Средн Средн Средн Очень слаба Очень слаба Слаба Очень слаба Слаба -средн Средн . Модификацию А можно получить, ко да полученный при 60°С раствор цефацетрила охлаждают до 30°С в почти безводном этаноле, который содержит меньше, чем 1% воды, и к этому пере сыщенному раствору добавл ют насыщенный раствор натриевой соли карбо новой кислоты, например 2-этилгекса новой или уксусной кислоты, в воде или в смеси воды и. смешиваемого с водой органического растворител , например метанола, этанола, изопропанола , ацетона/ ацетонитрила или диметилформамида, Недостатком известной кристалли ческой модификации вл етс то, что она содержит включени , примен емого растворител , которые либо совсем нельз удалить, либо удаление сопро вождаетс разрушением кристаллической решетки. Однако такой продукт с разрушенной кристаллической реиетко невозможно хранить без разложени . Из-за невозможности получени кристаллов вещества, свободных от включений растворител , и в св зи с тем, что целоспор примен ют в качес ве лекарственного средства, в качес ве растворител при перекристаллиза ции можно примен ть только безвредные вещества, преимущественно этано Однако модификаци , полученна из этанола, содержит приблизительно 4-6 вес.% кристаллического этанола, который нельз удалить ни при высушивании в вакууме при , ни при лиофилизации. Этанол можно удалить лишь при 100°С, причем возникает ук занное разложение. Кроме того, примен емый в качестве растворител безводный этанол содержит примеси метанола и ацетона, которые встраиваютс в кристаллическую решетку, что также снижает лекарственные качества вещества. Целью изобретени вл етс получение вещества, кристаллическа решетка которого свободна от включений примесей. Эта цель достигаетс способом получени новой кристаллической модифи кации (модификации Б) натриевой соли 7р1-дианацетиламино-3-ацетоксиметилг-З-цефем-4-карбоновой кислоты со сл дующим рентгенодифракционным спектром (сн тым с помощью -фотокамеры Guinier-de-wolff с использованием .источника .получени -Си : К): Относительна Рассто ние интенсивность плоскости линий 1 ре1летки d, А Средн Средн Средн Слаба Средн Средн -сильна Слаба Сильна Сильна Очень сильна Средн Средн Очень слаба Сильна Очень слаба Средн Средн Очень слаба Слаба Слаба Слаба , Слаба заключающимс в том, что натриевую соль 7р)-дианацетиламино-3-ацетоксиметитт-З-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизуют из пересыщенного водно-этанольного раствора при 20-40°С, причем растворитель содержит 4- 12 вес.% воды, и в случае необходимости кристаллизацию завершают путем добавлени этанола, сохран указанный состав растворител , и/или путем охлаждени до О-10°С. Натриева соль цефацетрила хорошо раствор етс в воде и плохо в этаноле . Поэтому содержание воды в этаноле важно дл выхода. В пересыщенном растворе предпочтительное содержание воды составл ет 8 вес.%. Если содержание воды понижаетс ниже 4 вес.%., то увеличиваетс опасность образовани модификации А. Температура вли ет на растворимость натриевой соли цефацетрила в водно-этанольном растворителе, причем растворимость увеличиваетс вместе с температурой. При слишком повышенной температуре по вл ютс в возрастающей степени симптомы разложени . Пересыщенный водно-этанольный раствор натриевой соли цефацетрила можно получить путем растворени какойнибудь из известных физических форм этой соли, например этанолсодержащей модификации А или аморфного лиофилизата , или смеси такой формы с новой модификацией Б, или же чистой модификации .Б, в смеси из этанола-воды при повышенной температуре, или же путем растворени соли в чистой воде с последующим смешиванием этого водного раствора с предпочтительно безводным этанолом в необходимом дл пересыщени количестве. Пересыщенный водно-этанольный раствор натриевой соли цефацетрила предпочтительно получают in situ таким образом, что свободную кислоту цефацетрила раство р ют в водном этаноле, в частности в этаноле, содержащем 4-12 вес.%, предпочтительно 8 вес.% воды, при температуре 40-60°С, предпочтительно при 50-52 С, и к этому раствору прибавл ют в соответствующем случае после охлаждени до 30-32°С концентр рованный водный или предпочтительно водно-этанольный раствор натриевой соли слабой кислоты. Из полученного таким образом пересыщенного раствора натриевой соли цефацетрила модификаци Б выкристаллизовываетс уже после прибавлени приблизительно 5% вычисленного количества натриевой соли слабой кислоты. Путем охлаждени до 0-10°С, в частности, до О-3°С, можно завершить осаждение. Подход щими натриевыми сол ми сла бых кислот вл ютс такие, которые хорошо раствор ютс в воде или в вод ном этаноле. К ним относ тс натриевые соли органических карбоновых кис лот, а именно низшие алканкарбоновые кислоты, содержащие до 10, предпочтительно до 4 атомов углерода, как натриевые соли 2-этилгексановой, масл ной или пропионовой кислоты, или наиболее предпочтительно ацетат натри , который можно примен ть в виде тригидрата. Тригидрат ацетата натри обычно прибавл ют к этанольно му раствору цефацетрила в водно-этанольном растворе, предпочтительно в соотношении тригидрата ацетата нат ри : воды: этанола- 1:1:1 (вес.ч). Модификаци Б образует свойлоченные игловидные кристаллы, которые свободны от включений кристаллически растворителей. Их можно высушивать без разрушени кристаллической решет ки до незначительного остатка содержани приблизительно 0,2-0,4 вес.% этанола и 0,2-0,4 вес.% воды. Следующие примеры иллюстрируют получение новой кристаллической формы натриевой соли цефацетрила. Прим ер 1. В 740 мл нагретого до 60°С этанола, содержащего 3,97 вес.% воды, раствор ют 20 г 7р-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-З-цефеМ-4-карбоновой кислоты. Прозрачный , бесцветный раствор фильтруют и дополнительно промывают 80 мл этанола. Фильтрат медленно охлаждают до 30°С и затем прибавл ют при перемешивании 18,2 мл раствора, состо адего из 66,3 вес.ч. тригидрата ацетата натри в 84 вес.ч. воды. Белую суспензию охлаждают до 10°С. Выпавшие кристаллы натриевой соли 7р-циан ацетиламиноцефалоспорановой кислоты отфильтровывают, 2 раза промывают 50 мл этанола, охлажденного до , и высушивают в течение 10-15 ч при 40°С в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса, и затем в течение 24 ч при той же температуре в высоком вакууме.Содержание,%:воды 0,3; этанола О,2,рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б. Пример 2. В 280 мл нагретого до 50°С 92%-ного этанола раствор ют 20 г 7 ji-циaнaцeтилaминo-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты. Раствор фильтруют и дополнительно промывают 30 мл 92%-ного этанола. Фильтрат охлаждают до , прибавл ют при перемешивании 25,9 мл раствора , состо щего из 1 вес.ч. тригидрата натриевой соли, 1 вес.ч. этанола и 1 вес.ч. воды. Смесь сначала дополнительно перемешивают в течение 2 ч при 20°С и затем охлаждают до . Кристаллы натриевой соли 7р)-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты промывают на нутче, 2 раза дополнительно промывают 50 мл этанола и высушивают 7 ч в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса при комнатной температуре и В ч в высоком вакууме при 40°С. Содержание воды 0,25%. Рентгеновский дифрактоспектр соответствует модификации Б. Пример 3. В реакционном сосуде емкостью 20 л нагревают 15 л этанола с содержанием воды 8% (вес,/об,) до 50-52°С. В теплый этанол ввод т при пропускании азота и перемешивании 1 кг 7р-цианацетиламино-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Эта кислота полностью раствор етс до прозрачности в течение 4-5 мин. Гор чий водно-этанольный раствор немедленно фильтруют через картоновый фильтр в другой реакционный сосуд емкостью 20 л, и после прополаскивани приблизительно 1,2л 92%-ного этанола прозрачный фильтрат охлаждают до 32-30°С. Затем прибавл ют при перемешивании 1,3 л (1,32 кг) раствора реактива, состо щего из 0,44 кг воды, этанола и тригидрата ацетата натри , в течение 10 мин, причем выдел етс практически свободна от этанола кристаллическа модификаци В натриевой соли 7(1-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты в виде густой кристаллической кашицы. Перемешивают еще 2 ч при 20-25°С, затем охлаждают до 7-10 С и промывают на нутче. Кристаллизат промывают всего 4-4,5 л этанола, затем высушивают в вакууме сперва несколько часов без нагревани , затем 8-10 ч при 40-42°с до посто нства веса. Получают очень белые, свойлоченные иглистые кристал .лы. Выход 995 г (93% от теоретического ) оСр + 139,2 (с 1% в HjO) ; УФ-спектр (в НзО) : нм, Е- 8750. Содержание, %: этанола 0,35: воды 0,33. Рентгеновский дифракто