DE2655130A1

DE2655130A1 - Ein kristallines natriumsalz

Info

Publication number: DE2655130A1
Application number: DE19762655130
Authority: DE
Inventors: Jakob Dr Urech
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-12-09
Filing date: 1976-12-04
Publication date: 1977-06-23
Also published as: SU657750A3; PL104763B1; BG24818A3; BE849160A; DD127277A5; CS188297B2; OA05502A; DK550276A; IL51067A0; AR210185A1; DE2655130C3; IE44319L; ZA767330B; YU297976A; AU503493B2; DE2655130B2; EG12407A; AU2036476A; ES454023A1; FI763504A

Description

Deutschland

Ein kristallines Natriumsalz

Die Erfindung betrifft eine neue Kristallform des Cephacetril· Natriumsalzes mit vorteilhaften Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der Gattungsname Cephacetril bezeichnet eine chemische Verbindung der Formel

Ii

N=C-CH₀-C-NH

² \ /S

π— K^J- CH₂-O-C-CH₃ (I) ,

⁰ I

ΪΟΟΗ

deren systematischer Name yß-Cyanacetylamino-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure lautet. Diese Verbindung ist ein Derivat der Cephalosporansäure und wird daher

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auch als y-Cyanacetylamino-cephalosporansäure bezeichnet.

Cephacetril zeigt antibiotische Wirksamkeit

gegen eine· Vielzahl grampositiver und gramnegativer Erreger. Wässrige Lösungen des Natriumsalzes von Cephacetril können parenteral, wie intravenös oder intramuskulär, beispielsweise zur Bekämpfung von Infektionen der Atemwege, von Urogenitalinfektionen, Peritonitis, Knochen- und Gelenkinfektionen, Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, bakterieller Meningitis und bakterielle'r Endokarditis verwendet werden. Dem Cephacetril Natriumsalz, das auch unter dem Handelsnamen ¹¹CELOSPOR" bekannt ist, kommt daher besondere Bedeutung zu.

Cephacetril und Verfahren zu seiner Herstellung sind durch Bickel et al., beispielsweise aus dem US Pat. No. 3.483.197, bekannt geworden. Die bisher bekannte Kristallform des Cephacetril Natriumsalzes, die als Modifikation A bezeichnet wird, hat folgendes Röntgenpulv.erdiagramm (aufgenommen mit einer Guinier-de-Wolff-Kamera unter Benutzung einer Cu:K -Strahlungsquelle): ..... . . .

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Netzebenen-	relative
-abstände d in Ϊ	Linieiilntensitaten I
12.9	SSt
- 7.83	m
7.56	SS
6.97	S "
6.71	S
5.64	SS
5.57	SS
5.17	m
5.07	SS
4.31	SS
4.24	m
4.09 3.91	st - . st .
3.82	S
3.74	SS
3.63	m
3.49	m.
3.40	m
3.34 :	SS
3.24	SS
3.19	ε
3.14	SS
3.09	s-m
. 3.01	m

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Die angegebenen relativen LinienintensitMten in der vorstehenden und den nachstehenden Tabellen werden geschätzt und haben die folgenden Bedeutungen:

sst = sehr stark

st = stark m »= mittel s «= schwach

ss *= sehr schwach

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ORlGIMAL'INSPECTED

Die Modifikation A wird beispielsweise erhalten, wenn man eine bei etwa 60° hergestellte Lösung von Cephacetril in nahezu wasserfreiem Aethanol, der weniger als 1 % Wasser enthält, auf etwa 30° abkühlt und zu dieser übersättigten Lösung eine konzentrierte bis gesättigte Lösung eines Natriumsalzes einer Carbonsäure, z.B. der 2-Aethylhexansäure oder der Essigsäure, in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid und dergleichen, zufügt. Die auf diese Weise gewonnene Modifikation A enthält jeweils Einschlüsse des verwendeten Lösungsmittels, die entweder überhaupt nicht oder nur unter Zerstörung des Kristallgitters entfernt werden können. Ein solches Produkt mit zerstörtem Kristallgitter lässt sich aber nicht ohne Zersetzung des "Wirkstoffes aufbewahren. Für die parenterale Applikation kann nur ein Wirkstoff verwendet werden, der entweder gar keine oder allenfalls unschädliche Lösungsmitteleinschlüsse enthält. Als Lösungsmittel kommt daher praktisch nur Aethanol· in Frage. Die bekannte Modifikation A enthält etwa 4-6 % Kristalläthanol·, das weder beim Trocknen im Vakuum bei etwa 50° noch beim Lyophiiisieren entfernt werden kann.Erst bei etwa i00° kann das Aethanol· entfernt werden, wobei aber die oben geschil·· derten Nachteiie der Zersetzung auftreten.

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Ein Nachteil der Benutzung von wasserfreiem Aethanol ist, dass solches Aethanol nur schwierig völlig frei von Spuren Methanol und Aceton erhältlich ist. Methanol und Aceton werden aber bevorzugt in das Kristallgitter der Modifikation A eingebaut, was aufgrund der Giftigkeit dieser Lösungsmittel für die parenterale Applikation von Nachteil ist.

Die Modifikation A verliert bei der Aufbewahrung in feuchter Luft langsam Kristalläthanol, wobei teilweise Zersetzung des Wirkstoffes eintritt, die durch eine Trübung der wässrigen Lösung des Wirkstoffes erkennbar wird.

Die bekannte Modifikation bildet verfilzte, nadelige Kristalle, die in dieser Form zur maschinellen Abfüllung in Ampullen ungeeignet sind» Die normalerweise zur Lösung dieses Problems durchgeführte Kompaktierung und anschliessende Vermahlung des Wirkstoffes ist im Falle der Modifikation A nicht anwendbar, da sich diese nur unter Zersetzung kompaktieren lässt.

Das aus der Modifikation A herstellbare amorphe Lyophilisat ist zwar maschinell abfüllbar, enthält aber immer noch ca. 2 % Aethanol und ist ausserdem aufgrund des amorphen Charakters weniger stabil als ein Kristallisat.

Die bisher bekannten physikalischen Formen des Cephacetril Natriumsalzes haben also gewisse Eigenschaften, die für ein Arzneimittel unerwünscht sind, da sie die Herstel-

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lung und Anwendung von daraus bereiteten pharmazeutischen Darreichungsformen erschweren. Es besteht demnach ein Bedürfnis nach einer Form, die für die genannten Zwecke besser geeignet ist.

Es wurde nun gefunden, dass Cephacetril.Natriumsalz in einer neuen Kristallmodifikation erhalten werden kann, die im folgenden als Modifikation B bezeichnet wird, die praktisch keine LbsungsmitteleinschlUsse enthält, und die den Anforderungen an Verarbeitbarkeit und Stabilität, die an einen pliarmakologischen Wirkstoff gestellt werden, in weit besserem Masse genügt, wenn man Cephacetril Natriumsalz aus einer wässrig-äthanolischen Lösung zur Kristallisation bringt.

Die neue Kristallform vom Cephacetril Natriumsalz unterscheidet sich von der bekannten Modifikation A durch ein verschiedenes Röntgenpulverdiagramm, das, aufgenommen mit einer Guinier-de-Wolff-Kamera unter Benutzung einer Cu:K -Strahlungsquelle, folgende Netzebenenabstände und relative Linienintensitäten besitzt:

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Netzebenen-	relative
abstände d in 2	Linienintensität I
15.2	m
10.7	m
7.86	m
7.60	S
7.03	m
5.04	ra-st
4.94 .	S
4.65	st
4.39	st
4.10	SSt
4.01	m
3.66	m
3.59	SS
3.50	st
3.36	SS
3.30	m
3.18	m
3.11	SS
3.04	S
3.02	S
2.96	S
2.88	S

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Die Modifikation B bildet ebenfalls verfilzte, nadelige Kristalle, die aber praktisch frei von Kristallösungsmitteleinschlüssen sind. Sie können, ohne dass das Kristallgitter zerstört wird, bis auf einen vernachlässigbaren Restgehalt von etwa 0,2 bis 0,4 % Aethanol und etwa 0,2 bis 0,4 % Wasser, getrocknet werden. Gegenüber der Modifikation A oder dem aus Modifikation A oder B gewonnenen amorphen Lyophilisat garantiert die Modifikation B eine wesentlich höhere Stabilität des Wirkstoffes. Die verfilzten Nadeln der Modifikation B lassen sich durch Kontaktieren und anschliessendes Mahlen des Kompaktates ohne Einbusse an Stabilität in maschinell abflillbare, d.h. fliessbare, Form überführen. Eine Tendenz zur Aufnahme von Wasser aus feuchter Luft besteht nicht, so dass auch in solcher Umgebung die Haltbarkeit vergrössert ist. Dadurch, dass die Modifikation der vorliegenden Erfindung keine Kristallösungsmittel einbaut, besteht auch keine Gefahr einer Anreicherung von Methanol oder Aceton aus dem Aethanol. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Modifikation B nicht unbedingt lyophilisiert zu werden braucht, sondern nach gewöhnlichem Trocknen im Vakuum weiterverarbeitet werden kann.

Die Lösungseigenschaften der Modifikation B in physiologisch anwendbaren Lösungsmitteln, wie in destilliertem oder bidestilliertem Wasser, steriler physiologischer Kochsalzlösung oder steriler 5 %-iger Glukoselösung entsprechen denen der Modifikation A bzw. des Lyophilisates davon.

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Bei der Herstellung der Modifikation B kann da-

rtiber hinaus in höherer Konzentration gearbeitet werden, was neben der Möglichkeit der Verwendung kleinerer, raumsparender Reaktionsgefässe auch eine Einsparung an Lösungsmittel bedeutet.

Die neue Modifikation B des Natriumsalzes vom

Cephacetril erfüllt demnach die an die Verwendung dieses Wirkstoffes als Arzneimittel gestellten Anforderungen in Bezug auf Stabilität und Verarbeitbarkeit in wesentlich besserem Masse als seine bisher bekannten physikalischen Formen.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen praktisch Lösungsmittel-freien Kristallform von Cephacetril Natriumsalz mit dem oben angegebenen RöntgendiffraktionsSpektrum ist dadurch gekennzeichnet, dass man Cephacetril Natriumsalz aus. einer übersättigten, wässrig-äthanolischen Lösung zur Kristal-r lisation bringt.

Die übersättigte, wässrig-äthanolische Lösung des Cephacetril Natriumsalzes kann durch Auflösen irgendeiner der bisher bekannten physikalischen Formen dieses Salzes, beispielsweise der äthanolhaltigen Modifikation A oder des amorphen Lyophilisates, oder der Mischung einer solchen Form mit der neuen Modifkation B, oder auch der reinen Modifikation B, in einem Aethanol-Wasser-Gemisch bei erhöhter Temperatur, oder auch durch Auflösen des Salzes in reinem Wasser und

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anschliessendes Versetzen dieser wässrigen Lösung mit, bevorzugt wasserfreiem, Aethanol in der zur Uebersättigung nötigen Menge, hergestellt werden.

Bevorzugt wird die übersättigte wässrig-äthanolische Lösung des Cephacetril Natriumsalzes in situ hergestellt, indem man die freie Säure Cephacetril in wässrigem Aethanol, insbesondere in Aethanol mit bevorzugt etwa 4 bis etwa 12 %, insbesondere etwa 8 7₀ Wassergehalt, bei etwa 40 bis etwa 60° C, bevorzugt bei etwa 50 bis 52° C,auflöst und diese Lösung gegebenenfalls nach Abkühlung, beispielsweise auf etwa 30° C, mit einer konzentrierten wässrigen, oder bevorzugt wässrig-

^ äthanolischen Lösung eines Natriumsalzes einer schwachen Säure versetzt. Aus der so erhaltenen übersättigten Lösung des Cephacetril Natriumsalzes kristallisiert die Modifikation B bereits nach Zugabe von etwa 5 % der berechneten Menge des Natriumsalzes der schwachen Säure aus. Durch Abkühlen auf 0

. bis 10° C, insbesondere auf etwa 0 bis 3° C, kann die Fällung vervollständigt werden.

Geeignete Natriumsalze schwacher Säuren sind solche die in Wasser oder in wässrigem Aethanol gut löslich sind. Zu nennen sind beispielsweise die Natriumsalze organischer Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren mit bis zu 10,insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Natrium-

- salze der 2-Aethyl-hexansäure, der Butter- oder Propionsäure,

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und insbesondere das Natriumacetat, das- auch in Form seines Trihydrates eingesetzt werden kann. Das Natriumacetat-trihydrat wird mit Vorteil in wässrig-äthanolischer Lösung, vorzugsweise im Verhältnis Natriumacetat-trihydrat:Wasser:Aethanol 1:1:1 (Gewichtsteile), zur äthanolischen Cephacetril-Lösung zugefügt.

Cephacetril Natriumsalz ist in Wasser gut und in Aethanol schlecht löslich. Der Gehalt des Aethanols an Wasser ist daher entscheidend fUr die Ausbeute. In der übersättigten Lösung wird ein Wassergehalt von etwa 4 bis etwa 12, ins-

besondere von etwa 8 %, bevorzugt. Wenn der Wassergehalt unter 4 % fällt, steigt die Gefahr, dass sich die Modifikation A bildet.

Die Temperatur hat einen Einfluss auf die Löslichkeit des Cephacetril Natriumsalzes in dem wässrig-äthanolischen Lösungsmittel, wobei die Löslichkeit mit der Temperatur steigt. Bei zu stark erhöhter Temperatur machen sich in zunehmendem Masse Zersetzungserscheinungen bemerkbar. Die Wahl der Temperatur zu Beginn der Kristallisation übt aber auch einen massgeblichen Einfluss auf die sich bildende Kristallform aus. Zur Bildung der Modifikation B liegt die bevorzugte Temperatur der übersättigten Lösung anfänglich im Falle der Umkristallisation aus dem wässrig-äthanolischen Lösungsmittel bei etwa 20 bis 30° C, insbesondere bei 25° C,

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beziehungsweise, im Falle der in situ Herstellung aus Cephacetril und dem Natriumsalz einer schwachen Säure bei etwa 30° C. Bei Zugabe von mehr Aethanol, beziehungsweise Zugabe von mehr Natriumsalz einer schwachen Säure, fällt die Modifikation B aus, wobei durch Abkühlen, bevorzugt auf etwa 0 bis etwa 10° C, beispielsweise etwa 3° C, die Fällung vervollständigt wird.

Die erfindungsgemäss herstellbare Modifikation B kann im Vakuum bei erhöhter Temperatur, etwa bei 40 bis 50° C, bis auf nichtstb'rende Spuren, von anhaftendem Aethanol· und Wasser befreit werden.

Nach Kompaktieren und Vermählen des Kompaktes wird ein rieselfähiges Pulver erhalten, das beim Arbeiten unter sterilen Bedingungen maschinell· direkt in der gewünschten Menge beispieisweise in Viais oder Ampu^en abgefül·^ werden kann.

Die foigenden Beispiele illustrieren die Herstellung der neuen Kristallform des Cephacetril Natriumsalzes, sollen jedoch nicht als den Rahmen der Erfindung beschränkend angesehen werden.

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Beispiel 1

-W-

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In 740 ml auf 60° C erwärmtem Aethanol (enthaltend 3,97 % Wasser) wird 20 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure aufgelöst. Die klare, farblose Lösung wird filtriert und mit 80 ml Aethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird langsam auf 30° C abgekühlt und dann unter Rühren mit 18,2 ml einer Lösung bestehend aus 66,3 Gewichtsteilen Natriumacetattrihydrat in 84 Gewichtsteilen Wasser versetzt. Die weisse Suspension wird auf +10° C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle des Natriumsalzes der 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure werden abfiltriert, mit zweimal 50 ml Aethanol von 0° C gewaschen und über Nacht bei 40° C im Wasserstrahlvakuum und anschliessend während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur im Hochvakuum getrocknet. Wassergehalt: 0,3 %; Aethanolgehalt: 0,2 %; das RöntgendiffraktionsSpektrum entspricht dem der Modifikation B.

Beispiel 2

In 280 ml auf 50° C erwärmtem 92 %-igen Aethanol wird 20 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure aufgelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 30 ml 92 %-igem Aethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird auf 30° C abgekühlt und unter

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-2A-

ter Rühren mit 25,9 ml einer Lösung bestehend aus einem Gewichtsteil Natriumacetat-trihydrat, einem Gewichtsteil Aethanol und einem Gewichtsteil Wasser versetzt. Die Mischung wird zunächst 2 Stunden bei 20° C nachgerührt und dann auf 7° C abgekühlt. Die Kristalle des Natriumsalzes der 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure werden abgenutscht, zweimal mit je 50 ml Aethanol· nachgewaschen und 7 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur und 8 Stunden im Hochvakuum bei 40° C getrocknet. Wassergehalt: 0,25 "L; Aethanolgehalt: 0,20 %. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht dem der Modifikation B.

Beispiel 3

In einem 20 Liter Reaktionsgefäss werden 15

Liter Aethanol mit einem Wassergehalt von 8 % (Gewicht/Volumen) auf 50-52° C erwärmt. In den warmen Aethanol wird unter Stickstoff-Ueberlagerung und unter Rühren 1 kg 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure eingetragen. Diese löst sich inner-, halb 4-5 Minuten vollständig klar auf. Die heisse wässrigäthanolische Lösung wird sofort durch ein Cartonfilter in ein zweites 20 Liter Reaktionsgefäss filtriert und, nach Spülung mit ca. 1,2 Liter 92%-igein Aethanol, das klare Filtrat auf 32-30° abkühlen gelassen. Bei guter Rührung lässt man nun

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1,3 Liter (^ 1,32 kg) einer Reagenzlb'sung, bestehend aus je 0,44 kg Wasser, Aethanol und Natriumacetat-trihydrat, innert 10 Minuten zufliessen, wobei sich die praktisch äthanolfreie Kristallmodifikation B des 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure Natriumsalzes als dicker Kristallbrei ausscheidet. Man rührt 2 Stunden bei 20-25° nach, kühlt dann auf eine Temperatur von +7 bis +10° C hinunter und nutseht ab. Das Kristallisat wird mit insgesamt 4-4,5 Liter Aethanol gewaschen, anschliessend im Vakuum vorerst einige Stunden ohne Heizung, dann 8-10 Stunden bei 40-42° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält schneeweisse, verfilzte Nadelkristalle. Ausbeute: 995 g = 93 % d.Th.; [a]£° « + 139.2° (c = 1 % in H₉O); UV-Spektrum (in HO): λ = 260 nm, t = 8750; Aethanolgehalt: 0,35 %; Wassergehalt: 0,33 %. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht demjenigen der Modifikation B.

Beispiel 4

Eine unter Stickstoff bei 20-25° C bereitete

Lösung von 50 g 7-Cyanacetylamino-cephalosporansäure Natriumsalz (Modifikation B) in 70 ml destilliertem Wasser wird unter Stickstoff filtriert und mit 30 ml destilliertem Wasser nachgespült. Das Filtrat wird tropfenweise mit 300 ml wasserfreiem Aethanol versetzt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird 4 Stunden nachgerührt, der Kristallbrei tropfen-

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- a-6 - ■

weise mit 600 ml wasserfreiem Aethanol versetzt und anschlies-

send, auf 0 bis +3° C abgekühlt. Die Kristalle werden abgenutscht, zweimal mit je 100 ml wasserfreiem Aethanol· nachgewaschen und im Wass'erStrahlvakuum bei Raumtemperatur während 7 bis 8 Stunden und anschliessend am Hochvakuum bei 40° C während. 5 bis 6 Stunden getrocknet. Wassergehalt: 0,21 %. Das Röntgendiffraktionsspektrum entspricht dem der Modifikation B.

Beispiel 5

Eine unter Stickstoff bereitete Lösung von 50 g 7-Cyanacetylamino~cephalosporansäure Natriumsalz (Modifikation A) in 70 ml destilliertem Wasser wird unter Stickstoff filtriert und mit 30 ml destilliertem Wasser nachgespült'. Das Filtrat wird tropfenweise mit 300 ml wasserfreiem Aethanol versetzt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird 4 Stunden nachgerührt, der Kristallbrei tropfenweise mit 600 ml wasserfreiem Aethanol versetzt und anschliessend auf 0 bis +3° C abgekühlt. Die Kristalle werden abgenutscht, zweimal mit je 100 ml wasserfreiem Aethanol nachgewaschen und im

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WasserstrahLvakuum bei Raumtemperatur während 7 bis 8 Stunden und anschliessend bei 40° C am Hochvakuum V7ährend 5 bis 6 Stunden getrocknet. Wassergehalt: 0,28 %. Das Rö'ntgendiffraktionsSpektrum entspricht demjenigen der Modifikation B.

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Claims

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Paten tan sρrUc h e

hJ Verfahren zur Herstellung einer neuen, praktisch Lb'sungsmittel-freien Kristallf orm vom Cephacetril Natriumsalz ir.it dera folgenden Rb'ntgendiffraktionsspektrun:

Netζebenen- relative abstände Linienintensitäl O
d in A I 15.2 m 10.7 m 7.86 ra 7.60 S 7.03 m 5.04 Kl-St 4o94 S 4.65 St 4.39 St 4.10 SSt 4.01 m 3.66 m 3.59 SS 3.50 St 3.36 SS 3.30 m 3.18 m 3.11 SS 3.04 S 3.02 S 2.96 S 2.88 S 709825/0988

ORIGINAL INSPECTED

wobei die angegebenen relativen Linienintensitäten die folgenden Bedeutungen haben: sst = sehr stark

st = stark
m = mittel s = schwach Ss= sehr schwach ,

dadurch gekennzeichnet, dass man Cephacetril Natriumsalz aus einer übersättigten, wässrig-äthanolischen Lösung zur Kristallisation bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Cephacetril Natriumsalz aus einer übersättigten wässrjg-äthanolischen Lösung zur Kristallisation bringt, in der das Lösungsmittel etwa 4 bis 12 % Wasser enthält,
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel etwa 8 % Wasser enthält.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche i bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Cephacetril Natriumsalz durch Abkühlen einer konzentrierten,warmen,wässrig-äthanolischen Lösung zur Kristallisation gebracht wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine konzentrierte wässrig-äthanolische Lösung von etwa 20-30° C auf etwa 0-10° C abgekühlt wird,
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Cephacetril Natriumsalz aus

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einer wässrigen Lösung durch Zusatz von Aethanol und gegebenenfalls Abkühlen auf O bis 10° C zur Kristallisation gebracht wird.
7» Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die übersättigte, wässrig-äthanoli-· sehe Lösung des Cephacetril· Natriumsalzes aus Cephacetril und dem Natriumsalz einer schwachen Säure in situ hergestellt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Cephacetril Natriumsalz aus einer übersättigten Lösung zur Kristallisation gebracht wird, die erhalten wird, indem man Cephacetril· in wässrigem Aethanol·, das bei 4 bis 12 % Wasser enthält und welches etwa 40 bis etwa 60° C warm ist, auflöst und diese Lösung, bevorzugt nach Abkühlen auf etwa 30° C, mit einer konzentrierten wässrigen, oder bevorzugt wässrig-äthanolischen Lösung eines Natriumsalzes einer schwachen Säure versetzt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Cephacetril Natriumsalz aus einer übersättigten Lösung zur Kristallisation gebracht wird,· die erhalten wird, indem man Cephacetril in Aethanol, das etwa 8 % Wasser enthält, und welches etwa 5ü bis 52° C warm ist, auflöst und diese Lösung nach Abkühlung auf etwa 30° C mit einer konzentrierten Lösung von Natriumacetat-trihydrat in Aethanol und Wasser im Gewichtsverhältnis 1:1:1 versetzt.

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10. Die nach einem der Ansprüche 1-9 erhältliche
praktisch Lösungsmittel-freie neue Kristallform des Cephacetril Natriumsalzes.

11. E!ine neue, praktisch Lösungsmittel-freie Kristallform des Cephacetril· Natriumsalzes, die unter Benutzung einer
Cu:K -Strahlungsquelle das folgende Röntgendiffraktionsspektrun· besitzt:

Netzebenen- relative abstände Linienintensität d in Δ I 15.2 m 10.7 m 7.86 m 7.60 S 7.03 m 5.04 m-st 4.94 S 4.65 St 4.39 St 4.10 SSt 4.01 m 3.66 m 3.59 SS 3.50 St 3.36 SS 3.30 Ul 3.18 m 3.11 SS 3.04 S 3.02 S 2.96 S 2.88 B

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wobei die angegebenen relativen Linxenintensitäten die folgenden Bedeutungen haben; sst = sehr stark

st = stark m = mittel s = schwach ss = sehr schwach.

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