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Verfahren zur Herstellung von neuen am Indolstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe
Gegenstand des Stammpatentes Nr. 201245 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen am Indolstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe der allgemeinen Formel
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Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidino-säurederivate) oder -CH=C=(Lyserg- oder Isolysergsäurederivate) bedeuten, indem manLysergsäurederivate der Formel II,
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YR-Hai, wobei R obige Bedeutung besitzt, und Hal für Halogen steht, umsetzt.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren, bei dem man Lysergsäure-1'-hydroxy-butyl-
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amid-2'der Formel III :
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in flüssigem Ammoniak mit Alkaliamid, insbesondere Kaliumamid, behandelt, und das entstandene Alkalisalz, insbesondere Kaliumsalz, im gleichen Lösungsmittel mit einem Methylhalogenid, insbesondere Methyljodid unter Bildung des 1-Methyllysergsäure-1'-hydroxy-butylamid-2'der Formel IV :
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umsetzt. Die Verbindung ist zur Salzbildung befähigt.
Die Möglichkeiten, das Molekül der Lysergsäure und ihrer Derivate, durch Substitution chemisch zu variieren, sind sehr beschränkt. Die chemischen Umsetzungen begegnen grossen Schwierigkeiten, die in der Zersetzlichkeit des Lysergsäuremoleküls, seiner Empfindlichkeit gegenüber Oxydationsmitteln und sauren Reagenzien, ja selbst dem Luftsauerstoff und dem Licht, und in seiner leichten Isomerisierbarkeit begründet sind. Insbesondere ist es bisher nicht gelungen, zusätzliche Alkylgruppen in das Lysergsäuremolekül einzuführen, da bei Anwendung der üblichen Alkylierungsmethoden mit Alkylhalogeniden sehr leicht die Quartärisierung des Stickstoffatoms in Stellung 6 erfolgt.
Es wurde nun gefunden, dass sich Lysergsäure-l'-hydroxybutylamid-S'am Indolstickstoff methylieren lässt, wenn man es zuerst in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid. beispielsweise Kaliumamid oder Natriumamid umsetzt, und das gebildete Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einem Methylhalogenid, wie z. B. Methyljodid, behandelt. Das Alkaliamid wird vorteilhaft in der Reaktionslösung selbst hergestellt, indem man ein Alkalimetall, vorzugsweise Kalium in flüssigem Ammoniak löst, und diese Lösung nach bekannten Methoden, z. B. durch Versetzen mit Ferrinitrat, oxydiert.
Alsdann gibt man das Lysergsäurederivat der Formel III zu und versetzt das Gemisch kurze Zeit nach erfolgter Lösung mit einem Methylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid. Dabei muss beachtet werden, dass sowohl dasAlkaliamid als auch das Methylhalogenid zur Vermeidung von Nebenraktionen nur in geringem, höchstens zweifachem Überschuss angewendet wird. Zur Aufarbeitung wird das Ammoniak verdampft, und der Rückstand in einem binären Lösungsmittelsystem, z. B. Chloroform-Wasser, unter Schütteln aufgenommen. Das nach dem Verdampfen des Chloroforms zurückbleibende Basengemisch wird anschliessend an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das gewünschte Endprodukt mit Chloroform und Chloroform/Äthanol eluiert und durch Umkristallisieren gereinigt wird.
Das neue am Indolstickstoff methylierte Derivat der Lysergsäure ist bei Zimmertemperatur kristallin.
Es gibt positive van Urk'sche und Keller'sche Farbreaktionen in Nuancen, die von den entsprechenden Reaktionen des Ausgangsmaterials deutlich verschieden sind.
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Das nach dem vorliegenden Verfahren hergestellte 1-Methyllysergsäure-1' -hydroxy-butylamid-2' zeichnet sich durch eine starke Serotonin-hemmende Wirkung aus. Die Verbindung soll deshalb in der Therapie bei pathologiscnen Zuständen, die mit erhöhter Serotonin-Ausschüttung verbunden sind, wie z. B. beimDünndarm-Carcinoid, verwendet werden. Es hat sich nämlich gezeigt, dass bei gewissen Krankheiten das Symptomenbild durch eine vermehrte Serotonin-Bildung infolge des krankhaften Geschehens hervorgerufen wird. Als Beispiel sei das Dünndarm-Carcinoid beim Menschen genannt.
Der Ausdruck'Carcinoid" bedeutet nur, dass es sich hiebei um eine Gewebswucherung handelt, die aber gutartig ist und sich sowohl inpatho-histologischer Hinsicht, als auch im Verlauf der durch sie bedingten Erkrankung grundsätzlich von den Carcinomen unterscheidet. Das Dünndarm-Carcinoid befällt insbesondere diejenigen Zellen, die schon im physiologischen Geschehen das Serotonin im Darm herstellen. Das Dünndarm-Carcinoid, eine tumorartige Wucherung dieses Gewebes, produziert in überschiessendem Mass Serotonin, das vom Darm aus in den allgemeinen Kreislauf gelangt und Durchblutungsstörungen sowie Störungen der Darmfunktion (Diarrhöe, Darmkrämpfe) hervorruft.
Serotonin ist ein physiologischer Wirkstoff, der sich in den verschiedensten Organen, besonders im Gehirn, Lunge usw., findet. Deshalb soll die verfahrensgemäss hergestellte Verbindung auch therapeutische Verwendung zur Behandlung von psychischen Erkrankungen sowie von allergischen und entzündlichen Erscheinungen Verwendung finden.
Im folgenden Beispiel, das die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaüen in Celsiusgraden.
Beispiels Man löst 0,9 g Kalium in 500 cm3 flüssigem Ammoniak, oxydiert mit Ferrinitrat zum Kaliumamid und löst hierauf in diesem Gemisch 4,85 g Lysergsäure-1'-hydroxy-butylamid-2'auf. Nach 15 Minuten versetzt man die gelbe Lösung mit 4, 1 f ; Methyljodid in 5 cm3 Äther und lässt das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei - 600 C stehen. Hierauf verdampft man das flüssige Ammoniak und schüt- telt den Trockenrückstand zwischen Wasser und Chloroform aus.
Das nach dem Verdampfen des Chloroforms zurückbleibende Basen-Gemisch wird an einer Säule von 250 g Aluminiumoxyd chromatographiert wobei 1-Methyl-lysergsäure-1'-hydroxy-butylamid-2' mit Chloroform und Chloroform + 0, 2 % Äthanol ins Filtrat gewaschen wird. 1-Methyl-lysergsäure-1'-hydroxy-butylamid-2' kristallisiert aus Chloroform
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weniger rotsichtig und schwächer als Ausgangsmaterial. Die Substanz bildet ein neutrales Tartrat, das nach Umkristallisieren aus Methanol ein Mol Kristallmethanol enthält. Der Schmelzpunkt ist nicht cha-
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