydroperoxyd wird dann auf konventionelle Weise zu der entsprechenden Hydroxyverbindung reduziert, wie durch katalytische Hydrierung mit z. B. Palladium auf Holzkohle oder durch Verwendung von chemischen Reduktionsmitteln wie

3 4

Zink in Essigsäure, Jodkalium in Essigsäure oder Hydroperoxy-Funktion in das Steroidmolekül vor-

Natriumsulfit. zugsweise zumindest ein Mol Tri-alkyl-phosphit pro

Obwohl das obenerwähnte Verfahren eine einfache Mol Steroid eingesetzt, und wenn man mehrere

und relativ direkte Methode zur Einführung einer Hydroperoxy-Funktionen einführen will, verwendet

Hydroxylgruppe in gewisse Steroidmoleküle darstellt 5 man vorzugsweise die entsprechende Molzahl Tri-

und im Vergleich zu anderen bekannten Methoden alkyl-phosphit pro Mol Steroid,

auch oft gute Ausbeuten gibt, hat es doch mehrere Stark basische Enolisierungsmittel, welche verwen-

Nachteile, die seine allgemeine Brauchbarkeit in det werden können, sind z. B. die in der obenerwähnten

großem Maßstab beeinträchtigen. So sind die Aus- USA.-Patentschrift 3 056 809 genannten. Zu diesen

beuten ziemlich wechselnd, und das Ausgangssteroid io starken Basen gehören unter anderem Alkalialkoxyde

wird unter den angewandten Bedingungen häufig durch von tertiären aliphatischen Alkoholen, Alkalihydride,

das stark basische Enolisierungsmittel angegriffen. Alkaliamide und sterisch gehinderte Alkalimetallderi-

Ein weiterer Nachteil ist, daß ebenso wie bei den frühe- vate, wie Natriumtriphenylmethyl. Primäre und sekun-

ren Methoden, auch hier zumindest zwei separate däre Alkoxyde sowie Tetra-alkyl-ammoniumhydroxyde

Reaktionsstufen erforderlich sind, was zwangläufig 15 sind ebenfalls geeignet. Besonders geeignet als Enoli-

einen relativ hohen Ausbeuteverlust zur Folge hat. sierungsmittel sind die Alkalialkoxyde tertiärer ali-

Es wurde nun gefunden, daß die obenerwähnten phatischer Alkohole, wie die Natrium- und Kalium-Schwierigkeiten vollständig oder praktisch vollständig alkoxyde von tertiärem Butanol und tertiärem Amylbeseitigt werden können, wenn man die Oxygenierung alkohol. Vorzugsweise werden sie in situ gebildet durch in Anwesenheit eines Reduktionsmittels durchführt.* 20 die Einwirkung eines Alkalihydrids auf einen tertiären Unter diesen Umständen wird das Hydroperoxyd aliphatischen Alkohol. Obwohl in dem Verfahren sofort nach seiner Bildung reduziert und überschreitet gemäß der obenerwähnten USA.-Patentschrift die seine Konzentration nie einen äußerst niedrigen Wert. Base in einem Überschuß von ungefähr 8 bis 20 MoI-Das vorliegende Verfahren ist besonders vorteilhaft, äquivalenten verwendet wird, wurde jetzt gefunden, da dadurch die Möglichkeit gegeben ist, das Hydro- 25 daß auch ein kleinerer Überschuß z. B. von ungefähr peroxyd sofort nach seiner Bildung in die stabilere 1 bis 5 Moläquivalenten (bezogen auf das Steroid) entsprechende Hydroxyverbindung überzuführen und sich vorteilhaft anwenden läßt,
es deshalb nicht mehr erforderlich ist, das relativ in- Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise stabile Hydroperoxyd erst zu isolieren und dann zu in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als reduzieren. 30 Lösungsmittel können die in dem Verfahren gemäß

Erfindungsgemäß erfolgt daher die Einführung der USA.-Patentschrift 3 056 809 beschriebenen verwendet

Hydroxylgruppe in das Ketosteroid, und zwar an ein werden, wie im wesentlichen wasserfreie Alkohole,

der Ketogruppe benachbartes tertiäres Kohlenstoff- Wenn die starke Base ein Alkoxyd ist, wird vorzugs-

atom, wobei man das Ketosteroid in Anwesenheit weise der Alkohol, von dem das Alkoxyd hergeleitet

eines stark basischen Enolisierungsmittels mit Sauer- 35 ist, als Lösungsmittel angewendet. Die Lösungsmittel

stoff reagieren läßt, dadurch gekennzeichnet, daß man für das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht auf

die Reaktion in Gegenwart eines mit dem Substrat ver- diejenigen beschränkt, die in der genannten Patent-

träglichen Reduktionsmittels durchführt, das einer- schrift erwähnt werden. Jede polare organische Ver-

seits unter den Reaktionsbedingungen vom Sauerstoff bindung mit Auflösungsvermögen oder jede Mischung

nicht angegriffen wird und andererseits imstande ist, 40 aus solchen Verbindungen, die bei der Reaktions-

die bei der Reaktion zunächst gebildete Perhydroxy- temperatur flüssig und unter den angewendeten Re-

verbindung zu der entsprechenden Hydroxyverbin- aktionsbedingungen im wesentlichen nicht reaktiv

dung zu reduzieren. ist, kann als Lösungsmittel verwendet werden. So

Reduktionsmittel, die bei dem vorliegenden Ver- wurde gefunden, daß Tetrahydropyran, Tetrahydro-

fahren verwendet werden können, sind unter anderem 45 furan und Dimethoxyäthan für diesen Zweck sehr

tri-substituierte Phosphorverbindungen, z. B. Tri- geeignet sind.

hydrocarbylphosphine, wie Triphenylphosphin und Im Gegensatz zur Lehre der USA.-Patentschrift

Salze von Sulfinsäuren, insbesondere die Alkalisalze 3 056 809 wurde gefunden, daß Reaktionstemperatu-

von Niederalkylsulfinsäuren. ren, die wesentlich unter Zimmertemperatur liegen,

Tri-alkyl-phosphite und Verbindungen mit zu- 50 vorteilhaft bei dem erfindungsgemäßen Verfahren an-

mindest annähernd gleich hohem Reduktionspotential gewendet werden können. Das erfindungsgemäße

können sehr vorteilhaft in dem erfindungsgemäßen Verfahren kann sehr gut bei Reaktionstemperaturen

Verfahren verwendet werden. Tri-niederalkyl-phos- zwischen ungefähr 0 und —40° C durchgeführt werden,

phite, insbesondere die mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wobei eine Temperatur von ungefähr—20⁰C sich als

in jedem Alkylrest, werden bevorzugt. Beispiele von 55 besonders günstig erwiesen hat, da bei dieser Tempe-

Tri-niederalkyl-phosphiten, die verwendet werden ratur nicht nur die Reaktionsgeschwindigkeit ange-

können, sind Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, messen hoch ist, sondern auch alle unerwünschten

Tripropylphosphit, Tributylphosphit, Triisopropyl- Nebenreaktionen des Steroidsubstrats so gut wie völlig

phosphit, Triisobutylphosphit, Trihexylphosphit und unterdrückt werden.

Trioktylphsophit. Besonders bevorzugt, hauptsächlich 60 Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders vor-

deswegen, weil sie leicht erhältlich sind, sind Trimethyl- teilhaft als Stufe in der Herstellung von pharmazeu-

phosphit, Triäthylphosphit, Tripropylphosphit, Tri- tisch aktiven Steroiden, welche gekennzeichnet sind

butylphosphit und Triisobutylphosphit. durch die 20-Keto-17«-Hydroxy-Konfiguration. Be-

Vorzugsweise verwendet man zumindest ein Mol- sonders bevorzugte Ausgangssteroide sind in diesem

äquivalent des Reduktionsmittels für jede in das 65 Zusammenhang 3/?-Hydroxy-16/?-methyl-5,\-pregnan-

Steroidmolekül einzuführende und zu reduzierende 20-on-3-acetat, 3)S-Hydroxy-5«-pregnan-20-on-3-ace-

Hydroperoxy-Funktion. So wird bei Verwendung eines tat, 3/J-Hydroxy-16/?-, methyl-5-pregnen-20-on-3-acetat,

Tri-alkyl-phosphits und Einführung nur einer einzigen l,4-Pregnadien-3,20-dion und 16/?-Methyl-J^9(ll)-

pg/ Das Verfahren ist

aber allgemein anwendbar für die Hydroxylierung von Ketosteroiden der Pregnan-, Androstan-, Cholan-, Cholestan-, Östran- oder Spirostanreihe und von deren ungesättigten Derivaten sowie Homo- und Nor-Derivaten.

Im folgenden werden drei sehr vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben. In allen drei Fällen wird die Einführung der Hydroxygruppe in Anwesenheit eines Lösungsmittels und eines Tri-niederalkyl-phosphits als Reduktionsmittel durchgeführt.

a) Das Steroid wird in Form einer feinen Suspension in einem Lösungsmittel nötigenfalls auf die erwünschte Reaktionstemperatur gebracht. Dann wird das Tri-niederalkyl-phosphit hinzugefügt. Darauf wird ein Sauerstoffstrom durch die Mischung geleitet und das stark basische Enoli* sierungsmittel auf einmal hinzugefügt. Der vollständige Reaktionsablauf erfordert je nach der Art des Steroids, der Stärke des Enolisierungsmittels und der Reaktionstemperatur zwischen ungefähr 0,5 bis 25 Stunden.

b) Das stark basische Enolisierungsmittel wird in einem Lösungsmittel aufgelöst, und die so entstandene Lösung wird nötigenfalls auf die erwünschte Reaktionstemperatur gebracht. Das Tri-niederalkyl-phosphit wird hinzugefügt und Sauerstoff durch die'Mischung geleitet:-'Feinverteiltes Steroid wird im Laufe einiger Minuten portionenweise hinzugefügt und die Reaktion vollständig ablaufen gelassen. Auch hier hängt die Reaktionsdauer von der Temperatur ab und kann variieren, wie oben erwähnt.

c) Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Alkalialkoxyd eines tertiären aliphatischen Alkohols als Enolisierungsmittel angewendet, das in situ durch Einwirkung eines Alkalihydrids auf einen tertiären aliphatischen Alkohol gebildet wurde. Der Reaktionsvorgang ist folgendermaßen: Man löst das Alkalihydrid (das meistens in Form einer 50%igen Dispersion in Mineralöl angewandt wird) in einer Mischung von tertiärem aliphatischen! Alkohol und einem Lösungsmittel. Darauf wird Tri-niederalkyl-phosphit hinzugefügt und die Lösung nötigenfalls auf die erwünschte Temperatur gebracht. Sauerstoff wird durch die Mischung geleitet und das Steroid, gelöst oder suspendiert in weiterem Lösungsmittel oder in Form eines feinverteilten Pulvers, im Laufe einiger Minuten portionsweise hinzugefügt. Die Reaktion wird bis zur Vollendung ablaufen gelassen. Das rohe hydroxylierte Steroid kann isoliert werden, indem man die Reaktionsmischung in Wasser gießt oder umgekehrt und anschließend die ausgefallenen Feststoffe abfiltriert. Gewöhnlich säuert man die Reaktionsmischung zwecks vollständiger Neutralisation des basischen Mediums und Freisetzung gegebenenfalls alkalisubstituierter Steroidhydroxylgruppen vor dem Ausfällen leicht an. Das rohe hydroxylierte Steroid kann durch Umkristallisieren aus geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Äthylacetat, Methanol/Äthylacetat, Benzol, Aceton, Aceton/Hexanund Dichlormethan/Hexan gereinigt werden. Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.

Beispiel 1

3-Acetat

Man löst 3,5 g Kalium-tert.-butoxyd in 52 cc. Dimethylformamid und 8 ml tert-Butanol, kühlt die Lösung ab auf —20⁰C und fügt 3 ml Triethylphosphit hinzu, leitet Sauerstoff durch die Lösung, fügt 5 g feingepulvertes S/i-Hydroxy-lojS-methyl-Sa-pregnan^O-on-3-Acetat portionsweise im Laufe von etwa 5 Minuten hinzu. Man setzt die Reaktion noch 20 bis 30 Minuten bei —20 bis —10⁰C fort, beendet die Sauerstoffzuleitung und säuert die Reaktionsmischung mit Essigsäure leicht an. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert die ausgefallenen Feststoffe ab und reinigt den rohen Niederschlag durch Umkristallisieren aus Methanol (Schmelzpunkt 152 bis 155⁰C).

Zur weiteren Charakterisierung löst man 5 g des so hergestellten 3/?,17a-Dihydroxy-16/?-methyl-5ix-pregnan-20-on-3-acetats in einer Mischung von 75 ml Methanol, 25 ml Wasser und 2 g Kaliumhydroxyd, rührt diese Lösung bei Zimmertemperatur während etwa einer Stunde und neutralisiert mit Essigsäure. Man I gießt die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert die ausgefallenen Feststoffe ab und reinigt den rohen Niederschlag durch Umkristallisieren aus Methanol (Schmelzpunkt 255 bis 260⁰C).

Beispiel 2

3-Acetat

Man löst 7,5 g Natriumhydrid (in Form einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in 100 ml tert.-Butanol und 150 ml Dimethylformamid, fügt 25 ml triäthylphosphit in 100 ml Dimethylformamid hinzu, kühlt die Lösung auf etwa —25° C ab und leitet einen regelmäßigen Sauerstoffstrom durch die Flüssigkeit. Man fügt eine Lösung von 50 g 3/?-Hydroxy-16/?-methyl-5«-pregnan-20-on-3-acetat in 120 ml Tetrahydrofuran portionsweise im Laufe von etwa 10 Minuten hinzu und setzt die Reaktion noch 45 bis 60 Minuten fort. Man beendet die Sauerstoffzuleitung und neutralisiert die Reaktionsmischung mit Essigsäure, läßt die φ Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert die ausgefallenen Feststoffe ab und kristallisiert den rohen Niederschlag aus Methanol/Äthylacetat.

Durch Hydrolyse erhält man daraus das 3/?,17.\-Dihydroxy-16/S-methyl-5«-pregnan-20-on.

Beispiel 3 3/3,17«-Dihydroxy-16)S-methyl-5oc-pregnan-20-on

Zur direkten Herstellung von 3/?,17a-Dihydroxy-16/?-methyl-5a-pregnan-20-on aus 3/?-Hydroxy-16/5-methyl-5a-pregnan-20-on-3-acetat (ohne Isolierung des 3/?,17oc-Dihydroxy-3-acetats) arbeitet man wie im Beispiel 2 beschrieben, wobei die Durchleitung von Sauerstoff durch die Reaktionsmischung noch 45 bis 60 Minuten nach Zusatz der letzten Portion des Steroids fortgesetzt wird. Man ersetzt den Sauerstoff durch Stickstoff, fügt der Reaktionsmischung eine Lösung von 5 g Natriumhydroxyd in 150 ml einer 2:1-Mischung von Methanol und Wasser hinzu, läßt die Mischung auf Zimmertemperatur kommen und rührt während einer Stunde. Man neutralisiert die Reaktionsmischung durch Zugabe von Essigsäure,

gießt die Mischung in Wasser, filtriert die Feststoffe ab und reinigt das rohe Produkt durch Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat.

Beispiel 4
3ß,17oc-Dihydroxy-5a-pregnan-20-on

Man löst 15 g Natriumhydrid (in Form einer 50°/₀igen Dispersion in Mineralöl) in 100 ml tert.-Butanol und 150 ml Dimethylformamid, fügt dieser Lösung 25 ml Triäthylphosphit in 100 ml Dimethylformamid hinzu, kühlt die so erhaltene Lösung auf —25° C ab und leitet einen regelmäßigen Sauerstoffstrom durch die Flüssigkeit. Man fügt eine Lösung von 14,8 g SjS-Hydroxy-Soc-pregnan^O-on-S-acetat in 120 ml Tetrahydrofuran portionsweise im Laufe von 5 bis 10 Minuten hinzu, setzt die Reaktion noch 45 bis 60 Minuten fort, ersetzt den Sauerstoffstrom durch Stickstoff und gibt eine Lösung von 5 g Natriumhydroxyd in 150 ml einer 2:1-Mischung von Methanol und Wasser hinzu. Man läßt die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen, rührt während einer Stunde, säuere die Reaktionsmischung mit Essigsäure leicht an, gießt sie in Wasser, filtriert die ausgefallenen Feststoffe ab und reinigt durch Umkristallisieren aus Aceton (Schmelzpunkt 250 bis 258⁰C).

B e i.s ρ i e 1 5
3/?,17«-Dihydroxy-6,16|3-dimethyl-5-pregnen-20-on

Man löst 7,5 g Kaliumhydrid (in Form einer 50°/₀igen Dispersion in Mineralöl) in einer Mischung von 150 ml Dimethylformamid und 100 ml tert.-Amylalkohol, fügt eine Lösung von 25 ml Trimethylphosphit in 100 ml Dimethylformamid hinzu, kühlt die Lösung auf etwa —25° C ab, leitet einen regelmäßigen Sauerstoffstrom durch die Flüssigkeit und fügt eine Lösung von 50 g ojlo-Dimethyl-SjS-hydroxy-S-pregnen-IO-on-3-acetat in 120 ml Tetrahydrofuran portionsweise im Laufe von etwa 10 Minuten hinzu. Man setzt das Durchleiten von Sauerstoff noch 45 bis 60 Minuten fort und ersetzt den Sauerstoffstrom dann durch Stickstoff. Man gibt eine Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 150 ml einer 2:1-Mischung von Methanol und Wasser hinzu, läßt die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen und rührt während einer Stunde. Man säuert die Reaktionsmischung leicht an, gießt sie in Wasser, filtriert die ausgefallenen Festbestandteile ab und reinigt das rohe Produkt durch Umkristallisieren aus Äthanol (Schmelzpunkt 175 bis 182° C).

Beispiel 6

Beispiel 7 3/S,17«-Dihydroxy-16/3-methyl-5-pregnen-20-on

Man löst 0,75 g Natriumhydrid (in Form einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in 10 ml tert.-Butanol und 15 ml Tetrahydrofuran, fügt eine Lösung von 3 ml Triäthylphosphit in 25 ml Tetrahydrofuran hinzu, kühlt die Mischung auf etwa —25° C ab, leitet einen regelmäßigen Sauerstoffstrom durch die Flüssig-

xo keit und fügt 5 g S-Hydroxy-lö/S-methyl-S-pregnen-20-on-3-acetat in 15 ml Tetrahydrofuran portionsweise im Laufe von etwa 30 Minuten hinzu. Man setzt die Durchleitung von Sauerstoff noch 2 Stunden fort, beendet die Sauerstoffzuleitung, fügt 10 ml Wasser und 15 ml Methanol hinzu, läßt die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen und kocht dann während 10 Minuten. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, das ein wenig Essigsäure enthält, filtriert die ausgefallenen Feststoffe ab und kristalli-

siert aus Methanol/Äthylacetat um (Schmelzpunkt 225 bis 238° C).

Beispiel 8

3j5,17<x-Dihydroxy-16)3-methyl-5-pregnen-20-on-3-acetat

Man wiederholt das Verfahren, wie im Beispiel 7 beschrieben, wobei nach Zugabe der letzten Portion des Steroids die Sauerstoffdurchleitung noch etwa 2 Stunden fortgesetzt wird. Man säuert die Reaktionsmischung mit Essigsäure leicht an, läßt sie auf Zimmertemperatur kommen, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert die ausgefallenen Feststoffe ab und renigt den rohen Niederschlag durch Umkristallisieren aus Dioxan (Schmelzpunkt 165 bis 172° C).

40 Beispiel 9 3j5,17<x-Dihydroxy-16/?-methyl-5«-pregnan-20-on

3-acetat

Man löst 1,5 g Natriumhydrid (in Form einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in 20 ml tert.-Butanol und fügt 30 ml Dimethylsulfoxyd und 3 ml Triäthylphosphit hinzu. Man kühlt die Lösung auf —10° C ab, leitet Sauerstoff durch die Mischung und gibt 5 g S/S-Hydroxy-lojS-methyl-Soc-pregnan^O-on-3-acetat in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Dimethylsulfoxyd zu. Man setzt die Reaktion bei 0 bis —10° C noch 15 Minuten fort, läßt die Mischung auf Zimmertemperatur kommen, beendet die Sauerstoffzuleitung und fügt eine Mischung von 3 g Natriumhydroxyd in 100 ml einer 1:1-Mischung von Methanol und Wasser hinzu. Man rührt während 30 Minuten bei Zimmertemperatur und gießt die Reaktionsmischung in leicht angesäuertes Wasser, filtriert die ausgefallenen Feststoffe ab und reinigt das rohe Produkt durch Umkristallisieren aus Äthylacetat.

Man wiederholt das Verfahren, wie im Beispiel 5 beschrieben, wobei nach Zugabe der letzten Portion des Steroids die Durchleitung von Sauerstoff durch die Reaktionsmischung noch 45 bis 60 Minuten fortgesetzt wird. Man säuert die Reaktionsmischung mit Essigsäure leicht an, läßt sie auf Zimmertemperatur kommen, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert die ausgefallenen Feststoffe ab und kristallisiert das rohe Produkt aus Methanol/Äthylacetat um (Schmelzpunkt 159 bis 163° C).

Beispiel 10

3,17-Diacetat

Man löst 0,3 g Natriumhydrid (in Form einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in 1 ml tert.-Butanol und 5 ml Dimethoxyäthan, fügt 0,5 ml Triäthylphosphit hinzu, kühlt ab auf —25°C und leitet einen regelmäßigen Sauerstoffstrom durch die Flüssig-

309 512/541

9 10

keit. Man fügt eine Lösung von 0,5 g 3/3,17/5-Dihy- ■ Beispiel 13

drox^5«^ndrostan-ll-oii_:3,17-diacetat.-in 4 ml Di- ^^«,noc^Trihydroxy-Sa-pregnan-ll^O-dion "',

methoxyathan portionsweise im Laufe von 2 Minuten

hinzu und setzt die Reaktion 2 Stunden fort. Man Man löst 0,6 g Natriumhydrid (in Form einer

beendet die Sauerstoffzuleitung und neutralisiert die 5 50%igen Dispersion in. Mineralöl) in 2 ml tert.-Reaktionsmischung mit Essigsäure," läßt die Reak- Butanol und 5 ml Dimethylacetamid, kühlt auf etwa tionsmischung auf Zimmertemperatur kommen, gießt —25° C ab, fügt 1,5 ml Tri-isopropylphosphit hinzu, die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert die' ausge- leitet einen regelmäßigen Sauerstoffstrom durch und fallenen Feststoffe ab und kristallisiert den rohen fügt^: eine Lösung von 0,5 g 3/?-Hydroxy-5a-pregnan-Niederschlag aus Aceton/Hexan. io 11,20-dion in 4 ml Tetrahydrofuran portionsweise im

Laufe von 5 Minuten hinzu. Man setzt die Reaktion

. ' 2 Stunden fort, beendet dann die Sauerstoffzuleitung

Beispiel 1_ _uncj _sä_Uert die Mischung mit Essigsäure an. Man läßt

S^a-Dihydroxy-Sa-pregnan-ll^O-diohO-acetat ^d5e Mischung auf Zimmertemperatur kommen, gießt

15 sie in Wasser, filtriert die ausgefallenen Feststoffe ab

Man löst 0,3 g Natriumhydrid (in Form einer und.kristallisiert aus Methanol/Äthylacetat um.
50%'g^en Dispersion in Mineralöl) in 1 ml tert.-Butanol und 5 ml Dimethylformamid, fügt 0,5 ml Tri- B e i s ρ i e 1 14
methylphosphit hinzu, kühlt auf—25°C ab und leitet · ,/-« _ki λ ι /u'im « ίολπ α- λ ir,
einen regelmäßigen Sauerstoffstrom hindurch. Man *o . 16^MethyI-^<">-5«-pregnen-3/U7«-diol-20-onfügt eine Lösung von 0,5 g 20,20-ÄthyIendioxy- 3-acetat
SyJ-hydroxy-Scc-pregnan-ll-on-S-acetat in 4 ml Tetra- Man löst 7,5 g Natriumhydrid (in Form einer hydrofuran portionsweise im Laufe von 4 Minuten, 50V₀IgCn Dispersion in Mineralöl) in 100 ml tert.-setzt die Reaktion 1 Stunde fort, beendet die Sauer- Butanol und 150 ml Dimethylformamid, fügt 25 ml Stoffzuleitung und säuert die Reaktionsmischung mit 25 Triäthylphosphit in 100 ml Dimethylformamid hinzu. Essigsäure an. Man fügt 5 ml Wasser hinzu, hält die kühlt die Lösung ab auf —25° C und leitet einen regel-Reäktionsmischung während 15 Minuten auf 60° C mäßigen Sauerstoffstrom durch die Flüssigkeit. Man und gießt sie dann in Wasser, filtriert die ausgefallenen fügt eine Lösung von 50 g 16/3-Methyl-/!⁹^¹ ^-S-^-pre-Feststoffe ab und kristallisiert den rohen Niederschlag gnen-3/?-ol-20-on-3-acetat in 120 ml Tetrahydrofuran aus Aceton/Hexan urn (Schmelzpunkt 208 bis 211°C). 30 portionsweise im Laufe von etwa 10 Minuten hinzu

und setzt die Reaktion noch 45 bis 60 Minuten fort.

■ · . . beendet die Sauerstoffzuleitung, neutralisiert die Reis e 1 s ρ 1 e 1_ · aktionsmischung mit Essigsäure und läßt die Reak-

17a-Hydroxy-l,4-pregnadien-3,2Ö-dion tionsmischung auf Zimmertemperatur kommen. Man

35 gießt die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert die

Man löst 0,5 g Natrium (in Form einer 50%'§^en ausgefallenen Feststoffe ab und kristallisiert das rohe Dispersion in Mineralöl) in 1 ml tert.-Butanol und Produkt aus Methanol/Äthylacetat um (Schmelzpunkt 8 ml Dimethylformamid, fügt 0,5 ml Triäthylphosphit 171 bis 174° C).

hinzu, kühlt auf —20°C ab und leitet einen regel- Das erfindungsgemäße Verfahren' ermöglicht die

mäßigen Sauerstoffstrom durch die Flüssigkeit. Man 40 einstufige Einführung einer Hydroxylgruppe an ein fügt 0,5 g l,4-Pregnadien-3,20-dion in 5 ml Dimethyl- der Ketogruppe benachbartes tertiäres Kohlenstoffformamid portionsweise im Laufe von 5 Minuten atom eines Ketosteroids. Außer der oben erläuterten hinzu, setzt die Reaktion 45 Minuten fort, beendet die Hydroxylierung der Kohlenstoffatome 9 und 17 kann Sauerstoffzuleitung, neutralisiert die Reaktions- das Verfahren auch zur Hydroxylierung von anderen mischung mit Essigsäure und läßt sie auf Zimmer- 45 tertiären Zentren, wie an den Kohlenstoffatomen 5 temperatur kommen, gießt sie dann in Wasser, filtriert (ausgehend von 6-Ketonen), 6 (ausgehend von 15-Kedie ausgefallenen Feststoffe ab und kristallisiert aus tonen) und 8 (ausgehend von 7-Ketonen), durchgeführt Aceton/Äthylacetat um (Schmelzpunkt 245 bis 262° C). werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Einführung einer Hydroxylgruppe an ein der Ketogruppe benachbartes tertiäres Kohlenstoffatom eines Ketosteroids, wobei man das Ketosteroid in Anwesenheit eines stark basischen Enolisierungsmittels mit Sauerstoff reagieren läßt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines mit dem Substrat verträglichen Reduktionsmittels durchführt, das einerseits unter den Reaktionsbedingungen vom Sauerstoff nicht angegriffen wird, andererseits imstande ist, die bei der Reaktion zunächst gebildete Perhydroxyverbindung zu der entsprechenden Hydroxylverbindung zu reduzieren.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Trialkyl-phosphit und/oder eine Verbindung mit zumindest annähernd gleich hohem Reduktionspotential verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Tri-alkyl-phosphit ein Triniederalkyl-phosphit verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß jede Alkylgruppe des Tri-niederalkylphosphits 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Tri-niederalkyl-phosphit Trimethylphosphit, Triäthy.Iphosphit, Tributyiphosphit oder Tri-isobutylphosphit verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß für jede in dasSteroidmolekül einzuführende Hydroperoxygruppe zumindest ein Moläquivalent des Reduktionsmittels eingesetzt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen ungefähr —40 und ungefähr 0⁰C durchgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 3/?-Hydroxy-16/?-methyl-5«-pregnan-20-on-3-acetat, 3jS-Hydroxy-5a-pregnan-20-on-3-acetat, 3/3-Hydroxy-16^-methyl-5-pregnen-20-on-3-acetat, l,4-Pregnadien-3,20-dion oder löjS-Methyl-zl⁹«¹¹'-5a-pregnen-3jS-ol-20-on-3-acetat verwendet.

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