DE2655130C3 - Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Kristallform des Cefacetrii-Natriumsalzes mit vorteilhaften Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung.

NsC-CH₁-C-NH

Der Gattungsname Cefacetril bezeichnet eine chemische Verbindung der Formel

CH₂-O-C-CH.,

COOH

deren systematischer Name /ß-Cyanacetylamino-S-acetoxymethyl-S-cephetTM-carbonsaure lautet. Diese Verbindung ist ein Derivat der Cephalosphoransäure und wird daher auch als T-Cyanacetylamino-cephalosporansäure bezeichnet. Cefacetril und Verfahren zu seiner Herstellung sind

durch Bickel et al, beispielsweise aus dem US Patent 34 83 197, bekanntgeworden. Die bisher bekannte Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes, die als Modifikation A bezeichnet wird, hat folgendes Röntgenpulverdiagramm (aufgenommen mit einer Guinier-de-Wolff-Kaniera unter Benutzung einer Cu : Κ,,-Strahlungsquelle):

Netzebenen-	relative Linien
abstände	intensität
din A	/
12.9	SSt
7.83	m
7.56	SS
6.97	S
6.71	S
5.64	SS
	SS
SA7	m
5.07	SS
4.31	SS
4.24	m
4.09	St
3.91	St
3.82	S
3.74	SS
3.63	m
3.49	m
3.40	m
3.34	SS
3.24	SS
3.19	S
3.14	SS
3.09	s-m
3.01	m

Die angegebenen relativen Linienintensitäten in der vorstehenden und den nachstehenden Tabellen werden geschätzt und haben die folgenden Bedeutungen:

sst = sehr stark

st = stark

m = mittel

s = schwach

ss = sehr schwach.

Die Modifikation A wird beispielsweise erhalten, indem man eine bei etwa 6O⁰C hergestellte Lösung von Cefacetril in nahezu wasserfreiem Äthanol, das weniger als 1% Wasser enthält, auf etwa 30° C abkühlt und zu dieser übersättigten Lösung eine konzentrierte bis gesättigte Lösung des Natriumsalzes einer Carbonsäure, ζ. B der 2-Äihylhexansäure oder der Essigsäure, in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril oder Dimethylformamid zufügt. Die auf diese Weise gewonnene Modifikation A enthält jeweils Einschlüsse des verwendeten Lösungsmittels, die entweder Oberhaupt nicht oder nur unter Zerstörung des Kristallgitters entfernt werden können. Ein solches Produkt mit zerstörtem Kristallgitter läßt sich aber nicht ohne Zersetzung des Wirkstoffes aufbewahren. Für die parenterale Applikation kann nur ein Wirkstoff verwendet werden, der entweder gar keine oder

•η

allenfalls unschädliche Lösungsmitteleinschlüsse enthält Als Lösungsmittel kommt daher praktisch nur Äthanol in Frage. Die bekannte Modifikation A enthält etwa 4 bis 6% Kristalläthanol, das weder durch Trocknen im Vakuum bei etwa 50⁰C noch durch Lyophilisieren entfernt werden kann. Erst bei etwa 100⁰C kann das Äthanol entfernt werden, wobei aber Zersetzung auftritt

Ein Nachteil bei der Benutzung von wasserfreiem Äthanol ist daß solches Äthanol nur schwer völlig frei von Spuren Methanol und Aceton erhältlich ist Methanol und Aceton werden aber bevorzugt in das Kristallgitter der Modifikation A eingebaut was aufgrund der Giftigkeit dieser Lösungsmittel für die parenterale Applikation von Nachteil ist

Die Modifikation A verliert bei der Aufbewahrung in feuchter Luft langsam Kristalläthanol, wobei teilweise Zersetzung des Wirkstoffes eintritt die durch eine Trübung der wäßrigen Lösung des Wirkstoffes erkennbar wird.

Die bekannte Modifikation A bildet verfilzte, nadelige Kristalle, die in dieser Form zur maschinellen Abfüllung in Ampullen ungeeignet sind. Die normalerweise zur Lösung dieses Problems durchgeführte Kompaktierung und anschließende Vermahlung des Wirkstoffes ist im Falle der Modifikation A nicht anwendbar, da sich diese nur unter Zersetzung kompakteren läßt

Das aus der Modifikation A herstellbare amorphe Lyophilisat ist zwar maschinell abfüllbar, enthält aber immer noch ca. 2% Äthanol und ist außerdem aufgrund seines amorphen Charakters weniger stabil als ein Kristallisat

Die bisher bekannten physikalischen Formen des Cefacetril-Natriumsalzes haben also gewisse Eigenschäften, die für ein Arzneimittel unerwünscht sind, da sie die Herstellung und Anwendung von daraus bereiteten pharmazeutischen Darreichungsformen erschweren. Es besteht demnach ein Bedürfnis nach einer Form, die für die genannten Zwecke besser geeignet ist.

Es wurde nun gefunden, daß Cefacetril-Natriumsalz in einer neuen Kristallmodifikation erhalten werden kann, die im folgenden als Modifikation B bezeichnet wird, die praktisch keine Lösungsmitteleinschlüsse enthält, und die den Anforderungen an Verarbeitbarkeit und Stabilität, die an einen pharmakologischen Wirkstoff gestellt werden, in weit besserem Maße genügt, indem man Cefacetril-Natriumsalz aus einer wäßrig-äthanolischen Lösung auskristallisiert.

Die neue Kristallform vom Cefacetril-Natriumsalz unterscheidet sich von der bekannten Modifikation A durch ein verschiedenes Röntgenpulverdiagramm, das. aufgenommen mit einer Guinier-de-Wolff-Kamera unter Benutzung einer Cu : ^-Strahlungsquelle, folgende Netzebenenabstände und relative Linienintensitäten besitzt:

Netzebenen-	relative Linien-
abständc	intensität
rf in A	/
15.2	m
10.7	tn
7.86	m
7.60	S
7.03	m
5.04	m-st

Fortsetzung

Neuebenenabslünde

rf in Ä

relative Linienintensilüt

4.94
4.65
4.39
4.10
4.01
3.66
3.59
3.50
3.36
3.30
3.18
3.11
3.04
3.02
2.96
2.88

s
st

St
SSt

ss

st

r,s

ss

Die Modinkation B bildet ebenfalls verfilzte, nadelige Kristalle, die aber praktisch frei von Kristallösungsmitteleinschlüssen sind. Sie können, ohne daß das Kristallgitter zerstört wird, bis auf einen vernachlässigbaren Restgehalt von etwa 0,2 bis 0,4% Äthanol und etwa 0,2 bis 0,4% Wasser, getrocknet werden. Gegenüber der Modifikation A oder dem aus Modifikation A oder B gewonnenen amorphen Lyophilisat garantiert die Modifikation B eine wesentlich höhere Stabilität des Wirkstoffes. Die verfilzten Nadeln der Modifikation B lassen sich durch Kontaktieren und anschließendes Mahlen des Kompaktates ohne Einbuße an Stabilität in eine maschinell abfüllbare, d. h. fließbare, Form überführen. Eine Tendenz zur Aufnahme von Wasser nus feuchter Luft besteht nicht, so daß auch in solcher Umgebung die Haltbarkeit vergrößert ist. Dadurch, daß in die Modifikation B keine Kristallösungsmittel eingebaut werden, besteht auch keine Gefahr einer Anreicherung von Methanol oder Aceton aus dem Äthanol. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Modifikation B nicht unbedingt lyophilisiert zu werden braucht, sondern nach gewöhnlichem Trocknen im Vakuum weiterverarbeitet werden kann.

Die Lösungseigenschaften der Modifikation B in physiologisch anwendbaren Lösungsmitteln, wie in destilliertem oder bidestilliertem Wasser, steriler physio!ogischer Kochsalzlösung oder steriler 5%iger Glukoselösung entsprechen denen der Modifikation A bzw. des Lyophilisates davon.

Bei der Herstellung der Modifikation B kann darüber hinaus in höherer Konzentration gearbeitet werden, was neben der Möglichkeit der Verwendung kleinerer, raumsparender Reaktionsgefäße auch eine Einsparung an Lösungsmittel bedeutet.

Die neue Modifikation B des Natriumsalzes von Cefacetril erfüllt demnach die an die Verwendung dieses Wirkstoffes als Arzneimittel gestellten Anforderungen in bezug auf Stabilität und Verarbeitbarkeit in wesentlich besserem Maße als seine bisher bekannten physikalischen Formen.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen praktisch iösungsmittelfreien .Kristallform von Cefacetril-Natriumsalz mit dem oben angegebenen Röntgendiffraktionsspektrum ist dadurch gekennzeichnet, daß man Cefacetril-Natriumsalz aus einer übersättigten, wäßrigäthanolischen Lösung auskristallisiert

Die übersättigte, wäßrig-äthanolische Lösung des Cefacetril-Natriumsalzes kann durch Auflösen irgendeiner der bisher bekannten physikalischen Formen dieses Salzes, beispielsweise der äthanolhaltigen Modifikation A oder des amorphen Lyophilisates, in einem Äthanol-Wasser-Gemisch bei erhöhter Temperatur, oder auch durch Auflösen des Salzes in reinem Wasser und anschließendes Versetzen dieser wäßrigen Lösung mit, bevorzugt wasserfreiem, Äthanol in der zur Übersättigung nötigen Menge hergestellt werden.
Bevorzugt wird die übersättigte wäßrig-äthanolische Lösung des Cefacetril-Natriumsalzes in situ hergestellt, indem man die freie Säure Cefacetril in wäßrigem Äthanol, insbesondere in Äthanol mit bevorzugt etwa 4 bis etwa 12%, insbesondere etwa 8% Wassergehalt, bei etwa 40 bis etwa 60⁰C, bevorzugt bei etwa 50 bis 52° C,

2i> auflöst und diese Lösung, gegebenenfalls nach Abkühlung, beispielsweise auf etwa 30° C. mit einer konzentrierten wäßrigen, oder bevorzugt wäßrig-äthanolischen Lösung eines Natriumsalzes einer schwachen Säure versetzt Aus der so erhaltenen übersättigten Lösung des Cefacetril-Natriumsalzes kristallisiert die Modifikation B bereits nach Zugabe von etwa 5% der berechneten Menge des Natriumsalzes der schwachen Säure aus. Durch Abkühlen auf 0 bis 10° C, insbesondere auf etwa 0 bis 3°C, kann die Kristallisation vervollständigt werden.

Geeignete Natriumsalze schwacher Säuren sind solche, die in Wasser oder in wäßrigem Äthanol gut löslich sind. Zu nennen sind beispielsweise die Natriumsalze organischer Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren mit bis zu 10, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Natriumsalze der 2-Äthyl-hexansäure, der Butter- oder Propionsäure, und insbesondere das Natriumacetat da5 auch in Form seines Trihydrates eingesetzt werden kann. Das Natriumacetat-trihydrat wird mit Vorteil in wäßrigäthanolischer Lösung, vorzugsweise im Verhältnis Natriumacetat-trihydrat zu Wasser zu Äthanol 1:1:1 (Gewichtsteile), zur äthanolischen O?facetril-Lösung zugefügt

Cefacetril-Natriumsalz ist in Wasser ^Ut und in Äthanol schlecht löslich. Der Gehalt des Äthanols aa Wasser ist daher entscheidend für die Ausbeute. In der übersättigten Lösung wird ein Wassergehalt von etwa 4 bis etwa 12, insbesondere von etwa 8%, bevorzugt Wenn der Wassergehalt unter 4% fällt, steigt die Gefahr, daß sielt die Modifikation A bildet

Die Temperatur hat einen Einfluß auf die Löslichkeit des Cefacetril-Natriumsalzes in dem wäßrig-äthanolischen Lösungsmittel, wobei die Löslichkeit mit der Temperatur steigt Bei zu stark erhöhter Temperatur machen sich in zunehmendem Maße Zersetzungserscheinungen bemerkbar. Die Wahl der Temperatur zu Beginn der Kristallisation übt aber auch einen maßgeblichen Einfluß auf die sich bildende Kristallform aus. Zur Bildung der Modifikation B liegt die bevorzugte Temperatur der übersättigten Lösung anfänglich im Falle der Umkristallisation aus dem wäßrig-äthanolischen Lösungsmittel bei etwa 20 bis 30° C, insbesondere bei 25°C, bzw., im Falle der in situ Herstellung aus

t,5 Cefacetril und C¹Jm Natriumsalz einer schwachen Säure bei etwa 30⁰C. Bei Zugabe von mehr Äthanol, bzw. Zugabe von mehr Natriumsalz einer schwachen Säure, kristallisiert die Modifikation B aus, wobei durch

Abkühlen, bevorzugt auf etwa 0 bis etwa 10⁰C, beispielsweise etwa 3°C, die Kristallisation vervollständigt wird.

Die erfindungsgemäß herstellbare Modifikation B kann im Vakuum bei erhöhter Temperatur, etwa bei 40 bis 50⁰C, bis auf nichtstörende Spuren, von anhaftendem Äthanol und Wasser befreit werden.

Nach Kompaktieren und Vermählen des Kompaktes wird ein rieselfähiges Pulver erhalten, das beim Arbeiten unter sterilen Bedingungen maschinell direkt in der gewünschten Menge beispielsweise in Ampullen abgefüllt werden kann.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der neuen Kristallform B des Cefacetril-Natriumsalzes.

Beispiel 1

In 740 ml auf 6O⁰C erwärmtem Äthanol (enthaltend 3.97% Wasser) werden 20 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure aufgelöst. Die klare, farblose Lösung wird filtriert und mit 80 ml Äthanol nachgewaschen. Das Filtrat wird langsam auf 30⁰C abgekühlt und dann unter Rühren mit 18,2 ml einer Lösung, bestehend aus 66,3 Gewichtsteilen Natriumacetattrihydrat, in 84 Gewichtsteilen Wasser versetzt. Die weiße Suspension wird auf ±10°C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle des Natriumsalzes der 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure werden abfiltriert, mit zweimal 50 ml Äthanol von O⁰C gewaschen und über Nacht bei 40⁰C im Wasserstrahlvakuum und anschließend während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur im Hochvakuum getrocknet. Wassergehalt: 0,3%; Äthanolgehalt: 0.2%; das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht dem der Modifikation B.

Beispiel 2

In 280 ml auf 50⁰C erwärmtem 92%igen Äthanol werden 20 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure aufgelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 30 ml 92%igem Äthanol nachgewaschen. Das Filtrat wird auf 30° C abgekühlt und unter Rühren mit 25.9 ml einer Lösung, bestehend aus einem Gewichtsteil Natriumacetat-trihydrat einem Gewichtsteil Äthanol und einem Gewichtsteil Wasser, versetzt. Die Mischung wird zunächst 2 Stunden bei 2O⁰C nachgerührt und dann auf 7°C abgekühlt Die Kristalle des Natriumsalzes der 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure werden abgenutscht, zweimal mit je 50 ml Äthanol nachgewaschen und 7 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur und 8 Stunden im Hochvakuum bei 40⁰C getrocknet Wassergehalt: 0.25%, Äthanolgehalt: 0,20%. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht dem der Modifikation B.

Beispiel 3

In einem 20 Liter Reaktionsgefäß werden 15 Liter Äthanol mit einem Wassergehalt von 8% (Gewicht/Volumen) auf 50—52° C erwärmt In dem warmen Äthanol wird unter Stickstoff-Überlagerung und unter Rühren 1 kg T-Cyanacetylamino-cephalosporansäure eingetragen. Diese löst sich innerhalb 4—5 Minuten vollständig klar auf. Die heiße wäBrig-äthanolische Lösung wird sofort durch ein Cartonfilter in ein zweites 20-Liter- Reaktionsgefäß filtriert und, nach Spülung mit ca. 1,2 Liter 92%igem Äthanol, das klare Filtrat auf 32-30° abkühlen gelassen. Bei guter Rührung läßt man nun 1,3 Liter (21,32 kg) einer Reagenzlösung, bestehend aus je 0,44 kg Wasser, Äthanol und Natriumacetat-trihydrat, s innerhalb 10 Minuten zufließen, wobei sich die praktisch äthanolfreie Kristallmodifikation B des 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure-Natriumsalzes als dicker Kristallbrei ausscheidet. Man rührt 2 Stunden bei 20—25° nach, kühlt dann auf eine Temperatur von +7

ίο bis + 10⁰C hinunter und nutscht ab. Das Kristallisat wird mit insgesamt 4 — 43 Liter Äthanol gewaschen, anschließend im Vakuum vorerst einige Stunden ohne Heizung, dann 8—10 Stunden bei 40—42°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält schneeweiße, verfilzte

r, Nadelkristalle Ausbeute: 995 g = 93% d.Th.; [«] =+139,2° (c-\% in H₂O); UV-Spektnim (in HiO): A_mJ, = 260nm, f = 8750; Äthanolgehalt: 0,35%; Wassergehalt: 0,33%. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht demjenigen der Modifikation B.

Beispiel 4

Eine unter Stickstoff bereitete Lösung von 50 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure- Natriumsalz

:> (Modifikation A) in 70 ml destilliertem Wasser wird unter Stickstoff filtriert und mit 30 ml destilliertem Wasser nachgespült. Das Filtrat wird tropfenweise mit 300 ml Wasserfreiem Äthanol versetzt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird 4 Stunden nachgerührt,

ι» der Kristallbrei tropfenweise mit 600 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und anschließend auf 0 bis + 3°C abgekühlt. Die Kristalle werden abgenutscht, zweimal mit je 100 ml wasserfreiem Äthanol nachgewaschen und im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur während

r. 7 bis 8 Stunden und anschließend bei 40^C am Hochvakuum während 5 bis 6 Stunden getrocknet. Wassergehalt: 0.28%. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht demjenigen der Modifikation B.

Beispiel 5

Zu 600 ml Äthanol mit einem Wassergehalt von 7.9% (g/v), welches in einem Sulfierkolben auf 49—52'C vorgewärmt ist, werden 40 g gemahlene 7-Cyanaceiylamino-cephalosporansäure eingetragen. Diese löst sich

Ji dabei innerhalb von wenigen Minuten auf. Die Lösung wird klarfiltriert, auf 40 bis 38°C abgekühlt, und dann untef intensivem Rühren mit einer gleich warmen wäßrig-äthanolischen Natriumacetat-Lösung, hergestellt aus je 17,6 g Natriumacetat-trihydrat, Wasser und

^n Äthanol, im Verlaufe von 10—12 Minuten versetzt Es scheidet sich bereits in diesem Temperaturbereich die gewünschte äthanolfreie Kristallmodifikation B von i'-Cyanacetyiamino-cephalosporansäure-Natriumsalzin weißen Kristallnadeln ab. Das Kristallisat wird abge-

nutscht, mit Äthanol gewaschen, 7—8 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend mehrere Stunden bei 55-60° Lv. getrocknet [«]?=+139,5° ^c= 1,0%, H₂O); UV-Spektrum (In HjO): A„ar=260nm, ε=8800. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht demjeni gen der Modifikation B.

Zur Vervollständigung der Kristallisation kann die obige Reaktionssuspension vor dem Abnutschen, z. B. auf +20bis +5°C, abgekühlt werden.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetrii-Natriumsalzes, die unter Benutzung einer Cu : Ka-Strahlungsquelle das folgende Röntgendiffraktionsspektnim besitzt:

Netzebenen- relative Linien abstände intensität rf in Ä / 15.2 m 10.7 m 7.86 m 7.60 S 7.03 m 5.04 m-st 4.94 S 4.65 St 4.39 St 4.10 SSt 4.01 m 3.66 m 3.59 SS 3.50 St 3.36 SS 3.30 m 3.18 m 3.11 SS 3.04 S 3.02 S 2.96 S 2.88 S

wobei die angegebenen relativen Linienintensitäten die folgenden Bedeutungen haben:

sst => sehr stark

. st =- stark

m — mittel

s = schwach

ss — sehr schwach.

2. Verfahren zur Herstellung der Kristallform von Cefacetril-Natriumsalz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cefacetril-Natriumsalz aus einer übersättigten, wäßrig-äthanolischen Lösung auskristallisiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel etwa 8% Wasser enthält

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3 dadurch gekennzeichnet, daß das Cefacetril-Natriumsalz aus einer übersättigten Lösung auskristallisiert, die erhalten wird, indem man Cefacetril in Äthanol, das etwa 8% Wasser enthält und welches etwa 50 bis 52°C warm ist, auflöst und diese Lösung nach Abkühlung auf etwa 30° C mit einer konzentrierten Lösung von Natriumacetat-trihydrat in Äthanol und Wasser im Gewichtsverhältnis 1:1:1 versetzt