CH638680A5 - Verfahren zur herstellung einer injizierbaren waessrigen loesung eines cephalosporinantibiotikums. - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer injizierbaren waessrigen loesung eines cephalosporinantibiotikums. Download PDF

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CH638680A5
CH638680A5 CH144082A CH144082A CH638680A5 CH 638680 A5 CH638680 A5 CH 638680A5 CH 144082 A CH144082 A CH 144082A CH 144082 A CH144082 A CH 144082A CH 638680 A5 CH638680 A5 CH 638680A5
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dimethylamino
acetamido
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Kenzo Ishizuka
Hiroshi Fujisawa
Etsunosuke Noda
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren wässrigen Lösung der 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{ 1 -[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-1 H-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Freisetzung aus dem entsprechenden Dihydrochlorid oder dessen Hydrat.
Die erfindungsgemäss hergestellten Lösungen sind wertvoll für die Behandlung von Krankheiten bei Tieren einschliesslich Geflügel und Menschen, insbesondere zur Prophylaxe und Theraphie von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden. Die Verbindung «7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{ 1 -[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-1 H-tetra-zoI-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochlo-rid» wird nachstehend der Einfachheit halber als «TTC» bezeichnet.
TTC und seine Hydrate sind neue Verbindungen, die hohe antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien aufweisen und lagerbeständig sind. Wenn TTC oder seine Hydrate intramuskulär injiziert werden, treten jedoch Nekrose der Muskelzellen, Verfärbung oder braune Degenerierung des lokalen Gewebes, Hyperämie und andere lokale Reaktionen an den Injektionsstellen auf. In dieser Hinsicht sind somit Verbesserungen erwünscht und erforderlich. Ferner müssen TTC und seine Hydrate vor der Verabreichung durch Injektion in einem Lösungsmittel, z.B. destilliertem Wasser, gelöst werden, jedoch lösen sich diese Verbindungen sehr langsam. Dies ist ein weiterer Nachteil, der ausgeschaltet werden muss. Bei einer eingehenden Untersuchung der vorstehenden Probleme durch die Patentinhaberin wurde gefunden, dass die antibakterielle Aktivität von TTC in Gegenwart von pharmazeutisch unbedenklichen Kohlensäuresalzen nicht beeinträchtigt wird, durch Zugabe eines Lösungsmittels, z.B. von destilliertem Wasser, zu einem Gemisch von TTC oder seinem Hydrat und einem pharmazeutisch unbedenklichen Kohlensäuresalz Kohlen-dioxydgas entwickelt und die Auflösung des Arzneimittels durch den Bewegungseffekt der Kohlensäure erheblich beschleunigt wird, und dass die vorstehend genannten lokalen Reaktionen weitgehend abgeschwächt werden, wenn die in dieser Weise erhaltene Lösung durch Injektion verabreicht wird. Den vorstehenden Feststellungen folgten weitere Untersuchungen, die der Erfindung zugrunde liegen.
TTC und seine Hydrate, die Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäss der Erfindung, können beispielsweise durch Umsetzung von Chlorwasserstoff mit 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{ 1 -[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-lH-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder dem entsprechenden Natriumsalz in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, Isolierung von TTC oder seinem Hydrat aus dem Reaktionsgemisch nach der Reaktion und gegebenenfalls durch Trocknen des Produkts leicht hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterial verwendete Säure und ihr Salz werden in der BE-PS 823 861 und in der NL-Pa-tentanmeldung 741 6609 beschrieben. Die Reaktion kann als Salzbildungsreaktion oder Neutralisationsreaktion zwischen einer Base und einer Säure durchgeführt werden. Diese Reaktion ist den Chemikern auf dem Gebiet der Cephalosporine allgemein bekannt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Wasser, organische Lösungsmittel oder ihre Gemische. Als organisches Lösungsmittel wird vorzugsweise Aceton, Äthanol, n-Propa-nol, Isopropanol, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran usw. verwendet. Die umzusetzende Menge des Chlorwasserstoffs beträgt gewöhnlich 2 bis 6 Mol pro Mol 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{l-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-lH-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
2
s io
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2a
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3
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und 3 bis 7 Mol pro Mol des entsprechenden Natriumsalzes. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperaturim Bereich von-10 bis 40 °C durchgeführt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen innerhalb von 5 Stunden bis zur Vollendung. Nach der Reaktion wird das TTC oder sein Hydrat nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Gefriertrocknen oder Einengen des Reaktionsgemisches, Ausfallung von TTC oder seinem Hydrat durch Zugabe eines weniger löslichen Lösungsmittels, z. B. eines der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel, vom Reaktionsgemisch abgetrennt.
17
ch2conh
•HN
in der n eine Zahl im Bereich von 0 n ^ 6 ist. Unter diese Formel fallen das Anhydrat (n = 0), das Monohydrat (n = 1), das Dihydrat (n = 2), das Trihydrat (n = 3), das Tetrahydrat (n = 4), das Pentahydrat (n = 5) und das Hexahydrat (n = 6) sowie Verbindungen, in denen weniger 25 als 1 Mol Wasser an das Anhydrat bzw. an die Hydrate gebunden ist. Der Wert von n liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 4, wobei im Hinblick auf die Stabilität ein Wert im Bereich von 1 bis 2 besonders bevorzugt wird. In diesem Zusammenhang ist zu bemerken, dass sehr geringe Mengen ei- 30 nes organischen Lösungsmittels an TTC oder seine Hydrate gebunden sein können, wenn ein organisches Lösungsmittel für die Herstellung von TTC oder seinen Hydraten verwendet wird, und dass TTC und seine Hydrate mit einer solchen geringen Menge eines organischen Lösungsmittels als Kom- 35 ponenten des erwähnten festen Gemisches gelten.
Als Beispiele pharmazeutisch unbedenklicher Kohlensäuresalze seien genannt: Alkalihydrogencarbonate, z.B. Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Erdalkalihydrogencarbonate, z.B. Magnesiumhydrogen- 40 carbonat, Alkalicarbonate, z.B. Natriumcarbonat und Ka-liumcarbonat, und Erdalkalicarbonate, z.B. Magnesiumcar-bonat und Calciumcarbonat. Die Verwendung der vorstehend genannten Alkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate hat den Vorteil eines geringeren Schmerzes beim Ein- 45 stich zur Injektion. Die Alkalihydrogencarbonate und Erdalkalihydrogencarbonate haben den Vorteil, dass sie zur Entwicklung des doppelten Volumens Kohlendioxydgas im Vergleich zu den Alkalicarbonaten und Erdalkalicarbonaten führen, wenn die Zubereitung gemäss der Erfindung gelöst 50 wird, so dass die Zubereitung, die TTC oder sein Hydrat enthält, schneller gelöst wird.
Die antibiotischen Zubereitungen können vorerst durch Mischen von TTC oder seinem Hydrat mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Kohlensäuresalz in an sich be- 55 kannter Weise hergestellt werden. Bei dieser Herstellung der Mischung können ferner gewisse andere bekannte pharmazeutische Zusatzstoffe zugemischt werden. Das TTC oder sein Hydrat, ein pharmazeutisch unbedenkliches Kohlensäuresalz und gegebenenfalls die anderen pharmazeutischen 60 Zusatzstoffe, werden normalerweise in Pulverform oder Kristallform verwendet. Die Zubereitungen sind unter Normalbedingungen fest.
Das Mengenverhältnis von TTC oder seinem Hydrat zum pharmazeutisch unbedenklichen Kohlensäuresalz wird 6s so gewählt, dass das Verhältnis von Chlorwasserstoff als Komponente von TTC oder seinem Hydrat zum pharmazeutisch unbedenklichen Kohlensäuresalz im Bereich von nor-
Wenn die Reaktion in einem Reaktionssystem durchgeführt wird, das kein Wasser enthält, wird als Produkt gewöhnlich TTC (wasserfrei) erhalten. Das wasserfreie Produkt kann in das entsprechende Hydrat von TTC umgewan-5 delt werden. Wenn anderseits die Reaktion in einem Wasser enthaltenden Reaktionssystem durchgeführt wird, wird das Produkt gewöhnlich in Form des Hydrats von TTC vom Reaktionsgemisch isoliert. Das Hydrat kann beispielsweise durch Trocknen in TTC überführt werden.
io Die Cephalosporine (d. h. TTC und seine Hydrate) haben die Formel
2HCÄ-nH20
ch2ch2n(ch3)2
malerweise etwa 1:1 bis 1:2 Äquivalenten, vorzugsweise im Bereich von etwa 1:1 bis 1:1,4 Äquivalenten liegt. Hieraus folgt, dass die einsäurige Base, z.B. Natriumhydrogencarbonat, normalerweise in einer Menge von etwa 2 bis 4 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 2,8 Mol pro Mol TTC oder seines Hydrats liegt, und dass die zweisäurige Base, z. B. Natriumcarbonat, normalerweise in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,4 Mol pro Mol TTC oder seines Hydrats verwendet wird.
Die in dieser Weise herstellbaren Zubereitungen werden, zweckmässig aseptisch, in Ampullenflaschen abgefüllt, die dann im Vakuum verschlossen und gelagert werden. In dieser Weise wird nicht nur eine oxydative Zersetzung verhindert, sondern leichtes Füllen der Ampullenflaschen mit Wasser zur Bildung von Injektionslösungen zum Zeitpunkt des Gebrauchs ermöglicht. Wenn das Wasser, z. B. destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder eine wässrige Lösung von Lidocain- oder Mepivacain-hydrochlorid, in die Ampullenflasche gefüllt wird, wird Kohlendioxydgas entwik-kelt, wodurch die Auflösung des Arzneimittels erheblich beschleunigt wird und schnelle Auflösung auch dann möglich ist, wenn das Arzneimittel stehengelassen wird. Durch Füllen des Luftraums in der Ampullenflasche mit Kohlendioxydgas wird oxydative Zersetzung ausgeschaltet, so dass die Lagerung der TTC-Lösung möglich ist. Die Menge des zum Auflösen verwendeten Lösungsmittels beträgt normalerweise etwa 0,5 bis 100 ml, vorzugsweise etwa 1 bis 20 ml, pro Gramm TTC oder seines als TTC gerechneten Hydrats.
Ausgangsprodukt des Verfahrens sind also die im Vakuum verschlossenen Ampullenflaschen, in denen die beschriebene feste antibakterielle Zubereitung, die TTC oder sein Hydrat und ein pharmazeutisch unbedenkliches Kohlensäuresalz enthält, unter Vakuum verschlossen ist. Vorzugsweise genügt das Volumen der Ampullenflasche der folgenden Gleichung:
P,Vn + 6.236 x lO^AT V = 1 u
P - P 1 2
Hierin ist
V das Volumen der Ampullenflasche in ml,
P, der Druck in der Ampullenflasche in mm Hg nach dem
Einfüllen des Lösungsmittels,
P2 der Druck in der Ampullenflasche in mm Hg vor dem
Einfüllen des Lösungsmittels,
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4
A die molare Menge von TTC oder seinem Hydrat in der
Ampullenflasche,
V„ das Volumen des für die Herstellung zu verwendenden
Lösungsmittels in ml und T die Umgebungstemperatur als absolute Temperatur.
Der Druck P2 in der Ampullenflasche vor dem Einfüllen des Lösungsmittels entspricht gewöhnlich dem Druck des Verschliessens unter Vakuum. Dieser Druck liegt normalerweise im Bereich von etwa 0 bis 300 mm Hg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 100 mm Hg.
Der Druck P, in der Ampullenflasche nach dem Einfüllen des Lösungsmittels liegt gewöhnlich im Bereich von 600 bis 1520 mm Hg, vorzugsweise im Bereich von 760 bis 1140 mm Hg.
Die molare Menge A von TTC oder seinem Hydrat in der Ampullenflasche hängt weitgehend von der vorgesehenen Verwendung der gebildeten Lösung ab. Beispielsweise liegt sie im Falle der Injektion für die Therapie von durch Bakterien verursachten Infektionskrankheiten beim Menschen im allgemeinen im Bereich von 1 x 10-4 bis 6 x 10-3 Mol.
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15
Der Bereich und die bevorzugten Bereiche des Volumens des Lösungsmittels, d.h. die Bereiche von V0, wurden bereits genannt.
Die erfindungsgemäss hergestellten TTC-Lösungen können intramuskulär oder intravenös als Medikamente für die Behandlung von durch grampositive Bakterien (z. B. Sta-phylococcus aureus) oder gramnegative Bakterien (z.B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii) verursachten Infektionskrankheiten bei Warmblütern einschliesslich des Menschen, Mäuse, Ratten und Hunde verabreicht werden.
Für die Therapie von durch Escherichia coli verursachten Infektionen des Harntrakts bei Menschen wird die TTC-Lösung in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 50 mgTTC/kg auf Basis von wasserfreiem TTC in drei geteilten Dosen pro Tag intramuskulär oder intravenös injiziert.
TTC und seine Hydrate können ein Paar von tautomeren Formen durch die nachstehend dargestellte Tautomerisie-rung annehmen:
20
n chgconh
HU
N^^~ch2S-COOH
N
II
N
2HGS,-nH20
ch2ch2n<ch3)2
{Thiazolinform}
H,
n TT"
ch2cohn cooh
(Thiazolform)
-n
II
-n • 2hca*nho0
/ 2
ch2ch2n(ch3)2
Hierin hat n die oben genannte Bedeutung.
Zahlreiche Untersuchungen wurden hinsichtlich der Erscheinungsformen von Verbindungen dieser Art durchgeführt. Die vorhandene Literatur verweist auf die Thiazolin-form unter gewissen Umständen (Acta Crystallographica 27 [1971] 326) und die Thiazolform unter anderen Bedingungen
(Chemistry and Industry 1966, S. 1634). Die Ergebnisse verschiedener Bestimmungen lassen jedoch darauf schliessen, dass TTC und seine Hydrate überwiegend die Thiazolinform ss annehmen, weil diese Form durch einen beitragenden Effekt der Wasserstoffbindung stabilisiert wird, wie die Formel hn=
2HC*«nHzO"
ch2ch2n(ch3)2
5
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zeigt, in der n die oben genannte Bedeutung hat. Diese Art von Gleichgewicht verschiebt sich jedoch unter dem Einfluss verschiedener Faktoren, z.B. in Abhängigkeit vom pH-Wert und von der Polarität des verwendeten Lösungsmittels, von der Temperatur usw., denen das TTC oder seine Hydrate ausgesetzt sein können, ziemlich leicht nach der einen oder anderen Seite. Das TTC oder seine Hydrate können somit nach einer der beiden Formen bezeichnet werden. In dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen werden TTC und seine Hydrate jedoch nach ihren Thiazolinformen bezeichnet, wobei sie jedoch alle vorstehend genannten tauto-meren Formen umfassen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen stehen die Abkürzungen «HMK» für Mindesthemmkonzentration, «K.F.-Methode» für Karl Fischer-Methode, «s» für Singlett, «bs» für breites Singlett, «d» für Dublett, «t» für Triplett und «dd» für doppeltes Dublett.
Bezugsbeispiel 1 Die antibakterielle Wirkung (ausgedrückt als Mindesthemmkonzentration = MHK) und die Toxizität von TTC sind nachstehend genannt.
1. Antibakterielles Spektrum (Agarverdünnung)
Staphylococcus aureus FDA 209 P 0,39 ng/ml
Staphylococcus aureus 1840 0,78 ng/ml
Escherichia coli NIHJ JC-2 0,2 ng/ml
Escherichia coli 0-111 0,05 (ig/ml
Escherichia coli T-7 1,56 jig/ml
Krebsiella pneumoniae DT 0,1 ng/ml
Proteus vulgaris IFO 3988 1,56 ng/ml
Proteus morganii IFO 3848 0,39 Hg/ml
2. Akute Toxizität (Maus, intraperitoneal)
LDS0 ^ 20 g/kg
Die Werte der akuten Toxizität gelten für ein Gemisch von TTC und Natriumcarbonat im Molverhältnis von 1:1.
Bezugsbeispiel 2 1. Zu 400 g 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylamin wurden 2,41 Diäthyläther gegeben. Nach der Abkühlung wurde ein
Gemisch von 400 g Schwefelkohlenstoff und 4,01 Diäthyläther tropfenweise bei 18 bis 23 °C innerhalb einer Zeit von 1 Stunde zugesetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei einer Temperatur im gleichen Bereich gerührt. Die hier-5 bei gebildeten Kristalle von 2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl-amincarbodithionsäure (carbodithioic acid) wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 695 g entsprechend 93,3%. Schmelzpunkt 156-157 °C.
Zu den erhaltenen Kristallen wurden 4,41 Wasser und io dann unter Rühren bei 8 bis 13°C 4,321 ln-KOH tropfenweise innerhalb von 30 bis 40 Minuten gegeben. Dann wurde bei 0 bis 5 °C ein Gemisch von 668 g Methyljodid und 6,681 Aceton tropfenweise innerhalb von 30 bis 40 Minuten zugesetzt, worauf 30 Minuten bei einer Temperatur im gleichen 15 Bereich gerührt wurde. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Schicht mit 31 und dann 21 Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden zusammengegossen, mit 21 gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natrium-20 sulfat getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde durch Zusatz von 500 ml n-Hexan umkristallisiert. Hierbei wurden 575 g S-Methyl-[2-(N,N-dimethylamino)]-äthylamincarbodithioat erhalten. Ausbeute 75,5%. Schmelzpunkt 61 bis 62 °C.
25 Zu 520 g der erhaltenen Kristalle wurden 1,051 Äthanol, 190 g Natriumazid und 2,11 reines Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe einer Lösung von 52 g S-Methyl-[2-(N,N-dimethylamino)]-äthylamincarbodithioat in Kristallform in 100 ml Äthanol 30 wurde das Gemisch 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20 °C gekühlt und nach Zugabe von 2,01 reinem Wasser mit konzentrierter Salzsäure in strömendem Stickstoff auf pH 2 bis 2,5 eingestellt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand 35 am Ionenaustauscherharz «Amberlite IR-120»* (H-Form) adsorbiert. Das Harz wurde mit reinem Wasser neutral gewaschen. Das mit 5%igem (Gew./Gew./Gew.) wässrigem Ammoniak erhaltene Eluat wurde eingeengt, wobei 350 g 1-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-5-mercapto-1 H-tetrazol 40 vom Schmelzpunkt 218-219 °C in einer Ausbeute von 69,3% erhalten wurden.
NMR (in D20, mit einer stöchiometrischen Menge NaHC03) t:
"■Hersteller Rohm & Haas, USA
5.33C2H, t, ? * ">-CH2-), 6.50(2H, t, -CH-N< )
i\f = rVT /i 1
7.20(6H, s,
N = M /CH, Ì
XCH-,
5
2. Zu 2,61 Wasser wurden 206 g 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazo-lin-4-yI)-acetamido]-3-acetyloxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure gegeben. Unter Rühren wurden 86,5 g des gemäss Abschnitt (1) erhaltenen l-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-5-mercapto-1 H-tetrazol zusammen mit 42 g Natriumhy-drogencarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 75 Minuten bei 65 °C gerührt und dann auf 10 °C gekühlt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 250 ml 5n-HCl auf Ph 2,0 eingestellt. Die hierbei gebildeten unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengegossen, mit Natrium-hydrogencarbonat auf pH 5,2 eingestellt und auf eine Säule 65 von 101 des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-2» (74-149 p.) aufgegeben. Die Säule wurde mit 601 Wasser gewaschen und mit 20%igem wässrigem Methanol und dann mit 40%igem wässrigem Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (111) wurden auf 51 eingeengt und durch eine Säule von 300 g aktiviertem Aluminiumoxyd (etwa 300 mesh = 740 jx, Hersteller Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) und eine Säule von 100 ml des lonenaustauscherharzes «Amberlite IR-120» (H-Form) geleitet. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen. Der Ablauf und das Waschwasser wurden zusammengegossen und auf 21 eingeengt. Das Konzentrat wurde auf 5 °C gekühlt und 5 Minuten mit Aktivkohle gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei 51,2 g 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{l-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-lH-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
55
60
638 680
NMR (60 MHz D20, t-Wert): 3,45 (IH, s, f .
^ S^~U ) »
4,35 (1H, d, C7-H), 4,88 (1H, d, C6-H), 5,10 (2H, t,
/=N
-CH2-N\N4), H
5,79 (2H, dd, C3-CH2-), 6,28 (2H, bs,
6,16 (2H, t, ) , 6,38 (2H, s,
CH
jj—CH2CO-)5 6,95(6H,s,-N^ch3 )
3
3.0,51 einer wässrigen Lösung, die 51,0 g der gemäss Abschnitt (2) hergestellten 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{ 1 -[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]- l'H-tetra-zol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure enthielt, wurden mit 12n-HCl auf pH 2,0 angesäuert, auf 10°C gekühlt und mit 0,7 g Aktivkohle 5 Min. gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden zusammengegossen und unter vermindertem Druck auf 228 ml bei einer Innentemperatur von 15 bis 17 °C eingeengt. Das Konzentrat wurde filtriert. Die abfiltrierten unlöslichen Bestandteile wurden mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden vereinigt, wobei 238 ml einer Lösung, die 47,8 g der oben genannten Carbonsäure enthielt, erhalten wurden. Der Lösung wurden 0,021 Aceton und anschliessend 17,0 ml 12n-HCl zugesetzt. Dann wurden 0,71 Aceton innerhalb von 10 Min. zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Std. bei 5 bis 10 °C gerührt wurde. Dann wurden weitere 0,71 Aceton innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und über Nacht stehengelassen. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und viermal mit je 100 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden in einer Schale ausgebreitet und der Trockn ung an der Luft überlassen, um den grössten Teil des Acetons zu entfernen. Die Kristalle wurden dann unter vermindertem Druck (45 mm Hg) 1 Stunde getrocknet. Sie bestanden zu diesem Zeitpunkt aus 77,7% der oben genannten Carbonsäure, 10,8% Chlorwasserstoff, 9,24% Wasser und 2,2% Aceton. Die Kristalle wurden in ein Glasfilter gefüllt, worauf vorbefeuchtetes Stickstoffgas 4 Stunden durch die Kristallschicht geleitet wurde, um das Aceton vollständig zu entfernen. Der Wassergehalt der Kristalle betrug zu diesem Zeitpunkt 16,4% (K.F.-Methode). Die Kristalle wurden unter vermindertem Druck (45 mm Hg) weiter getrocknet, wobei 52,5 g kristallines 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{ 1 -[2-(N,N-dime-thylamino)-äthyl]-lH-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochloridhydrat erhalten wurden. Dieses kristalline Produkt hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften: Wassergehalt (K.F.-Methode) 3,12%; Reinheit auf Basis des Anhydrats 99,5%; Röntgenpulverdiagramm: kristallin.
Die Untersuchung des Produkts unter dem Polarisationsmikroskop ergab, dass es kristallin war.
Elementaranalyse für C18H23N9S304-2HCI-H20 Ber.: C 34,78 H 4,51 N 20,62 S 15,31 Cl 11,77 Gef.: C 35,06 H 4,41 N 20,45 S 15,60 Cl 11,50
Bezugsbeispiel 3
1. 5,01 einer wässrigen Lösung, die 510 g der gemäss Bezugsbeispiel 2 (2) hergestellten 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{ 1 -[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-l H-
tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure enthielt, wurde mit 12n-HCl auf pH 2,0 angesäuert, aufl °C gekühlt und 5 Minuten mit 7,0 g Aktivkohle gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und mit 500 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck auf 2,281 bei einer Innentemperatur von 15-17 °C eingeengt. Das Konzentrat wurde filtriert und erneut mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser, insgesamt 2,381, enthielten 470 g der oben genannten Carbonsäure. Dem Filtrat wurden 200 ml Aceton und anschliessend 170 ml I2n-HCl zugesetzt. Dann wurden weitere 71 Aceton innerhalb von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt. Dann wurden weitere 71 Aceton innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und viermal mit je 11 Aceton gewaschen. (Eine Probe der Kristalle wurde genommen und im Exsiccator 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 mm Hg getrocknet. Die getrockneten Kristalle enthielten 8,9% Wasser, bestimmt nach der K.F.-Methode, und 2,2% gebundenes Aceton. Der für C18H23N904S3-2HC1-3H20 berechnete Wassergehalt betrug 8,28%.) Die vorstehend genannten Kristalle wurden in ein gesondertes Glasfilter überführt. Stickstoffgas, das vorher durch Durchleiten durch eine Wasser enthaltende Waschflasche (die Wassertemperatur wurde bei 25-30 °C gehalten) befeuchtet worden war, wurde in einer Menge von 8 1/Min. für eine Dauer von 6 Stunden durch die Kristallschicht geleitet. (Eine Probe der hierbei erhaltenen Kristalle wurde entnommen. Nach der K.F.-Methode wurde ein Wassergehalt von 19,5% ermittelt. Der für C18H23N904S3-2HCL-8H20 berechnete Wassergehalt betrug 19,41%. Dieses Produkt enthielt kein Aceton. Sein Röntgenpulverdiagramm zeigte, dass es kristallin war.) Die vorstehend genannten Kristalle wurden als etwa 3 cm dicke Schicht ausgebreitet und 1,5 Stunden bei 30 °C und 5 mm Hg getrocknet. (Der nach der K.F.-Methode bestimmte Wassergehalt einer Probe dieser Kristalle betrug 17,2%. Der für CI8H23N904S3-2HC1-7H20 berechnete Wassergehalt betrug 17,41 %.) Die vorstehend genannten Kristalle wurden unter den gleichen Bedingungen weitere 1,5 Stunden getrocknet. Der nach der K.F.-Methode bestimmte Wassergehalt betrug nun 15,4%. (Der für Cj 8H23N904S3-2HC1-6H20 berechnete Wassergehalt betrug 15,3%.) Die Kristalle wurden weitere 1,5 Stunden getrocknet, worauf der nach der K.F.-Methode bestimmte Wassergehalt 13,3% betrug. (Der für C18H23N904S3-2HC1-5H20 berechnete Wassergehalt betrug 13,08%.) Die vorstehend genannten Kristalle wurden weitere 1,5 Stunden getrocknet. Nach der K.F.-Methode wurde ein Wassergehalt von 10,5% bestimmt. (Für C18H23N904S3-2HC1-4H20 wurde ein Wassergehalt von 10,75% berechnet.) Nach dem Trocknen für weitere 1,5 Stunden wurden 525 g Kristalle erhalten.
Wassergehalt (K.F.-Methode) 8,50% (für Cj 8H23N904S3-2HCI-3H20 berechneter Wassergehalt 8,28%); Röntgenpulverdiagramm: kristallin; Cl-Gehalt (AgN03-Methode) 10,6% (berechnet für C18H23N904S3-2HC1-3H20:10,8%).
2. Die gemäss Abschnitt (1) erhaltenen Kristalle wurden bei 30 °C und 2 mm Hg in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid 5 Stunden getrocknet, wobei 510 g Kristalle erhalten wurden. Wassergehalt (K.F.-Methode) 5,7% (berechnet für C18H23N904S3-2HC1-2H20: 5,68%). Röntgenpulverdiagramm: kristallin. IR (KBr) cm-1:1770 (ß-Lactam); scharfe Peaks, die für Kristalle charakteristisch sind, erscheinen bei 1670,1190 (sh) und 1170.
3. Die gemäss Abschnitt (2) erhaltenen Kristalle wurden bei 30 °C und 2 mm Hg in Gegenwart von Phosphorsäurean-
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hydrid 8 Stunden getrocknet. Hierbei wurden 495 g Kristalle erhalten. Wassergehalt (K.F.-Methode) 3,12% (berechnet für C18H23N904S3-2HC1-2H20: 2,92%) Reinheit auf Anhy-dratbasis (Flüssigkeitschromatographie nach der Schnellmethode, auf Basis des Dihydrochforidanhydrats): 99,5%; Röntgenpulverdiagramm: kristallin.
Elementaranalyse für C18H23N904S3-2HC1-H20 Ber.: C 34,78 H 4,51 N 20,62 S 15,31 CI 11,77 Gef.: C35,06 H4,41 N20,45 S 15,60 Cil 1,50
[a]D20 (c= 1%, H20) = +67,0°; restliches Lösungsmittel (Aceton) 50 ppm oder weniger; Cl-Gehalt (AgN03) 11,4%, berechnet 11,50%; Xmax(H20) 258 mp. (s 19,500).
4.3 g der gemäss Abschnitt (3) erhaltenen Kristalle wurden bei 5 mm Hg in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid 2 Stunden bei 20 °C und 5 Stunden bei 50 °C getrocknet, wobei 2,6 g eines pulverförmigen Produkts erhalten wurden. Wassergehalt (K.F.-Methode) 0,3% (berechnet für C18H23N904S3-2HCIO,1H2Ó: 0,3%; Röntgenpulverdiagramm: amorph; Polarisationsmikroskop: gekreuzte Nicoische Prismen, Interferenzfarben bei Drehung des Objektträgers beobachtet, ein Zeichen für optische Anisotropie. Reinheit 99,6% (Flüssigkeitschromatographie nach der Schnellmethode, gerechnet als Dihydrochloridanhydrat).
Bezugsbeispiel 4
1,72 g der gemäss Bezugsbeispiel 2 (2) hergestellten 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{l-[2-(N,N-dime-thylamino)-äthyl]-1 H-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 10 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Der Suspension wurden 6,20 ml einer wasserfreien Methanollösung, die 1-normal an Chlorwasserstoff war, zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, wobei eine Lösung gebildet wurde. Die Lösung wurde portionsweise zu 150 ml wasserfreiem Äther gegeben, wobei sich eine Fällung abschied. Die Fällung wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei wasserfreies 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acet-amido]-3-{l-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-lH-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochlorid (TTC) erhalten wurde.
Elementaranalyse für C18H23N904S3-2HC1 Berechnet: C 36,31 H 4,26 N 20,61 Gefunden: C 36,12 H 4,21 N 21,06
Beispiel 1
250 g des gemäss Bezugsbeispiel 2 (3) hergestellten TTC-Hydrats wurden aseptisch mit 44,3 g sterilem klumpenfreiem Natriumcarbonat gemischt. Jeweils 250 mg (gerechnet als TTC) des aseptischen Gemisches wurden in sterilisierte trok-kene Ampullenflaschen mit 12 ml Fassungsvermögen gefüllt. Die Flaschen wurden bei 50 mm Hg vakuumverschlossen. Der Inhalt löste sich bei Zusatz von 3 ml destilliertem Wasser sehr leicht.
Beispiel 2
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 500 g des gemäss Bezugsbeispiel 3 (2) hergestellten TTC-Hydrats mit 115,2 g Kaliumcarbonat gemischt. Jeweils 500 mg (gerechnet als TTC) des Gemisches wurden in sterilisierte trok-kene 17-ml-Ampullenflaschen gefüllt. Die Flaschen wurden bei 50 mm Hg vakuumverschlossen.
Beispiel 3
250 g TTC-Hydrat, das gemäss Bezugsbeispiel 2 (3) hergestellt worden war, wurden aseptisch mit 70,2 g sterilem teilchenfreiem Natriumhydrogencarbonat gemischt. Jeweils 250 mg (bezogen auf das Gewicht von TTC) des Gemisches wurden in sterilisierte trockene 17-ml-Ampullenflaschen ge638 680
füllt. Die Flaschen wurden unter einem Vakuum von 2 mm Hg verschlossen.
Beispiel 4
250 g TTC-Hydrat, das gemäss Bezugsbeispiel 3 (3) hergestellt worden war, wurden mit 35,2 g sterilem teilchenfreiem Magnesiumcarbonat aseptisch gemischt. Jeweils 125 mg des Gemisches, gerechnet als TTC, wurden in sterilisierte trockene Ampullenflaschen mit einem Fassungsvermögen von 9 ml gefüllt. Die Flaschen wurden unter einem Vakuum von 20 mm Hg verschlossen.
Beispiel 5
Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 83,6 g Calciumcarbonat an Stelle von 35,2 g Magnesiumcarbonat verwendet wurden. Hierbei wurde eine antibiotische Zubereitung erhalten.
Beispiel 6
Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 250 g des gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestellten TTC-Hydrats an Stelle von 250 g des gemäss Bezugsbeispiel 2 (3) hergestellten TTC-Hydrats verwendet wurden. Hierbei wurden im Vakuum verschlossene Ampullenflaschen, die eine antibiotische Zubereitung enthielten, erhalten.
Beispiel 7
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 250 g des gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestellten TTC und der gemäss Bezugsbeispiel 3 (2) und 3 (4) hergestellten TTC-Hydrate an Stelle von 250 g des gemäss Bezugsbeispiel 2 (3) hergestellten TTC-Hydrats verwendet wurden.
Versuch 1
Eine auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellte Lösung wurde Mäusen, die mit den folgenden pathogenen Mikroorganismen infiziert waren, subkutan verabreicht, um die ED50-Werte (mg TTC/kg Maus) zu ermitteln. ED50-Werte
Staphylococcus aureus 308 A-l
7,14 (mg/kg)
Escherichia coli 0-111
0,074 (mg/kg)
Proteus vulgaris IFO-3988
1,32 (mg/kg)
Versuch 2
250 mg des gemäss Bezugsbeispiel 2 (3) hergestellten TTC-Hydrats wurden mit 50 mg Natriumcarbonat gemischt. Das Gemisch wurde in eine 12-ml-Ampullenflasche gefüllt, die dann unter einem Vakuum von 50 mm Hg verschlossen wurde. Das Produkt wurde als «Probe A» bezeichnet. Ein Gemisch von 250 mg des gleichen TTC-Hydrats und 50 mg Natriumcarbonat wurde in eine 12-ml-Ampullenflasche gefüllt, die nicht unter Vakuum verschlossen wurde. Sie wurde als «Probe B» bezeichnet. 250 mg des gemäss Bezugsbeispiel 2 (3) hergestellten TTC-Hydrats wurden allein in eine 12-ml-Ampullenflasche gefüllt, die nicht unter Vakuum verschlossen wurde. Diese Flasche wurde als «Probe C» bezeichnet. Zu jeder Probe wurden 3 ml destilliertes Wasser gegeben, worauf die Zeit bis zur Auflösung gemessen wurde. Ferner wurde die Farbe der Proben 3 Stunden nach dem Auflösen festgestellt.
Probe Auflösungszeit Farbe 3 Stunden nach der
Sekunden Auflösung
A 15 gelb bis gelblichbraun
B 70 gelb bis gelblichbraun
C 180 rötlichgelb
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Es ist zu bemerken, dass die Proben A und B zum Auflösen stehengelassen wurden, während die Probe C kräftig geschüttelt wurde.
Versuch 3
Je 1 ml jeder der nachstehend'genannten Injektionslösun- s gen wurden in den Vastus-lateralis-Müskel von Kaninchen injiziert. Nach 24 Stunden wurden die Tiere getötet. Die Muskeln wurden entnommen und seziert, um den Grad der Schädigung (örtliche Reaktionen) mit dem blossen Auge zu ermitteln. Die Feststellungen wurden nach der folgenden io Skala bewertet:
Bewertungsziffer Symptom
0 Keine feststellbare starke Reaktion 15
1 Leichte Hyperämie
2 Hyperämie und mässige Verfärbung
3 Verfärbung
4 Braune Degeneration oder Nekrose mit Hyperämie 20
5 Ausgedehnte Nekrose
Die Ergebnisse sind nachstehend genannt.
Zubereitung Lokalreaktion
Einmalige Verabreichung, 1 Tag später
250 mg TTC-Hydrat* 4
250 mg TTC-Hydrat* plus 50 mg wasserfreies Natriumcarbonat 0 250 mg TTC-Hydrat* plus 86 mg Natriumhydrogen-
carbonat 0
Die pulverförmigen Zubereitungen wurden in je 2 ml destilliertem Wasser gelöst, worauf die Lokalreaktionen festgestellt wurden.
* Das gemäss Bezugsbeispiel 2 (3) hergestellte TTC-Hydrat wurde in den vorstehend genannten Zubereitungen verwendet.
s

Claims (9)

638 680 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren wäss-rigen Lösung der 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazoIin-4-yl)-acetami-do]-3-{ 1 -[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-1 H-tetrazol-5-yl}-thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure durch Freisetzung aus dem entsprechenden Dihydrochlorid oder dessen Hydrat, dadurch gekennzeichnet, dass man den Inhalt einer unter Vakuum verschlossenen, ein festes Gemisch aus 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{l-[2-(N,N-dimethyl-amino)-äthyl]-1 H-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäuredihydrochlorid oder seinem Hydrat und einem pharmazeutisch unbedenklichen kohlensauren Salz in einem Mengenverhältnis von im wesentlichen 1:1 bis 1:2 Äquivalenten enthaltenden Ampullenflasche mit Wasser versetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mengenverhältnis der Chlorwasserstoffkomponente zum pharmazeutisch unbedenklichen kohlensauren Salz im wesentlichen 1:1 bis 1:1,4 Äquivalente beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wassergehalt des 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazo-lin-4-yl)-acetamido]-3-{ 1 -[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-lH-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihy-drochloridhydrats im wesentlichen 1 bis 4 Mol pro Mol der 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{ 1 -[2-(N,N-di-methylamino)-äthyl]-1 H-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäuredihydrochloridkomponente beträgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wassergehalt 1 bis 2 Mol pro Mol der 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{ l-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyll-lH-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochloridkomponente beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Gemisch Natriumcarbonat als kohlensaures Salz enthält.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Gemisch Natriumhydrogen-carbonat als kohlensaures Salz enthält.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Gemisch 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acet-amido]-3-{ 1 -[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-1 H-tetrazol-5-ylï-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsâuredihydrochloridhy-drat mit einem Wassergehalt von im wesentlichen 1 bis 2 Mol pro Mol des 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-2-yI)-acet-amido]-3-{ 1 -[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-1 H-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochloridteils und Natriumhydrogencarbonat in einer Menge von im wesentlichen 2 bis 4 Mol pro Mol des Hydrats enthält.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit destilliertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung versetzt.
9. Verfahren zur Herstellung einer schmerzlos injizierbaren wässrigen Lösung der 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yI)-acetamido]-3-{l-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-lH-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Freisetzung aus dem entsprechenden Dihydrochlorid oder dessen Hydrat, dadurch gekennzeichnet, dass man den Inhalt einer unter Vakuum verschlossenen, ein festes Gemisch aus 7ß-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]-3-{l-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyI]-1 H-tetrazol-5-yl}-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochlorid oder seinem Hydrat und einem pharmazeutisch unbedenklichen kohlensauren Salz in einem Mengenverhältnis von im wesentlichen 1:1 bis 1:2 Äquivalenten enthaltenden Ampullenflasche mit einer wässrigen Lösung von Lidocainhydrochlorid oder Mepiva-cainhydrochlorid versetzt.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
JPS54160392A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
ES8502863A1 (es) * 1982-09-10 1985-02-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama.
JPH0732743Y2 (ja) * 1984-04-20 1995-07-31 株式会社河合楽器製作所 防音室の床構造
JPS6292670U (de) * 1985-12-02 1987-06-13
US5227157A (en) * 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
IE61679B1 (en) * 1987-08-10 1994-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds
US4933334A (en) * 1987-12-04 1990-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic composition
JPH0227569U (de) * 1988-08-10 1990-02-22
JPH0492671U (de) * 1990-12-28 1992-08-12
JPH07215875A (ja) * 1994-01-27 1995-08-15 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 安定な塩酸セフォチアム製剤
JP5109918B2 (ja) * 2001-10-03 2012-12-26 ニプロ株式会社 複室容器製剤
TWI344847B (en) * 2003-04-28 2011-07-11 Takeda Chemical Industries Ltd Composition for injection
KR20070036088A (ko) * 2004-06-30 2007-04-02 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 베타-락탐 항생제를 포함하는 생성물
TW200732292A (en) * 2006-02-01 2007-09-01 Shell Int Research A method of treating an aldehyde mixture, use of the treated aldehyde, and an alcohol
US8642831B2 (en) 2008-02-29 2014-02-04 Ferrosan Medical Devices A/S Device for promotion of hemostasis and/or wound healing
CN101569628B (zh) 2009-06-19 2011-05-18 山东罗欣药业股份有限公司 一种盐酸头孢甲肟组合物粉针及其制备方法
RU2657955C2 (ru) 2012-03-06 2018-06-18 Ферросан Медикал Дивайсиз А/С Контейнер под давлением, содержащий гемостатическую пасту
AU2013275758B2 (en) 2012-06-12 2015-03-12 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
RU2700162C2 (ru) 2013-06-21 2019-09-13 Ферросан Медикал Дивайсиз А/С Расширенная под вакуумом сухая композиция и шприц для ее сохранения
EP3079731B1 (de) 2013-12-11 2018-08-08 Ferrosan Medical Devices A/S Trockenzusammensetzung mit extrusionsverstärker
CA2960309A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 Ferrosan Medical Devices A/S Dry composition for use in haemostasis and wound healing
AU2015371184B2 (en) 2014-12-24 2020-06-25 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
CN107771093B (zh) 2015-07-03 2021-06-15 弗罗桑医疗设备公司 用于混合两种组分和用于在存储条件下保持真空的注射器
KR20210008479A (ko) 2018-05-09 2021-01-22 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 지혈 조성물을 제조하는 방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1291281A (en) * 1969-03-20 1972-10-04 Pfizer Ltd Improvements in pharmaceutical compositions
US3940483A (en) * 1971-02-05 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antibiotic compositions and method
JPS57873B2 (de) * 1973-12-25 1982-01-08
US3928592A (en) * 1974-02-22 1975-12-23 Lilly Co Eli Antibiotic pharmaceutical compositions

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Publication number Publication date
NL189335C (nl) 1993-03-16
US4161527A (en) 1979-07-17
CA1109795A (en) 1981-09-29
NL7709615A (nl) 1978-03-02
US4241057A (en) 1980-12-23
JPS5636174B2 (de) 1981-08-22
FR2364654B1 (de) 1981-07-03
NL189335B (nl) 1992-10-16
GB1591654A (en) 1981-06-24
FR2364654A1 (fr) 1978-04-14
DE2738712C2 (de) 1988-01-21
DE2738712A1 (de) 1978-03-02
JPS5329936A (en) 1978-03-20

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