DE1050765B

DE1050765B - Verfahren zur Herstellung von Testan-3a-ol-ll-on und seinen Estern

Info

Publication number: DE1050765B
Application number: DENDAT1050765D
Authority: DE
Inventors: Neuilly Seine und Robert JoIy Montmorency Julien Warnant (Frankreich)
Original assignee: Les Laboratoires Fran?ais de Chimiotherapie, Paris
Publication date: 1959-02-19

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tesitan-3a-ol-ll-on der Formel 11 und seiner Ester der Formel III. Diese Verbindungen besitzen interessante physiologische und pharmakodynamische Eigenschaften und können außerdem als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden Derivate mit \\_a- oder 11/J-ständigcr Hydroxylgruppe dienen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dk 17ständige Ketogruppe des Testaii-3a-ol-ll,17-dio<ns der Formel I selektiv nach Wolff—Kishner in bekannter Weise reduziert und dann die 3<j-ständige Hydroxylgruppe acyliert. Diese Umsetzungen werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

o.

Verfahren zur Herstellung
von Testan-3a-ol-ll-on und seinen Estern

Anmelder:

Les Laboratoires Frangais
de Chimiotherapie, Paris

Vertreter: Dr. F. Zurastein und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 29. Januar 195?

HO

II

HO

III

R —COO ^{v v}

In der Formel III bedeutet R einen niederen Alkylrest oder den Rest HOOC-CH₂-CH₃-.

Als Ausgangsstoff kann man selbstverständlich auch die Ester der Verbindung T, beispielsweise das Acetat, Benzoat oder Succinat, verwenden, die während der Reduktion verseift werden und ebenfalls das Testan-ßa-ol-ll-on liefern.

Für die Reduktion nach Wolff—Kishner verwendet man Hydrazinhydrat, vorzugsweise in Diäthylenglykol in Gegenwart von Kaliumhydroxyd und Julien Warnant, Neuilly, Seine,

und Robert JoIy, Montmorency (Frankreich),

sind als Erfinder genannt worden

führt die Reduktion bei Temperaturen zwischen 120° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durch. Nach dem Abkühlen wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Beim Stehenlassen des Ätherextrakts kristallisiert ein stickstoffhaltiges Nebenprodukt aus, während die Mutterlaugen das gesuchte Produkt der Formel Il liefern, das nach an sich bekannten Verfahren acyliert wird. Aus Journ. Amcr. Chcm. Soc. Bd. 71, 1949, S. 3301 ff., ist "bekannt, daß eine 17ständige Steroidketogruppe nach Wolff—Kishner reduzierbar ist, während die llständige Ketogruppe unangegriffen bleibt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen weisen pharmakodynamische Eigenschaften auf, die neu und überraschend sind. Sie wirken in der Hauptsache derart, daß eine nahezu vollständige Ausschaltung der Hirnaktivität ohne Beeinflussung des cardiovasculären Systems oder der Atmung erreicht wird. Die folgenden Beispiele erläutern das crfmdungsgemäßö Verfahren. Man kann insbesondere ein anderes Lösungsmittel als Diäthylenglykol unter der Bedingung, daß sein Siedepunkt ausreichend hoch ist, oder andere Reinigungsmethoden für die Verbindung der Formel II verwenden oder die letztgenannte Verbindung nach einer beliebigen

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anderen bekannten Arbeitsweise acylieren, ohne deshalb aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen. Die angegebenen Schmelzpunkte, sind, die auf. dem. Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelz-. punkte.

Beispiele

a) Herstellung des Testan-3a-ol-ll-ons (Formel II)

Ein Gemisch aus 2 g Testan-3a-ol-ll,17-dion (hergestellt nach Gallagher, journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74,1952, S. 2816), 20 ecm Diäthylenglykol, 0,4 ecm Hydrazinhydrat und 0,5 ecm konzentrierte Kalilauge mit einem Gehalt von 0,37 g KOH wird unter einem Stickstoffstrom und mechanischem Rühren 1 Stunde auf 120 bis 125° C erhitzt, dann beim Destillieren langsam auf 190 bis 195° C gebracht und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 70 bis 80° C gießt man in etwa 200 ecm eines mit 2 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuerten Wassereisgemisches und exti-ahiert das Gemisch mit etwa 1000 ecm Äthar. Der Ätherextrakt wird über Nacht stehengelassen. Die gebildeten, aus einem stickstoffhaltigen Produkt bestehen dien Kristalle werden abgesaugt, mit Äther gewaschen und verworfen. Die ätherischen Mutterlaugen werden mit dem Wascbäther vereinigt und dann mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer werden mit Isopropyläther extrahiert, und der erhaltene Extrakt wird mit der ätherischen Lösung vereinigt. Dieses Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird mit Isopropyläther angerieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhalt 950 mg (Ausbeute 56«/») Testan-3a-ol-ll-on vom F. = 131 bis 132° C; [α¹] %° = +56,5 ± 1,5° (c= 1 Vo in Aceton). Das Produkt ist löslich in Äther und Isopropyläther und unlöslich in Aceton und Wasser.

Analyse: C₁₉H₃₀O₂ = 290,43

Berechnet... C 78,57%, H 10,41Vo; gefunden ... C 78,4 Vo, H 10,4 Vo.

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Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

b) Herstellung des Testan-Sa-ol-ll-on-acetats
der Formel III (R = CH₃)

540 mg Testan-3a-ol-ll-on vom F. = 131 bis 132° C werden in 1 ecm Pyridin suspendiert. Nach Zugabe von 1 ecm Essigsäureanhydrid wird unter mechanischem Rühren und! einem Stickstoff strom auf einem Wasserbad auf 50° C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei 50° C gehalten und dann in Wasser gegossen. Das gesuchte Produkt der Formel III kristallisiert sofort aus. Das nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen in einer Ausbeute von 90 Vo erhaltene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und weist folgende Kennzahlen auf: F. ==130° C, [a]² ₀° = +74° (c=0,5% in Aceton). Diese Verbindung ist in Aceton, Alkohol und Methanol löslich und in Wasser unlöslich.
Analyse: C₂₁H₃₂ O₃ = 332,47

Berechnet.! . C 75.86Vo, H 9,70Vo, O 14,44Vo;
gefunden ... C 76,1 Vo, H 9,7 Vo, O 14,6 Vo.

Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

c) Herstellung des Testan-Sa-ol-ll-on-succinats
der Formel 111 (R = - C H₂ C H₂- C O O H)

Ein Gemisch aus 2,75 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Tcstan-3a-ol-ll-ons, 11 g Bernsteinsäureanhydrid und 11 ecm wasserfreiem Pyridin wird 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die erhaltene braune Lösung wird abgekühlt und in 200 ecm kalte 1 η-Salzsäure gegossen. Man läßt 1 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur stehen, saugt ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Das 3,44 g (Ausbeute 94Vo) ausmachende Rohprodukt vom F. = 122° C wird durch Auflösen in einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung gereinigt. Man filtriert vom Unlöslichen ab, säuert die Bkarbonatlösung an, extrahiert mit Benzol und wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, behandelt mit Aktivkohle, dampft zur Trockne ein und kristallisiert aus wäßrigem Methanol um. Man erhält so 3 g des reinen Succinats vom F. = 125 bis 126° C und [a] ²S = +67±1,5° (c=l°/o in Aceton). Das Produkt ist in Aceton, Alkohol, Benzol, Chloroform, Äther und verdünnten, wäßrigen Alkalien löslich, in wäßrigem Methanol wenig löslich und in verdünnten Säuren unlöslich. Durch Neutralisieren mit der berechneten Menge wäßriger Natronlauge erhält man eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes, die man zur Verabreichung auf parenteral em Wege mit Wasser verdünnen kann.

Analyse: C₂₃ H₃₄ O₅ = 390,5

Berechnet... C 70,74 Vo, H 8,78 Vo, O 20,49 Vo;
gefunden ... C 70,6 Vo, H 8,7 »Λ, Ο 20,9 Vo.

Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims

Patentanspruch:

Verfahrein zur Herstellung von Testan-3aol-ll-on und seinen Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man die 17ständige Ketogruppe des Testan-3a-ol-ll,17-dions mittels Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Alkalihyd<roxyds und eines hochsiedenden Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 120° C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels in bekannter Weise reduziert, das Reaktionsgemisch nach Ansäuern und Verdünnen mit Wasser mit Äther extrahiert, aus dem· Ätherextrakt ein unlösliches Nebenprodukt durch Kristallisation abtrennt und das Testan-3a-ol-ll-on isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden acyliert.

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