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Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in l-Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydrolysergsäuren der allgemeinen Formel I :
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worin R eine Alkylgruppe mit 1-3 G-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeutet und
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oder Dihydrolysergsäuren der allgemeinen Formel II :
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in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid behandelt und das entstandene Alkalisalz mit einer organischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel Rl-Hal, worin R obige Bedeutung hat und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
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Das Verfahren wird folgendermassen ausgeführt : Ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, wird in flüssigem Ammoniak mit Ferrinitrat zum Alkaliamid bzw. Natriumamid oxydiert. Anschliessend fügt man im Hochvakuum die getrocknete Säure der Formel II zu und versetzt das gebildete Alkalisalz nach einigen Minuten mitder gewünschten organischenHalogenverbindung, R.-Hai. Pro MolSäure verwendet man 2-10, vorzugsweise 3-5 Atome Alkalimetall und 2-10, vorzugsweise 4-6 Mol der organischen Halogenverbindung.
Der Ammoniak kann schon nach wenigen Minuten nach Zusatz der organischen Halogenverbindung verdampft werden. Zur Isolierung der am Indolstickstoff substituierten Lysergsäuren oder Dihydrolysergsäuren schüttelt man das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Äther aus und filtriert die wässerige Phase durch eine Talkschicht. Das weitere Vorgehen richtet sich nach der verwendeten Ausgangssäure und nach der angewandten organischen Halogenverbindung. Besonders einfach ist die Isolierung der l-Methyl- -D-lysergsäure, indem die wässerige Lösung mit Essigsäure auf ein pH von 4, 5 bis 5 gebracht wird, wobei die 1-Methyl-D-lysergsäure zur reinen Form auskristallisiert.
Man kann auch die wässerige Lösung zur Trockne verdampfen und den Trockenrückstand mit Methanol übergiessen, wobei anorganische Salze und die in geringer Menge vorhandene l-Methyl-isolysergsäure in Lösung gehen und die 1-Methyl-D-lysergsäure ungelöst zurückbleibt.
In den österr. Patentschriften Nr. 201245 und Nr. 206590 sind bereits Verfahren zur Substitution von
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Oxyalkylaminogruppe substituiert ist, also Gruppen, die kein saures Wasserstoffatom enthalten. Es war nicht zu erwarten, dass sich bei Behandlung der freien Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure mit Alkylie- rungsmitteln das vergleichsweise weniger saure Wasserstoffatom in Stellung 1 selektiv durch eine Alkyl- gruppe ersetzen lässt, ohne dass eine entsprechende Substituierung auch am vergleichsweise stärker sauren
Wasserstoffatom der Carboxylgruppe eintritt und dass das vorliegende Verfahren bei Verwendung von freien Lysergsäuren oder Dihydrolysergsäuren als Ausgangsprodukt gute Resultate geben würde, da als Nebenreaktionen Veresterung, Substitution in 8-Stellung des Lysergsäuregerüstes sowie auch rasche Isomerisierung zu erwarten waren.
Es musste auch damit gerechnet werden, dass die Reaktionsprodukte schwierig in reiner Form zu isolieren sein würden.
Ausserdem standen bis vor kurzem die freien Säuren nur in beschränkter Menge zur Verfügung und mussten zuerst durch Spaltung von wertvollen Mutterkornalkaloiden beschafft werden. Es bestand deshalb auch kein technisches Bedürfnis, solche substituierte freie Lysergsäuren oder Dihydrolysergsäuren herzustellen.
Nachdem nun in letzter Zeit freie Lysergsäure durch Spaltung von biologisch gewonnenem Lysergsäureamid in grosser Menge zugänglich ist, ist ihre Substitution in l-Stellung des Lysergsäuregerüstes zu einem zentralen Problem für Synthesen solcher substituierter Lysergsäure-Derivate geworden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass das Verfahren zur Indolstickstoffsubstitution auch bei freienLysergsäuren und Dihydrolysergsäuren angewendet werden kann. Ausserdem war nicht vorauszusehen, dass die Verfahrensprodukte in ganz besonders guter Ausbeute anfallen würden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Raumtemperatur feste, meist sehr gut kristallisierende Verbindungen. In Wasser sind sie sehr wenig, in unpolaren Lösungsmitteln praktisch unlöslich. In polaren Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, sind sie mässig bis schlecht löslich. Als Ampholyte lösen sie sich dagegen leicht in Laugen und anorganischen Säuren. Mit dem Keller'schen Farbreagenz und dem Van Urk'schen Reagenz geben sie eine von der Art des Substituenten R, abhängige charakteristische Färbung.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen, in l-Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydrolysergsäuren der allgemeinen Formel I besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Ausserdem können die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten, z. B. von 1-Methyl-lysergsäure-butanol-amid (2'), verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
.. Beispiel 1 : 1-Methyl-D-lysergsäure. EineLösung vonl, 2 gNatrium in 200 cms flüssigem Ammoniak-wird mit Ferrinitrat zum Natriumamid oxydiert, 4, 7 g D-Lysergsäure hinzugefügt und die braune Lösortg nach 5 min mit einer Lösung von 10 gMethyljodid in 10 cm3 Äther versetzt. Nach weiteren 5 min wird der Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss verdampft, zuletzt am Vakuum, und der Trockenrückstand zwischen 250 ems Äther und 400 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man filtriert die wässerige Phase durch
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eine Talkschicht, verdampft zur Trockne, erwärmt den Trockenrückstand leicht mit 100 cm3 Methanol und filtriert die dabei ungelöst gebliebene 1-Methyl-D-lysergsäure ab.
Zur Abtrennung dunkler Verunreinigungen und von Spuren D-Lysergsäure löst man in methanolischer Lauge, filtriert durch eine Talkschicht und bringt das pH durch Zutropfen von Essigsäure auf 6, wobei die 1-Methyl-D-lysergsäure als fast
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thansulfonsäure). Die Verbindung löst sich erst in 1500-2000 Teilen Pyridin. Keller'sche Farbreaktion: blau.
Beispiel 2:1-Allyl-D-lysergsäure. Eine Lösung von 1, 4 g Natrium in 200 cms flüssigem Ammoniak wird mit Ferrinitrat zum Natriumamid oxydiert und zu der entfärbten Lösung 5,0 g D-Lysergsäure hinzugefügt. Nach 5 min versetzt man die Lösung mit einem Gemisch von 10 g Allylbromid und 20 cm Äther. Nach weiteren 5 min verdampft man den Ammoniak und nimmt den Rückstand in zirka 100 cm Wasser auf. Anschliessend filtriert man vom Eisenhydroxyd ab, bringt das Filtrat durch Zusatz von Essigsäure auf ein PH von 4 bis 6, dekantiert von der ausgeschiedenen schmierigen 1-Allyl-D-lysergsäureab und kristallisiert die Verbindung aus Methanol um. Smp. 209-211 . [ct] = +990 (c = 0,5 in 0,1 n-Me- thansulfonsäure). Keller'sche Farbreaktion: graublau.
Beispiel 3; 1-Äthyl-D-lysergsäure. In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 5,0 g D-Lysergsäure, 1, 4 g Natrium und 12 g Äthyljodid in 200 cms flüssigem Ammoniak die
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= + 113 (c = 0, 5 in 0, 1 n-Me-thansulfonsäure). Keller'sche Farbreaktion: blau.
Beispiel 4: In-Propyl-D-lysergsäure. In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 10 g D-Lysergsäure, 2, 8 g Natrium und 28, 5 g n-Propyljodid in 400 cm'flüssigem Ammoniak
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= + 1020 (Cler'sche Reaktion : blau.
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