DE69617027T2 - Polymorphs von prodrug 6-n(l-ala-l-ala)-trovafloxacin - Google Patents
Polymorphs von prodrug 6-n(l-ala-l-ala)-trovafloxacinInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Prodrug von Trovafloxacin der Formel
- ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus dem Polymorphmonohydrat PII.M und dem Pseudomorph PII.PS davon, und Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Anwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern.
- Die antibakterielle Aktivität von Trovafloxacin wird in US-Patent Nr. 5 164 402 (das '402-Patent) und 5 229 396 (das '396-Patent), herausgegeben am 17. November 1992, bzw. 20. Juli 1993, beschrieben.
- Ein Polymorph PI der Verbindung der Formel I und Verfahren für seine Herstellung werden auch in den vorstehend ausgewiesenen Patenten beschrieben.
- In einer ersten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Prodrug von Trovafloxacin der Formel
- wobei das Prodrug ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend
- a) einen Monohydratpolymorph PII.M mit nachstehendem Pulverröntgenbeugungsbild
- und
- b) einen Pseudomorph PII.PS mit nachstehendem Pulverröntgenbeugungsbild
- ist.
- Gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines wie vorstehend beschriebenen Prodrug-Polymorphmonohydrats PII.M bereitgestellt, umfassend
- a) Herstellen von Prodrugpolymorph PII mit dem Pulverröntgenbeugungsbild
- umfassend Behandeln des nachstehendes Pulverröntgenbeugungsbild aufweisenden Prodrug-Polymorphs PI mit
- mit trockenem Ethanol; und
- b) Behandeln des Polymorphs PII mit einem Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel; oder Behandeln des Pseudomorphs von PII.M, PII.PS, mit Wasser.
- In einem weiteren Aspekt stellt die vorstehende Ausführungsform der Erfindung außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Pseudomorphs, PII.PS, wie vorstehend beschrieben, des Monohydrats PII.M bereit, das Vakuumtrocknen des Monohydrats PII.M umfasst.
- Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
- In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung als Arzneimittel bereit.
- In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung außerdem eine Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer bakteriellen Infektion bereit.
- Eine dritte Ausführungsform der Erfindung stellt ein Prodrug von Trovafloxacin bereit, bestehend aus dem durch das vorstehend beschriebene Röntgenbeugungsbild gekennzeichneten Monohydratpolymorph PII.M, der hergestellt wird durch
- a) Behandeln des durch das vorstehend beschriebene Röntgenbeugungsbild gekennzeichneten Polymorphs PI mit trockenem Ethanol; und
- b) Behandeln des Polymorphs PII mit einem Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel oder Behandeln des Pseudomorphs PII.PS, von PII.M, mit Wasser.
- Ein weiterer Aspekt der vorstehenden Ausführungsform stellt außerdem einen Prodrug von Trovafloxacin bereit, bestehend aus seinem Pseudomorph, PII.PS, gekennzeichnet durch das vorstehend beschriebene Röntgenbeugungsbild, das durch Vakuumtrocknen des Monohydrats PII.M hergestellt wird.
- Die Erfindung betrifft ein Prodrug von Trovafloxacin der Formel
- ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus dem Monohydrat PII.M und Pseudomorph PII.PS davon, pharmazeutische Zusammensetzungen, die PII.M oder PII.PS umfassen, und deren Verwendungen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von PII.M und PII.PS, wie durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert. SCHEMA 1
- Bezugnehmend auf Schema I wird Polymorph PI zu Polymorph PII durch Behandlung mit trockenem Ethanol umgewandelt. Die Umwandlung wird zweckmäßigerweise bei etwa Raumtemperatur bewirkt. Polymorph PI kann gemäß dem Verfahren von Beispiel 49 des '402-Patents oder der gleichzeitig anhängigen Anmeldung WO-A-9707800 hergestellt werden.
- Polymorph PII kann dann durch Behandlung mit Wasser zu dem Monohydrat PII.M umgewandelt werden. Das Wasser kann in Form einer Flüssigkeit oder Dampf vorliegen.
- Alternativ kann das Monohydrat PII.M durch Behandlung von Polymorph PI mit organischen Lösungsmitteln, wie (C&sub1;- C&sub6;)Alkylestern von (C&sub1;-C&sub6;)Alkansäuren und (C&sub1;-C&sub6;)Alkanolen, die Wasser bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels enthalten, hergestellt werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist etwa 0,1% Wasser enthaltender Essigsäureethylester, und die Umwandlung wird bei etwa 40-50ºC, vorzugsweise etwa 45ºC, bewirkt. Überschüssiges Wasser wird aus dem Produkt durch azeotrope Destillation bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels entfernt. Ein weiterhin bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol, das etwa 5% Wasser oder weniger enthält. Die Umwandlung wird durch Behandeln von PII mit dem Lösungsmittel bei seiner Rückflusstemperatur (etwa 78ºC) bewirkt und das Produkt wird nach Kühlen der Lösung als Kristall gewonnen.
- Die erhaltenen Kristalle werden zu einem Wassergehalt von etwa 2,7% unter Gewinnung des gewünschten Produkts getrocknet.
- Das Monohydrat PII.M kann zu einem Pseudomorph PII.PS durch Vakuumtrocknen umgewandelt werden. Der Pseudomorph kann zu dem Monohydrat durch Behandlung mit flüssigem Wasser, wie vorstehend ausgewiesen bezüglich der Umwandlung von PII zu PII.M, wieder zurück umgewandelt werden.
- Die antibakteriellen Verbindungen der Formel I; das heißt, das Monohydrat PII.M und Pseudomorph PII.PS (nachstehend "die Wirkstoffe"), die unter Verwendung der Verfahren und Zwischenprodukte dieser Erfindung synthetisiert werden können, sind bei der Behandlung von Tieren und Menschen, die ein breites Spektrum bakterieller Infektionen aufweisen, verwendbar. Sie sind besonders bei der Behandlung von grampositiven Bakterienstämmen anwendbar.
- Die Wirkstoffe können einzeln verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt bezüglich des vorgesehenen Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral oder in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksmittel oder färbende Mittel enthalten, verabreicht werden. Im Fall von Tieren sind sie vorteilhafterweise im Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 5000 ppm, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 500 ppm, enthalten. Sie können parenteral, beispielsweise intramuskulär, intravenös oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, beispielsweise ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, verwendet. Im Fall von Tieren können die Verbindungen der Formel I intramuskulär oder subkutan bei Dosierungsspiegeln von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise etwa 0,2 bis etwa 10 mg/kg/Tag, gegeben in einer einzigen täglichen Dosis oder bis zu 3 verteilten Dosen, verabreicht werden.
- Die Wirkstoffe können an Menschen zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen durch entweder orale oder parenterale Wege verabreicht werden. Sie können oral bei Dosierungsspiegeln von etwa 0,1 bis 500 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,5-50 mg/kg/Tag, gegeben in einer einzigen Dosierung oder bis zu 3 verteilten Dosierungen, verabreicht werden. Für die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung sind Dosierungsspiegel etwa 0,1-200 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,5- 50 mg/kg/Tag. Während intramuskuläre Verabreichung eine einzelne Dosis oder bis zu 3 verteilte Dosen sein können, kann intravenöse Verabreichung einen kontinuierlichen Tropf einschließen. Variationen werden notwendigerweise, in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem bestimmten ausgewählten, dem Fachmann geläufigen Verabreichungsweg vorgenommen.
- Die antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Testen gemäß der Steers'schen Replikatortechnik gezeigt, die ein bakterielles in-vitro-Standard- Testverfahren, beschrieben von E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959), darstellt.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die Verfahren und Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Beispiele begrenzt ist.
- Das Zwitterion von Trovafloxacin (hergestellt wie in der ebenfalls anhängigen Anmeldung, Aktenzeichen PC9186 beschrieben) (3 g) wurde mit Dichlormethan (45 ml) bei etwa 25ºC zur Bildung einer weißen Aufschlämmung gerührt. N-tert- Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin (2,19 g) und 2-Ethoxy-1- ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (1,95 g) wurden zu der Aufschlämmung gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 4 Stunden bei etwa 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 5ºC für 1 Stunde abgekühlt und das Titelprodukt als weiße Kristalle durch Filtration isoliert. Die Kristalle wurden mit Dichlormethan (etwa 15 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute 4,7 g, 80%.
- Die Titelverbindung von Beispiel 1 (10 g) und Tetrahydrofuran (60 ml) wurden zur Bildung einer Aufschlämmung bei etwa 25ºC gerührt. Methansulfonsäure (2,9 g) wurde zu der Aufschlämmung gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rückfluss (etwa 66ºC) für etwa 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 5ºC abgekühlt und die Kristalle des Titelprodukts durch Filtration isoliert, mit kaltem Tetrahydrofuran (etwa 15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 40ºC getrocknet. Ausbeute 9,4 g, 94%.
- Das Titelprodukt von Beispiel 1 (10 g), Aceton (80 ml) und Wasser (1,8 ml) wurden zur Bildung einer Aufschlämmung bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Methansulfonsäure (4,4 g) wurde zu der Aufschlämmung gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rückfluss (etwa 56ºC) für etwa 4 Stunden erhitzt. Weiteres Aceton (40 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch während des Rückflusszeitraums gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 5ºC abgekühlt und die erhaltenen Kristalle des Titelprodukts wurden durch Filtration isoliert, mit kaltem Aceton (etwa 25 ml) gewaschen und unter Vakuum bei etwa 35ºC getrocknet. Ausbeute 9,9 g, 93%.
- 7-([1α,5α,6α]-6-Amino-3-naphthyridin-2-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat (40 g) wurde mit Dichlormethan (600 ml) bei etwa 20ºC zur Bildung einer weißen Aufschlämmung gerührt. Triethylamin (7,9 g), Ntert-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin (23,76 g) und 2- Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (21,24 g) wurden zu der Aufschlämmung gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden bei etwa 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf etwa 5ºC gekühlt und das Titelprodukt als weiße Kristalle durch Filtration isoliert. Die Kristalle wurden mit Dichlormethan (etwa 80 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute 42,6 g, 83%.
- Das Titelprodukt von Beispiel 2 oder 3 wurde in trockenem (Wassergehalt weniger als etwa 0,1%) Ethanol (2,0 ml) 48 Stunden bei etwa 25ºC gerührt. Das Titelprodukt wurde durch Filtration isoliert.
- Das Produkt wird durch das vorstehend beschriebene Röntgenbeugungsbild charakterisiert.
- A. Das Titelprodukt von Beispiel 2 oder 3 (4 g) wurde (etwa 78ºC) in Ethanol, das Wasser (≤ 5%) (40 ml) enthält, für etwa 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere Menge. Ethanol (8 ml) wurde während des Rückflusszeitraums zugesetzt, unter Gewinnung einer Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 25ºC gekühlt, unter Gewinnung einer Kristallaufschlämmung. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und auf einen Wassergehalt von 2,7% getrocknet, unter Gewinnung des Titelprodukts. Ausbeute 90%.
- B. Das Titelprodukt von Beispiel 2 oder 3 (20 g) wurde auf etwa 45ºC in Essigsäureethylester (300 ml) erhitzt. Wasser (21 ml) wurde dann langsam zugegeben, zur Bildung einer Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wurde unter Rückfluss erhitzt und das Wasser (etwa 19 ml) azeotrop entfernt. Die Lösung wurde unter Gewinnung einer Kristallaufschlämmung auf etwa 25ºC gekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und auf einen Wassergehalt von etwa 2,7% getrocknet, unter Gewinnung des Titelprodukts. Ausbeute 99%.
- Das Titelprodukt wird durch das vorstehend beschriebene Röntgenbeugungsbild charakterisiert.
- Das Titelprodukt von Beispiel 6 wurde unter Vakuum getrocknet, bis das gesamte Wasser entfernt war, unter Gewinnung des Titelprodukts. Das Titelprodukt wird durch das vorstehend beschriebene Röntgenbeugungsbild charakterisiert.
Claims (16)
1. Prodrug von Trovafloxacin der Formel
wobei das Prodrug
a) ein Monohydratpolymorph PII.M mit nachstehendem
Pulverröntgenbeugungsbild
oder
b) ein Pseudomorph PII.PS mit nachstehendem
Pulverröntgenbeugungsbild
ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus dem
Monohydrat PII.M.
3. Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus dem
Pseudomorph PII.PS.
4. Verfahren zur Herstellung von
Prodrug-Polymorphmonohydrat PII.M von Trovafloxacin der Formel I, umfassend
a) Herstellen von Polymorph PII mit dem
Pulverröntgenbeugungsbild
durch Behandeln des nachstehendes
Pulverröntgenbeugungsbild aufweisenden Prodrug-Polymorphs PI
mit trockenem Ethanol; und
b) Behandeln des Polymorphs PII mit einem Wasser
enthaltenden organischen Lösungsmittel; oder Behandeln des
Pseudomorphs von PII.M, PII.PS, mit Wasser.
5. Verfahren nach Anspruch 4, Schritt b), wobei das
organische Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylestern von (C&sub1;-C&sub6;)Alkansäuren und (C&sub1;-C&sub6;)Alkanolen,
ausgewählt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel
Essigsäureethylester ist.
7. Verfahren nach Anspruch 4, Schritte (a) und (b), das
weiterhin Vakuumtrocknen des Monohydrats PII.M zur Bildung des
Pseudomorphs PII.PS davon umfasst.
8. Verfahren zur Herstellung des durch das vorstehend
beschriebene Röntgenbeugungsbild gekennzeichneten Prodrug-
Polymorphmonohydrats PII.M, das Behandeln des durch das
vorstehend beschriebene Röntgenbeugungsbild gekennzeichneten
Prodrug-Polymorphs PI mit einem Wasser enthaltenden organischen
Lösungsmittel umfasst.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das organische
Lösungsmittel ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylester einer C&sub1;-C&sub6;-Alkansäure oder ein
C&sub1;-C&sub6;-Alkanol ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Lösungsmittel
Essigsäureethylester ist.
11. Verbindung von Anspruch 2 mit einem Wassergehalt
von etwa 2,7%.
12. Prodrug von Trovafloxacin, bestehend aus dem durch
das vorstehend beschriebene Röntgenbeugungsbild
gekennzeichneten Monohydratpolymorph PII.M, der hergestellt wird durch
a) Behandeln des durch das vorstehend beschriebene
Röntgenbeugungsbild gekennzeichneten Polymorphs PI mit
trockenem Ethanol zur Bildung des durch das vorstehend beschriebene
Röntgenbeugungsbild gekennzeichneten Polymorphs PII; und
b) Behandeln des Polymorphs PII mit einem Wasser
enthaltenden organischen Lösungsmittel oder Behandeln des
Pseudomorphs PII.PS, von PII.M, mit Wasser.
13. Prodrug nach Anspruch 12, bestehend aus dem durch
das vorstehend beschriebene Röntgenbeugungsbild gekennzeichneten
Pseudomorph PII.PS, der durch Vakuumtrocknen des
Monohydrats PII.M hergestellt wird.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 11,
12 und 13, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Verdünnungsmittel oder Träger.
15. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1,
2, 3, 11, 12 und 13 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung
davon zur Verwendung als Arzneimittel.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem
der Ansprüche 1, 2, 3, 11, 12 und 13 zur Herstellung eines
Arzneimittels für die Behandlung einer bakteriellen Infektion.
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