DE3789264T2

DE3789264T2 - Beta-lactam-antibiotika.

Info

Publication number: DE3789264T2
Application number: DE3789264T
Authority: DE
Inventors: Neal Ward
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1986-04-12
Filing date: 1987-04-10
Publication date: 1994-06-16
Anticipated expiration: 2007-04-11
Also published as: US4863915A; HK1006457A1; EP0262207A1; AU7287787A; IE870943L; CA1291748C; IE64372B1; GB8608962D0; AU607136B2; JPH07110864B2; DK652887D0; PT84656B; WO1987006231A1; PT84656A; ZA872593B; EP0244113A1; EP0262207B1; DK652887A; DE3789264D1; JPH01500035A

Description

Diese Erfindung betrifft β-Lactam-Antibiotika und insbesondere kristallines wasserfreies Amoxycillin, ein Verfahren zu dessen Herstellung aus kristallinen Amoxycillin-Solvaten und pharmazeutisch verträgliche antibakterielle Mittel, die kristallines wasserfreies Amoxycillin enthalten. Diese Erfindung betrifft auch neue kristalline Amoxycillin-Solvate und Verfahren zu deren Herstellung.
Das erfindungsgemäße kristalline wasserfreie Amoxycillin ist gegen grampositive und gramnegative Bakterien wirksam und als therapeutisches und prophylaktisches Mittel gegen bakterielle Infektionen bei Tieren und beim Menschen vorteilhaft.
6-[D(-)-αAmino-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansäure, die hier nachstehend als Amoxycillin bezeichnet wird, stellt ein wichtiges Penicillin- Antibiotikum dar, das zuerst in der britischen Patentschrift Nr. 1 241 844 offenbart wurde, und bei üblicher Herstellung als stabiles kristallines Trihydrat vorhanden ist. Obwohl das gebundene Wasser durch starkes Trocknen vom Trihydrat entfernt werden kann, ist das resultierende Material im wesentlichen amorph und weist eine geringe Stabilität auf.
Trotz umfangreicher Versuche unter Anwendung der Bedingungen, die zur Herstellung von Ampicillin- Anhydriden eingesetzt wurden, die z. B. in der britischen Patentschrift Nr. 1 382 409 beschrieben sind, wurde bisher kein kristallines Amoxycillin-Anhydrid beschrieben. Es wird angedeutet, daß dies auf sterischen oder strukturellen Ursachen beruht, die sich aus der Struktur des Amoxycillins selbst ergeben. Boles et al. sehen die Ursache für das Mißlingen der Kristallisation von Amoxycillin-Formen, außer dem Trihydrat, zumindest teilweise darin, daß die Stabilisierung durch die Benzolringüberlagerung bei kristallinem wasserfreiem Amoxycillin im Vergleich mit kristallinem wasserfreiem Ampicillin geringer ist, ohne daß eine entsprechende Verstärkung der Wasserstoffbindung vorliegt, während die Wasserstoffbindung im kristallinen Amoxycillintrihydrat im Verhältnis zu der im kristallinen Ampicillin-trihydrat durch das Vorhandensein der -OH- Gruppe im Benzolring stärker ist ("The Structure of Amoxycillin Trihydrate and a Comparison with the Structures of Ampicillin" Acta Cryst. B34 (1978), 461-466).
Die Offenlegungsschrift Nr. 0 131 147 einer europäischen Patentanmeldung beschreibt die Herstellung von wasserfreiem kristallinem Natrium-Amoxycillin durch die Entfernung der Lösungsmittelmoleküle aus einem Solvat (vorzugsweise einem kristallinen) von Natrium- Amoxycillin. Solvate von Salzen von Amoxycillin sind auch aus der britischen Patentschrift Nr. 1 465 694 bekannt, die ein Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Solvats eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes von Amoxycillin beschreibt, bei dem das gebundene Lösungsmittel ein pharmazeutisch verträgliches Amid ist.
Bisher wurde kein kristallines Solvat (außer dem Trihydrat) von Amoxycillin beschrieben. Die britische Patentschrift Nr. 1 286 199 beschreibt jedoch ein Verfahren, bei dem Amoxycillin-trihydrat mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol, z. B. Methanol oder Ethanol, behandelt und das resultierende Gel getrocknet wird, wodurch ein Feststoff erzeugt wird, der als kristallin bezeichnet wird, instabil ist und einen Mindestgehalt an Wasser von etwa 3 bis 5 Gew.-% aufweist.
Die Offenlegungsschrift JP 40488/82 beschreibt ein Produkt, das als wasserfreies kristallines Amoxycillin identifiziert wird, jedoch ein Imidazolidon-Derivat von Amoxycillin zu sein scheint, das durch eine bekannte Umsetzung zwischen Amoxycillin und dem Lösungsmittel Aceton gebildet wird, das in diesem Verfahren nach JP 40488/82 verwendet wird.
US 3 479 338 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem Ampicillin, wobei ein silyliertes Salz von Ampicillinsäure verwendet wird.
Soweit uns bekannt ist, wurde bisher kein kristallines wasserfreies Amoxycillin-Solvat beschrieben.
Nunmehr wurde gefunden, daß kristalline wasserfreie Solvate von Amoxycillin (freie Säure) hergestellt werden können, und daß die anschließende Entfernung des gebundenen Lösungsmittels eine stabile wasserfreie Form (d. h. das Anhydrid) von Amoxycillin mit einem charakteristischen Infrarotspektrum und einem Röntgen-Pulverbeugungsdiagramm mit mehreren Linien ergibt, das für einen kristallinen Feststoff charakteristisch ist.
Folglich liefert die vorliegende Erfindung kristallines wasserfreies Amoxycillin.
Nach einem bestimmten Gesichtspunkt stellt diese Erfindung kristallines wasserfreies Amoxycillinmonomethanolat mit charakteristischen Banden im Infrarotspektrum bei 1031 cm&supmin;¹ (β-Lactam) und bei 1783 cm&supmin;¹ (gebundenes Methanol) bereit.
Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem wasserfreiem Amoxycillin bereit, das die Entfernung der gebundenen Lösungsmittelmoleküle aus einem kristallinen Solvat (kein Trihydrat) von Amoxycillin umfaßt, das vorteilhafterweise kristallines wasserfreies Amoxycillin-monomethanolat ist.
Das kristalline Amoxycillin-Solvat kann hergestellt werden, indem eine nicht-wäßrige Lösung von Amoxycillin und ein nicht-wäßriges Lösungsmittel in Kontakt gebracht werden, das mit Amoxycillin ein kristallines Solvat bilden kann. Die Amoxycillin-Lösung wird typischerweise aus Amoxycillin-trihydrat hergestellt.
Das Verfahren kann die Stufen umfassen: (i) Inkontaktbringen einer nicht-wäßrigen Amoxycillin- Lösung und eines nicht-wäßrigen Lösungsmittels, das mit Amoxycillin ein kristallines Solvat bilden kann, (ii) Isolieren des Solvats durch Fällen des Solvats unter Bedingungen, die eine Kristallisation erlauben, anschließend (iii) Entfernen der gebundenen Lösungsmittelmoleküle aus dem so entstandenen kristallinen Amoxycillin-Solvat, mit der Maßgabe, daß das Solvat nicht das Trihydrat von Amoxycillin ist.
Das solvatisierende Lösungsmittel ist vorzugsweise labil, d. h. es kann leicht aus dem Solvat entfernt werden. Das solvatisierende Lösungsmittel ist vorteilhafterweise ausreichend flüchtig, so daß es durch Erwärmen und/oder Vakuumtrocknung vom kristallinen Solvat entfernt werden kann.
Dieses Solvat wird in kristalliner Form isoliert, indem eine Fällung bei Bedingungen durchgeführt wird, die eine Kristallisation erlauben. Bei einem geeigneten Verfahren wird die Amoxycillin-Lösung hergestellt, indem Amoxycillin-trihydrat in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln suspendiert und eine organische Base, z. B. Triethylamin, zugesetzt wird. Ein für diese Stufe geeignetes Lösungsmittelsystem ist Dichlormethan oder ein Gemisch, das Dichlormethan und ein solvatisierendes Lösungsmittel enthält. Bei Bedarf kann anschließend eine weitere Menge eines solvatisierenden Lösungsmittels bei Bedingungen zugesetzt werden, die die Kristallisation des Solvats erlauben. Die Kristallisation des Solvats wird normalerweise erreicht, indem eine schwache Säure, z. B. Eisessig, zugesetzt wird.
Dieser Lösung wird vorzugsweise ein Trocknungsmittel zugegeben, und dieses Trocknungsmittel wird vor der Einleitung der Kristallisation des Solvats durch Filtration entfernt. Bei diesem Verfahren werden geeigneterweise Molekularsiebe als Trocknungsmittel verwendet.
Ein besonders bevorzugtes solvatisierendes Lösungsmittel ist Methanol, das mit Amoxycillin ein genau definiertes kristallines Solvat bildet, das etwa 1 Mol Methanol pro Mol Amoxycillin enthält, aus dem die Lösungsmittelmoleküle leicht entfernt werden.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des kristallinen wasserfreien Amoxycillin werden die Lösungsmittelmoleküle vom kristallinen Amoxycillin- Solvat entfernt. Diese Entfernung sollte bei Bedingungen vorgenommen werden, die das Penicillin nicht zersetzen. Das Verfahren zur Entfernung der Lösungsmittelmoleküle hängt von der Art des Solvats ab. Das erfindungsgemäße solvatfreie kristalline wasserfreie Amoxycillin kann durch herkömmliche Maßnahmen zur Trocknung hergestellt werden, z. B. durch Erwärmen gegebenenfalls im Vakuum. Das kristalline Solvat wird geeigneterweise mit oder ohne Vakuum einem Adsorbat für die Lösungsmittelmoleküle ausgesetzt, wobei dieses Adsorbat ein herkömmliches Trocknungsmittel sein kann, z. B. Phosphorpentoxid, Calciumchlorid oder Kieselgel.
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte wasserfreie Amoxycillin ist kristallin, es liegt üblicherweise in Form von Prismen oder Stäbchen vor. Es ist auch im wesentlichen wasserfrei, wobei es typischerweise weniger als 2%, insbesondere weniger als 1% Feuchtigkeit enthält. Bei der pharmazeutischen Verwendung enthält das kristalline wasserfreie Amoxycillin einen pharmazeutisch verträglichen geringen Wert des solvatisierenden Lösungsmittels, vorzugsweise nicht mehr als etwa 0,2% im Falle von Methanol.
Das erfindungsgemäße kristalline wasserfreie Amoxycillin-Solvat ist ebenfalls im wesentlichen wasserfrei, es enthält typischerweise weniger als 2%, insbesondere weniger als 1% Feuchtigkeit.
In der zugehörigen Fig. 1 ist das Infrarotspektrum des erfindungsgemäßen kristallinen wasserfreien Amoxycillin gezeigt (Nujo®-Mull).
Das erfindungsgemäße kristalline wasserfreie Amoxycillin wird ebenfalls durch ein Röntgen-Pulverbeugungsdiagramm gekennzeichnet, das in der zugehörigen Fig. 2 gezeigt ist und Höchstwerte aufweist, die im wesentlichen innerhalb ±0,1º der Werte liegen, die im nachstehenden Beispiel 2 aufgeführt sind.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des kristallinen wasserfreien Amoxycillins besteht darin, daß dieses Verfahren eine Stufe enthält, bei der Amoxycillin vollständig in Lösung vorliegt, so daß diese Lösung steril filtriert werden kann. Dieses Verfahren ist für ein Produkt von Bedeutung, das parenteral verabreicht werden soll.
Die kristalline Form des wasserfreien Amoxycillins kann z. B. durch mechanische Zerlegung der Kristalle oder durch Auflösung in einem wasserfreien Lösungsmittel verringert oder beseitigt werden, ohne daß seine wasserfreie Natur zerstört wird. Auf ähnliche Weise ist es möglich, die kristalline Form des Amoxycillins zu erhalten, obwohl eine gewisse Hydratation des wasserfreien Zustands erlaubt ist.
Das kristalline wasserfreie Amoxycillin nimmt insbesondere bei einer relativen Feuchtigkeit zwischen 11 und 65% etwa 4% Feuchtigkeit auf, wobei seine charakteristische kristalline Form erhalten bleibt.
Das wasserfreie Amoxycillin kann natürlich z. B. mit Methanol erneut solvatisiert werden.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls ein Arzneimittel, das kristallines wasserfreies Amoxycillin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten diese in einer Form, die für eine orale, lokale oder parenterale Anwendung geeignet ist und zur Behandlung von Infektionen beim Säuger einschließlich dem Menschen verwendet werden kann.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen kristallinen wasserfreien Amoxycillins besteht darin, daß es hygroskopisch ist und folglich bei feuchtigkeitsempfindlichen Zubereitungsformen verwendet wird, z. B. orale Zubereitungsformen, bei denen die Bereitstellung eines Trockenmittels ungünstig ist.
Folglich umfassen die erfindungsgemäßen Mittel insbesondere die Mittel, die zusätzlich zum kristallinen wasserfreien Amoxycillin einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, die wasserempfindlich sind.
Tabletten und Kapseln zur Verabreichung können in Form einer Dosierungseinheit vorliegen und herkömmliche Arzneimittelträger enthalten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrollidon, Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel für die Tablettenherstellung, z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärke-glycolat, oder verträgliche Benetzungsmittel, z. B. Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach Verfahren überzogen werden, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis allgemein bekannt sind.
Flüssige orale Arzneimittel können in Form eines trockenen Produktes vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger zur ursprünglichen Konzentration gelöst wird. Diese flüssigen Arzneimittel können herkömmliche Zusätze enthalten, wie Suspensionsmittel, z. B. Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht-wäßrige Träger (die Speiseöle einschließen können), z. B. fraktioniertes Kokosnußöl, Konservierungsmittel, z B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und bei Bedarf herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe.
Für eine parenterale Anwendung werden unter Verwendung dieser Verbindung und eines sterilen Trägers, z. B. Wasser, flüssige Formen der Dosierungseinheit hergestellt. In Abhängigkeit vom verwendeten Träger und der angewendeten Konzentration kann die Verbindung entweder im Träger suspendiert oder gelöst werden. Der Träger kann ein örtliches Anästhetikum, z. B. Benzylalkohol, enthalten.
Das trockene Pulver wird typischerweise in einer Ampulle verschlossen, und es kann eine zugehörige Ampulle mit Wasser für die Injektion geliefert werden, um das Produkt vor der Anwendung wieder bis zur ursprünglichen Konzentration zu lösen. In diesem Mittel ist vorteilhafterweise ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel enthalten, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung in der wäßrigen Suspension zu erleichtern.
Die Mittel können in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren von 0,1 bis 100 Gew.-%, z. B. von 10 bis 100 Gew.-% oder von 10 bis 60 Gew.-% des wirksamen Materials enthalten. Wenn das Mittel Dosierungseinheiten umfaßt, enthält jede Einheit vorzugsweise von 50 bis 3000 mg (z. B. von 50-500 mg) des Wirkstoffs. Die für die Behandlung des Erwachsenen verwendete Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 6000 mg pro Tag, z. B. 1500 mg pro Tag, wobei dies vom Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Anwendung abhängt. Diese Dosierung entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Eine geeignete Dosierung beträgt von 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
Das kristalline wasserfreie Amoxycillin kann das einzige therapeutische Mittel in diesen erfindungsgemäßen Mitteln darstellen, oder es kann eine Kombination mit anderen Antibiotika oder mit einem β- Lactamase-Inhibitor verwendet werden.
Die Mittel umfassen vorteilhafterweise auch einen β-Lactamase-Inhibitor der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen Ester davon:
in der A eine Hydroxylgruppe, substituierte Hydroxylgruppe, Thiolgruppe, substituierte Thiolgruppe, Aminogruppe, mono- oder dihydrocarbyl-substituierte Aminogruppe oder Mono- oder Diacylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Triazolylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Tetrazolylgruppe ist, wie es in EP 0 053 893 beschrieben ist.
A ist vorzugsweise eine Hydroxylgruppe, d. h. die Verbindung (I) ist Clavulansäure, vorzugsweise in Form eines Salzes.
Ein bevorzugtes Mittel umfaßt kristallines wasserfreies Amoxycillin zusammen mit einem Clavulansäuresalz, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz, vorzugsweise Kaliumclavulanat.
Ein weiteres vorteilhaftes Mittel umfaßt kristallines wasserfreies Amoxycillin zusammen mit einem β-Lactamase-Inhibitor der Formel (II) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem in vivo hydrolysierbaren Ester davon:
in der B ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel ist:
in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, oder eine Carboxygruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sind.
Weitere geeignete β-Lactamase-Inhibitoren umfassen außerdem 6-Alkyliden-Penems, wie sie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 81301683.9 (Veröffentlichungs-Nr. 0 041 768) und der europäischen Patentanmeldung Nr. 85100521.5 (Veröffentlichungs-Nr. 0 154 132) beschrieben sind, die der offengelegten dänischen Patentanmeldung Nr. 324/85 entspricht.
Weitere geeignete β-Lactamase-Inhibitoren umfassen 6β-Brompenicillansäure und Salze und in vivo hydrolysierbare Ester davon und 6β-Jodpenicillansäure und Salze und in vivo hydrolysierbare Ester davon.
Die erfindungsgemäßen Mittel, die einen β- Lactamase-Inhibitor umfassen, werden auf herkömmliche Weise zubereitet.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen und beim Tier, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des erfindungsgemäßen kristallinen wasserfreien Amoxycillins umfaßt.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung im beschriebenen Dosierungsbereich verabreicht wird, zeigen sich keine toxikologischen Wirkungen.
Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung.

Beispiel 1

Amoxycillin-methanolat

Amoxycillin-trihydrat (168 g) wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid (3000 ml) und Methanol (300 ml) suspendiert. Es wurde Triethylamin (168 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gründlich gerührt. Innerhalb von 2 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten.
Es wurden Molekularsiebe vom Typ 3A (300 g) zugegeben, das Gemisch wurde 5 Minuten lang leicht gerührt und anschließend durch Kieselgur filtriert. Das Filterbett wurde mit 250 ml 10% Methanol in MDC gewaschen, und das kombinierte Filtrat und die Waschungen wurden unter kräftigem Rühren auf einmal mit Eisessig (72 ml) behandelt. Kristallkeime von Amoxycillin-methanolat wurden zugegeben, und das Gemisch konnte 3 Stunden lang unter Rühren kristallisieren. Eine Prüfung mit dem Mikroskop bestätigte die vollständige Umwandlung in ein kristallines Material, das im polarisierten Licht eine starke Doppelbrechung aufwies.
Das Produkt wurde aufgefangen, auf dem Filter mit 10% Methanol in MDC (750 ml) und anschließend gründlich mit MDC gewaschen, und das Zwischenprodukt Amoxycillin-methanolat wurde kurz unter geringem Vakuum getrocknet.
Das NMR-Spektrum zeigte, daß etwa 1 Mol Methanol vorhanden war. Das Infrarotspektrum (Nujol®-Mull) wies charakteristische Banden bei 1783 cm&supmin;¹ (β-Lactam) und bei 1031 cm&supmin;¹ (gebundenes Methanol) auf. Das Methanolat ergab ein deutliches Röntgen-Pulverbeugungsdiagramm.

Beispiel 2

Amoxycillin-anhydrat

Das im Beispiel 1 erhaltene Amoxycillin-methanolat wurde 19 Stunden lang bei 60ºC im Vakuumofen (< 0,1 mm Hg) über Phosphorpentoxid erwärmt. Es wurde ein Gewichtsverlust von ca. 10% festgestellt, und das NMR-Spektrum bestätigte, daß das Methanol vollständig entfernt worden war. Das Infrarotspektrum (Nujo®-Mull
- Fig. 1) wies charakteristische Banden bei 3620 cm&supmin;¹ (OH ohne Wasserstoffbrückenbindung) und bei 1761 cm&supmin;¹ (β-Lactam) auf. Ausbeute 117 g.
Das kristalline wasserfreie Amoxycillin enthielt 97,20% Amoxycillin als freie Säure, 0,80% Wasser und weniger als 0,01% Methanol (HPLC).
Das Röntgen-Pulverbeugungsdiagramm (Fig. 2) zeigte eine Anzahl starker Reflexionen, insbesondere bei folgenden Winkeln:
7,4 14,8
8,6 15,9
10,5 17,1
11,9 18,1
13,3 20,1
14,1

Beispiel 3

Wiederbefeuchtetes Amoxycillin-anhydrat

Proben des Anhydrats (von Beispiel 2) mit etwa 2 g wurden exakt in Glasschalen gewogen, die einige Wochen lang bei einer relativen Feuchtigkeit (RH) von 11, 23, 33, 44, 55, 65 und 75% und bei 20ºC offen aufbewahrt wurden. Die Hygroskopizität wurde durch Messung der Gewichtszunahme beobachtet.
Bei jeder geprüften Feuchtigkeit waren die Proben des Amoxycillin-anhydrats hygroskopisch. Zwischen 11 und 65% RH nahm das Material die Feuchtigkeit schnell auf, bis es einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 4% erreichte, danach erfolgte keine weitere Adsorption. Sowohl bei 55 als auch bei 65% RH ergaben die resultierenden Materialien Infrarotspektren und Röntgen-Pulverbeugungsdiagramme, die vom Ausgangsmaterial unterschieden werden konnten.
Bei 75% RH nahm das Material schnell Feuchtigkeit auf, bis es einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 11% erreichte, danach erfolgte keine weitere Feuchtigkeitsaufnahme. Das resultierende Material ergab ein Röntgen-Pulverbeugungsdiagramm, das dem des Monomethanolats vom Beispiel 1 ähnlich war, dies weist auf die Bildung einer neuen kristallinen Phase hin. Das gleiche Material entstand auch, wenn das Monomethanolat vom Beispiel 1 Feuchtigkeit aus der Atmosphäre aufnehmen konnte.

Claims

1. Kristallines wasserfreies Amoxycillin.

2. Kristallines wasserfreies Amoxycillin-monomethanolat mit Banden im Infrarotspektrum bei 1783 cm&supmin;¹ (gebundenes Methanol) und 1031 cm&supmin;¹ (β-Lactam).

3. Verfahren zur Herstellung von kristallinem wasserfreiem Amoxycillin gemäß Anspruch 1, umfassend das Entfernen gebundener Lösungsmittelmoleküle aus einem kristallinen Solvat (kein Trihydrat) von Amoxycillin.

4. Verfahren nach Anspruch 3, umfassend die Stufen:

(i) Inkontaktbringen einer nicht-wäßrigen Amoxycillin- Lösung und eines nicht-wäßrigen Lösungsmittels, welches mit Amoxycillin ein kristallines Solvat bilden kann,

(ii) Isolieren des Solvats durch Fällen des Solvats unter Bedingungen, die eine Kristallisation erlauben, anschließend

(iii) Entfernen der gebundenen Lösungsmittelmoleküle aus dem so entstandenen kristallinen Amoxycillin-Solvat, mit der Maßgabe, daß das Solvat nicht das Trihydrat von Amoxycillin ist.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei das kristalline Solvat kristallines wasserfreies Amoxycillin-monomethanolat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei das Lösungsmittel Methanol ist.

7. Arzneimittel, umfassend kristallines wasserfreies Amoxycillin gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, zusätzlich umfassend einen β-Lactamase-Inhibitor.

9. Kristallines wasserfreies Amoxycillin gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.

10. Verwendung von kristallinem wasserfreiem Amoxycillin gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.