DE3634942A1 - Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate - Google Patents
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Description
Gegenstand der deutschen Patenschrift 21 64 058 sind
basisch substituierte 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-
Derivate der folgenden Formel
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine
Trifluormethylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder
Alkoxygruppe und E einen 4-Perhydroazepinyl-,
N-Methyl-4-perhydroazepinyl-, 3-Chinuclidyl-, 3-
Tropanyl-, 3-Nortropanyl-, N-Methyl-3-pyrrolidinyl-
oder N-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl-Rest bedeutet,
sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
hiervon.
Diese Verbindungen besitzen eine Antihistamin-Wirkung.
Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche
definierten Gegenstände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antiallergisch,
histaminolytisch und asthmaprophylaktisch wirksam,
jedoch erheblich stärker und besser als die vorbekannten
Verbindungen der deutschen Patentschrift
21 64 058. Darüberhinaus besitzen sie im Gegensatz zu
dem bekannten Arzneimittelwirkstoff AZELASTIN (Verbindung
gemäß Beispiel 5 der deutschen Patentschrift 21 64 058)
keinen, beziehungsweise einen erheblich geringeren
bitteren Geschmack, so daß sie ohne weiteres beispielsweise
auch als Aerosol appliziert werden können.
Weiterhin besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch eine analgetische Wirkung, insbesondere peripheranalgetische
Wirkung. Diese analgetische Wirkung wird
beispielsweise durch den Randall-Selito-Test an der
Ratte (Entzündungsschmerz an der Ratte) nachgewiesen.
Der Rest R1 befindet sich vorzugsweise in 4-Stellung
des Phenylringes; der Rest R2 vorzugsweise in der
3-Stellung. Vorkommende C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-
Alkoxygruppen oder Alkanoylgruppen (zum Beispiel C2-C6-
Alkanoyloxygruppen) können gerade oder verzweigt sein,
insbesondere bestehen diese Reste aus 1-4 beziehungsweise
2-4 C-Atomen.
Die Reste R3 und R4 befinden sich in 5, 6, 7 und 8-
Stellung des 1-(2H)-Phthalazinon-Restes, vorzugsweise
in der 6- und/oder 7-Stellung.
Falls R5 eine C1-C6-Alkylgruppe ist, die durch die
angegebenen Reste substituiert ist, besteht R5 vorzugsweise
aus einem, zwei oder drei C-Atomen, wobei
der Substituent sich dann insbesondere in der
ω-Stellung befindet.
Besonders günstige Wirkungen besitzen zum Beispiel solche
Verbindungen, wo die Reste R1 bis R4, A und R5 die
folgenden Bedeutungen haben: R2, R3 und R4 = Wasserstoff;
R1 = Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere in 4-Stellung,
vorzugsweise Fluor in 4-Stellung; A = der Hexahydroazepin-
4-yl-rest oder der Piperidyl-(4)-rest; R5 = eine C1-C6-
Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl), die in ω-Stellung einen unsubstituierten
oder substituierten Phenylrest oder Phenylcarbonylrest
enthält. Bei den Substituenten dieses Phenylrestes
oder Phenylcarbonylrestes handelt es sich zum Beispiel
um eine C1-C4-Alkylgruppe (insbesondere Methyl) oder
um ein Halogen (zum Beispiel Cl, F) oder eine CF3-
Gruppe in 3-Stellung, oder drei C1-C4-Alkoxygruppen
(insbesondere Methoxygruppen) in 3, 4- und 5-Stellung.
Falls der Phenylrest oder der Phenylcarbonylreste
keinen Substituenten enthält, ist R1 vorzugsweise
Fluor in 4-Stellung, R2, R3 und R4 Wasserstoff,
A Piperidyl-(4)- oder vorzugsweise Hexahydroazepin-4-yl
und R5 Phenylmethyl, Phenylethyl, 3-Phenyl-propyl oder
2-Phenyl-propyl-(1) oder Phenylcarbonylmethyl.
Das Verfahren kann ohne zusätzliches Lösungsmittel
oder in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel
durchgeführt werden. Als Lösungs- oder Dispergiermittel
kommen zum Beispiel in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Benzol, Mesitylen, Toluol,
Xylol; Pyridin; niedere aliphatische Ketone wie zum Beispiel
Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff,
Chlorbenzol, Methylenchlorid; Ether
wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Diisopropylether;
Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid;
tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon; niedere
Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Amylalkohol, Butanol, tert.-Butanol sowie Mischungen
der genannten Mittel. Die Reaktion wird beispielsweise
bei Temperaturen zwischen 20° bis 200°C, vorzugsweise
40 bis 160°C oder auch 50 bis 120°C durchgeführt.
Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet,
arbeitet man häufig bei der Rückflußtemperatur
dieses Mittels. Die Reaktion läuft häufig bereits auch
schon bei Raumtemperatur ab, beziehungsweise bei einer
Temperatur zwischen 40 bis 120°C.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden
Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pottasche,
Soda, Alkaliacetaten, Alkalihydroxyden oder tertiären
Basen (Triethylamin, Pyridin) durchgeführt.
Falls X eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet,
dann handelt es sich hierbei um reaktionsfähige Ester.
Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei zum Beispiel derjenige
einer starken organischen oder anorganischen
Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure,
zum Beispiel der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure,
oder einer Sulfonsäure, wie einer Aryl- oder
C1-C6-Alkylsulfonsäure, zum Beispiel von niederen
Alkylbenzolsulfonsäuren (p-Toluolsulfonsäure). Als
Lösungsmittel kommen insbesondere Mittel wie Dioxan/
Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder niedere gesättigte
aliphatische Alkohole in Frage.
Nicht bekannte Ausgangsstoffe der Formel III können
zum Beispiel analog Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Band 5/3 (1962), Seite 503 ff., Band 6/2 (1963),
Seite 475 ff. oder Band 9 (1955), Seite 426 erhalten
werden.
Die Ausgangsverbindung II, worin R1 Fluor in 4-Stellung,
R2 Wasserstoff und A der Piperidyl-(4)-rest ist, wird
beispielsweise wie folgt erhalten:
In 1500 ml Methanol werden unter Rühren 272 g (2 mol)
Benzoesäurehydrazid eingetragen. Innerhalb einer Stunde
werden dann bei einer Temperatur von 30°C 226 g (2 mol)
1-Methyl-4-piperidinon zugetropft. Eine leichte Kühlung
ist erforderlich. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe
Stunde bei 30°C und dann noch 1 Stunde bei 60°C nachgerührt.
Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und spatelweise
innerhalb von 2 Stunden 68 g (1,8 mol) NABH4 eingetragen
(starkes Schäumen). Gegen Ende der Zugabe
wird auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird
am Rotationsverdampfer abgedampft und zum Rückstand
werden 900 g Eis und 1000 ml Dichlormethan gegeben und
gerührt. Die organische Phase wird am Scheidetrichter
abgetrennt und die wäßrige Phase noch 2mal mit je 300 ml
Dichlorethan ausgeschüttelt. Die gesammelten organischen
Fraktionen werden über MgSO4 getrocknet, das Dichlormethan
abgedampft und der Rückstand in 1 Liter Isopropanol
unter Zusatz von 10 g Aktiv-Kohle umkristallisiert.
Das Reaktionsprodukt wird im Trockenschrank bei 50°C
unter Vakuum getrocknet. (F. 149-150°C)
Zu 400 ml Wasser werden 700 ml 37%ige HCl (8,4 mol)
gegeben, unter Rühren 233 g (1 mol) N-Benzoyl-N′-(N-
methyl-piperidin-4-yl)-hydrazin eingetragen und das
Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Die freiwerdende Benzoesäure kristallisiert aus.
Es wird im Eisbad abgekühlt und abgesaugt. Das
Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingedampft.
Um eventuell vorhandenes Wasser zu entfernen, werden
250 ml Methanol zugegeben und wieder abgedampft.
Durch Verrühren der schmierigen Substanz in 300 ml
Methanol erhält man ein kristallines Produkt, welches
abgesaugt, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum
bei 50°C getrocknet wird. (F. 173°C)
Es werden 410 ml 29%ige NaOH vorgelegt und bei einer
Ölbadtemperatur von 70°C unter Rühren 250 g (1,04 mol)
4-Fluorbenzylidenphthalid eingetragen. Gegen Ende der
Zugabe wird die Ölbadtemperatur auf 110°C erhöht.
Während der Reaktion entsteht ein rotes Öl. Nach 3 Stunden
wird abgekühlt, mit 500 ml Eiswasser versetzt und 340 ml
konzentrierte HCl zugetropft. Hierbei scheiden sich rosa
gefärbte Kristalle ab. Diese werden abgesaugt und mit
Eiswasser chloridfrei gewaschen. Nach dem Trocknen bei
50°C wird aus 900 ml Toluol umkristallisiert.
(F. 147-150°C)
112,3 g KOH 85% (1,7 mol) werden in 1890 ml Methanol
unter Rühren gelöst. 214 g (0,945 mol) 4-Hydrazino-N-
methylpiperidin × 2 HCl werden eingetragen und die Base
freigesetzt. Das entstehende KCl kristallisiert aus.
Nach der Zugabe von 244 g (0,945 mol) 2-(4-Fluorphenacetyl)-
benzoesäure wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt (im
Falle anderer Hydrazin-Verbindungen und/oder Phenacetyl-
benzoesäuren dauert diese Umsetzung gegebenenfalls länger,
beispielsweise bis zu 20 Stunden). Nach dem Abkühlen
wird das KCl abgetrennt und die Lösung am Rotationsverdampfer
eingeengt. Es werden 1000 ml Eiswasser
und 928 ml NaOH (2 molar) zugegeben und gerührt. Die
N-Methylverbindung fällt aus und wird abgesaugt, mit
Eiswasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C
unter Vakuum getrocknet. (F. 140-143°C).
366,5 g (1,043 mol) 4-(4-Fluorbenzyl)-2-(N-methyl-
piperidin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon werden in 1100 ml
über K2CO3 getrocknetem Toluol gelöst. Eventuell noch
vorhandenes Wasser wird über einen Wasserabscheider
azeotrop abdestilliert. 390 g (3,59 mol) Chlorameisensäureethylester
werden in 1 1/2 Stunden zugetropft und
4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es fällt ein Niederschlag
aus, der abgesaugt wird. Das Filtrat wird am
Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand in 400 ml
Ether aufgeschlämmt, kurz gerührt und abgesaugt. Nach
dem Waschen mit Ether wird die Substanz im Trockenschrank
getrocknet. (F. 151-152°C)
181,5 g 48%ige HBr (1,077 mol) werden vorgelegt und
unter Rühren 110,2 g (0,269 mol) des vorstehend beschriebenen
N-Carbethoxy-piperidin-Derivats eingetragen.
Es wird Eisessig bis zur klaren Lösung zugetropft und bis
zu einer Ölbadtemperatur von 100°C aufgeheizt. Nach
9 Stunden wird das Lösungsmittel abgedampft. Zu der
zurückbleibenden zähen Masse werden 860 ml Wasser gegeben
und gerührt, woraufhin weiße Substanz auskristallisiert.
Bei der Zugabe von 138 ml konzentriertem
Ammoniak fällt das Reaktionsprodukt als Base aus. Diese
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank
bei 50°C getrocknet. (F. 157-159°C)
Ausgangs-Hydrazino-Verbindungen mit dem Rest A, worin
R5 die Methylgruppe ist, können zum Beispiel auch wie
folgt erhalten werden:
In 120 ml Toluol werden 41,0 g (0,295 mol) Tropinon
(N-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on) und dann
22,8 g (0,31 mol) Acetylhydrazin eingetragen. Es
wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und dabei das
entstehende Wasser azeotrop abdestilliert. Über Nacht
kristallisiert das entstandene Produkt aus. Das restliche
Lösungsmittel wird abgedampft und das erhaltene
N-acetyl-N′-[3-(N-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan]hydrazon
aus 400 ml Essigsäureethylester umkristallisiert
(F. 155-157°C).
58 g (0,297 mol) dieser Verbindung, 440 ml Eisessig und
5,8 g PtO2 (81,05%) werden nun in einen Schüttelautoklaven
gegeben und ein Wasserstoffdruck von ca. 5,7 bar
aufgegeben. Es wird bei Raumtemperatur hydriert. Nach
ca. 4 Stunden ist die H2-Aufnahme beendet. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer
eingeengt. Die N-Acetyl-hydrazin-Verbindung bleibt als
öliger Rückstand zurück.
Zu 170,5 g des so erhaltenen öligen Rückstandes werden
1200 ml 22%ige HCl gegeben. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre
8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die
entstandene Lösung wird am Rotationsverdampfer eingedampft,
wobei eine kristalline Substanz zurückbleibt.
Zur Entfernung von eventuell noch vorhandenem Wasser
wird 2mal mit je 150 ml Methanol versetzt und wieder
abgedampft. Der Rückstand wird im Trockenschrank bei
50°C unter Vakuum getrocknet. Das so erhaltene 3-Hydrazino-
N-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan × 2 HCl schmilzt bei
250°C unter Zersetzung.
Andere Ausgangsverbindungen der Formel II können in
analoger Weise erhalten werden. Die entsprechenden
2-Phenacetyl-benzoesäuren enthalten im Phenacetylrest
die Reste R1 und R2 und im Benzoesäureteil die Reste
R3 und R4. Man stellt also zweckmäßig zuerst die
entsprechende Verbindung II her, wo R5 des Restes A
eine Methylgruppe ist und spaltet diese über die
Carbethoxy-Verbindung ab. Die zugrunde liegenden
Verbindungen II, worin R5 die Methylgruppe ist,
können auch gemäß beziehungsweise analog der deutschen
Offenlegungsschrift 21 64 058 hergestellt werden.
Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure der
allgemeinen Formel IV kommen insbesondere die
Säurehalogenide (-chloride, -bromide, -jodide), -ester
(insbesondere mit C1-C6-Alkanolen; oder auch innere
Ester mit der enolisierten Ketogruppe (beispielsweise
p-chlor-benzyliden-phthalid) und -anhydride in Frage.
Die Verbindungen der Formel IV sowie der entsprechenden
Säurehalogenide und Ester mit C1-C6-Alkanolen können
auch in der tautomeren cyclischen Form vorliegen. Diese
cyclische Form wird durch folgende Formel ausgedrückt:
Hierbei bedeutet T die Hydroxygruppe, Halogen oder
C1-C6-Alkoxy.
Die Umsetzung wird in An- und Abwesenheit der üblichen
Lösungs- und Hilfsmittel bei Temperaturen zwischen 40
und 200°C und in weitem pH-Bereich vom Sauren bis zum
Alkalischen durchgeführt.
Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser,
aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol,
Mesitylen, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff,
Chlorbenzol, Methylenchlorid; Ether
wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Diisopropylether;
Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid;
tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Hexamethylphosporsäuretriamid,
Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon; niedere
Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Amylalkohol, Butanol, tert.-Butanol und
Mischungen der genannten Mittel sowie auch tertiäre
Amine, zum Beispiel Pyridin. Als Hilfsmittel können in
Frage kommen Base, Säuren und für diese Reaktionen
übliche Kondensationsmittel.
Die Verbindung V kann auch in Form eines N-Acylderivats
eingesetzt werden, das dann zuerst hydrolisiert wird und
ohne weitere Reinigung oder Isolierung in demselben
Reaktionsmedium sofort weiter mit der Verbindung IV
umgesetzt wird.
Für die Umsetzung von solchen Benzyl-phthalazinon-
Derivaten, die erhalten werden, wenn Z der Formel V
Wasserstoff ist, mit einer Verbindung Y-A, kommen
ebenfalls die oben angegebenen Lösungsmittel sowie der
oben angegebene Temperaturbereich in Frage.
Insbesondere kommen als Lösungsmittel tertiäre Säureamide
(zum Beispiel Dimethylformamid, aromatische
Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol), niedere Alkohole
oder auch Wasser in Frage, wobei häufig in Gegenwart
basischer Stoffe (zum Beispiel Alkalihydroxiden beziehungsweise
Alkalialkoholaten) gearbeitet wird. Vorzugsweise
wird bei Temperaturen zwischen 50-200°C, insbesondere
80-150°C gearbeitet.
Falls Y der Formel VI ein Halogenatom bedeutet, handelt
es sich um Chlor, Brom oder Jod. Falls Y der Formel VI
eine Sulfonsäureestergruppe darstellt, handelt es sich
beispielsweise um einen C1-C6-Alkylsulfonsäurerest
(zum Beispiel CH3-SO2-O-) oder einen Arylsulfonsäurerest,
wie zum Beispiel den Rest einer C1-C4-Alkylbenzolsulfonsäure
(zum Beispiel p-Toluolsulfonyloxyrest).
Die Benzyl-phthalazinon-Ausgangsverbindung (Verbindung
der Formel I, bei der sich an dem Säureamid-Stickstoffatom
anstelle des Restes A ein Wasserstoffatom befindet)
wird beispielsweise auch in Form ihres Alkalisalzes
(Na, K) eingesetzt. Derartige Alkalisalze können
beispielsweise in üblicher Weise aus dem entsprechenden
Phthalazinon und dem Alkalimetall in alkoholischer
Lösung (zum Beispiel Ethanol) oder einem anderen hierfür
üblichen Mittel zwischen 40 und 100°C erhalten werden.
Falls bei der Ausgangsverbindung der Formel V der Rest Z
Wasserstoff ist, entstehen bei der anschließenden Umsetzung
des enstandenen 4-Benzylphthalazinons mit der
Verbindung VI, worin A entweder den Rest
oder den Rest
bedeutet, als Endprodukte jeweils Gemische aus
Verbindungen der Formel I, worin A den Hexahydroazepin-
Rest
und Verbindungen der Formel I, worin A den 2-Pyrrolidin-
ethylrest
darstellt (Cyclammonium-Umlagerung). Die Isolierung
der entsprechenden reinen Verbindungen kann beispielsweise
in üblicher Weise durch fraktionierte Kristallisation
erfolgen.
Solche Ausgangsstoffe können beispielsweise wie folgt
erhalten werden:
Umsetzung der entsprechenden cyclischen Ketonen der
Formel O = A′ mit Acetylhydrazin (zum Beispiel in
einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Toluol) zwischen
50-150°C) oder Benzoylhydrazin (zum Beispiel in einem
aliphatischen Alkohol zwischen 20-100°C) zu den
entsprechenden Hydrazonen, anschließende Reduktion
derselben durch katalytische Hydrierung ( zum Beispiel
in Eisessig in Gegenwart von PtO2 bei 5-6 bar) oder
Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid (NaBH4) in
einem inerten Mittel (niedere Alkohole wie Methanol
oder Dioxan) und anschließende Abspaltung der Acylgruppe
durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure (20-37%ig).
Bei den Ketonen der Formel O = A′ bedeutet A′ den Rest A,
wobei über das tertiäre Kohlenstoffatom (über welches A
mit dem Phthalazinon-Rest verbunden ist) anstelle einer
Wasserstoffverbindung die zweite Bindung mit dem Keto-
Sauerstoff erfolgt.
Eine andere Möglichkeit ist beispielsweise die Umsetzung
eines Acylhydrazins (zum Beispiel Benzoylhydrazin) mit
einer Verbindung der Formel VI in einem inerten Mittel
(zum Beispiel Dimethylformamid) zwischen 50 und 180°C
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (tertiäre Amine).
Die verschiedenen Reste R5 können beispielsweise vor
der Umsetzung mit dem Acylhydrazin aus den cyclischen
Ketonen, bei denen R5 Wasserstoff ist, durch Umsetzung
mit einer Verbindung R5X (X = Cl, Br, J oder Alkyl-
oder Arylsulfonsäurerest) in einem inerten Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer basischen Verbindung
bei Temperaturen zwischen 20-200°C erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel IV können beispielsweise in
bekannter Weise durch übliche Perkin-Synthese aus
einem die Reste R3 und R4 enthaltenden Phthalsäureanhydrid
und der durch die Reste R1 und R2 substituierten
Phenylessigsäure erhalten werden.
Bei der Einführung einer C2-C6-Alkanoylgruppe durch
Acylierung handelt es sich um die entsprechende
Acylierung von Verbindungen der Formel I, bei denen
die Reste R1, R2, R3 und/oder R4 Hydroxygruppen,
Aminogruppen oder C1-C6-Alkylaminogruppen darstellen.
Die Acylierung erfolgt mittels einer C2-C6-Alkancarbonsäure,
wobei diese vorzugsweise aktiviert ist.
Falls für die Acylierung eine solche aktivierte
Säure verwendet wird, handelt es sich vorzugsweise
um Verbindungen der Formel C2-C6-Alkanoyl-W, worin
W Halogen (zum Beispiel Chlor oder Brom) ist, aber
auch zum Beispiel eine Gruppe der Formel -OR′, -SR′
oder eine Gruppe der Formel -OSO3H oder -OCO-R″ bedeutet
und R′ einen C1-C6-Alkylrest oder auch einen
Phenylrest, einen durch Nitrogruppen, C1-C4-Alkoxygruppen,
C1-C4-Alkylgruppen oder Halogenatome (Chlor,
Fluor, Brom) substituierten Phenylrest, einen Cyanmethylrest
oder einen Carboxymethylrest und R″
einen geraden oder verzweigten C1-C5-Alkylrest
darstellt. Falls W ein Halogenatom bedeutet, handelt
es sich vorzugsweise um Chlor, Brom oder Jod; falls R′
beziehungsweise R″ Alkylreste, Alkylthioreste
oder Alkoxyrest bedeuten, dann sind diese vorzugsweise
niedermolekular und bestehen aus 1-4
Kohlenstoffatomen. Häufig, insbesondere wenn W
ein Halogenatom oder die Gruppe -OCOR″ bedeutet, ist
die Gegenwart eines säurebindenen Stoffes wie Alkalihydroxiden,
Alkalicarbonaten, Alkalihydrogencarbonaten,
Alkaliacetaten, Erdalkalicarbonaten, tertiären Aminen
(Trialkylamine wie Triethylamin, Pyridin) oder auch
Alkalihydriden und ähnlichen zweckmäßig. Dabei kann
das säurebindende Agens auch gleichzeitig allein
oder im Gemisch mit anderen üblichen Mitteln als
Lösungsmittel benutzt werden (zum Beispiel Pyridin).
Falls die freie Säure verwendet wird, so ist deren
Aktivierung durch die Gegenwart von Kondensationsmitteln
wie Dicyclohexylcarbodiimid, Tetraäthylpyrophosphit,
5-(3′-Sulfonphenyl)-äthylisooxazol,
Schwefligsäure-bis-alkylamiden (zum Beispiel SO[N(CH3)2]2,
N,N′-Carbonyldiimidazol und so weiter erforderlich
(Organic Reactions, Vol. 12, 1962, Seiten 205 und 239).
Bei der Einführung einer C1-C6-Alkylgruppe beziehungsweise
der Benzylgruppe handelt es sich um die Alkylierung
von Verbindungen der Formel I, bei denen die Reste R1,
R2, R3 und/oder R4 Hydroxygruppen, Aminogruppen oder
Alkanoylaminogruppen darstellen.
Diese Alkylierung (beziehungsweise Benzylierung) erfolgt
beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der
Formel C1-C6-Alkyl-Hal, Benzyl-Hal, ArSO2O-C1-C6-
Alkyl und SO2(O-C1-C6-Alkyl)2, wobei Hal ein Halogenatom
(insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer
Rest (zum Beispiel ein gegebenenfalls durch
einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter
Phenyl- oder Naphthylrest sein kann). Beispiele sind
p-Toluolsulfonsäure-C1-C6-alkylester, C1-C6-Dialkyl
sulfate, C1-C6-Alkylhalogenide und ähnliche. Die
Alkylierungsreaktion wird gegebenfalls zweckmäßig
in Gegenwart von üblichen säurebindenden Mitteln durchgeführt.
Als säurebindende Mittel kommen beispielsweise
die gleichen in Frage wie für die Acylierung.
Die Acylierung beziehungsweise die Alkylierung wird
zum Beispiel bei Temperaturen zwischen -20 und 220°C,
vorzugsweise 0 bis 150°C, insbesondere 20°C und
80°C in inerten Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln
durchgeführt. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen
beispielsweise in Betracht: aromatische Kohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische
Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methylethylketon;
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid;
aliphatische Ether, wie zum Beispiel Butylether;
cyclische Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan;
Sulfoxide, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid; tertäre
Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon,
Hexamethylphosphorsäuretriamid; aliphatische
Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Amylalkohol,
tert.-Butanol, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie
Cyclohexan und ähnliche. Auch wässrige Mischungen der
genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Häufig
arbeitet man bei der Rückflußtemperatur der verwendeten
Lösungs- beziehungsweise Dispergiermittel. Häufig werden
die Alkylierungsreaktionskomponenten im Überschuß eingesetzt.
Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Teraalkylammoniumsalzen
(insbesondere der Halogenide) in
Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen
0-100°C, vorzugsweise 20-80°C in einem aprotischen
Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid
vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel kommen
insbesondere in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid,
N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid),
Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethyloxyethan,
Aceton, Tetrahydrofuran. Bei der Acylierung und
Alkylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von
der umzusetzenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt,
indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie
Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem
Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere
Natrium oder Natriumverbindungen) oder
Butyllithium bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C
umsetzt und zum Beispiel dann das acylierende beziehungsweise
alkylierende Agens zufügt.
Anstelle der angeführten Alkylierungs- und Acylierungsmittel
können auch andere in der Chemie gebräuchliche
chemisch-äquivalente Mittel verwendet werden (siehe
zum Beispiel auch L. F. und Mary Fieser "Reagents for
Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New
York, 1967, Vol. 1, Seiten 1303-4 und Vol. 2, Seite 471).
Die Acylgruppen in den Verbindungen der Formel I können
solvolytisch wieder abgespalten werden, wodurch die
entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten werden,
die freie Hydroxygruppen, Aminogruppen oder C1-C6-Alkylaminogruppen
haben. Diese solvolytische Abspaltung
erfolgt beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten
Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche,
Soda, wässrige Alkalilösungen, NH3) bei Temperaturen
zwischen 10 und 150°C, insbesondere 20-100°C.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen
erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form
oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe
können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit
Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt
werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung
mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere
solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren
Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I enthalten
teilweise ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
(zum Beispiel C-Atom des 7-Ringes, welches mit dem
Säureamid-Stickstoffatom des Phthalazinons verbunden ist)
und werden in der Regel als Racemate erhalten. Solche
Racemate können in an sich bekannter Weise beispielsweise
durch fraktionierte Kristallisation der Salze von racemischen
Verbindungen I mit optisch aktiven Säuren oder auch
durch chromatographische Racemattrennung (siehe beispielsweise
Angewandte Chemie 92/1 (1980) Seite 14)
in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es
ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch
aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als
Endprodukte eine entsprechende optisch aktive Form
erhalten wird. Bei weiteren asymmetrischen C-Atomen
erhält man diastereomere Gemische. Trennung kann nach
den hierfür bekannten Methoden erfolgen.
Die vorliegende Erfindung umfasst also die Racemate
und diastereomeren Formen sowie die entsprechenden
optisch aktiven rechts- und linksdrehenden Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen beziehungsweise
Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
beziehungsweise Arzneimittel enthalten als
Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen
Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen
pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen
Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann
unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen
Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im allergischen
(Ovalbumin-)Asthma am wachen Meerschweinchen eine gute
asthmaprophylaktische und antiallergische Wirkung.
Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode
bei einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht am Meerschweinchen
eine 50%ige Schutzwirkung gegenüber dem
allergisch induzierten Asthmaanfall erhalten.
Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem oben
angegebenen Tierversuch ist beispielsweise 0,1 mg/kg
oral.
Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch
wie oben) kommt beispielsweise in Frage:
0,01-3 mg/kg oral, insbesondere 0,1-1 mg/kg.
Die Wirkungsrichtung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist mit der Wirkung des bekannten Wirkstoffs Dinatrium-
Cromoglicinsäure vergleichbar, jedoch bestehen hierzu
insbesondere folgende Unterschiede: gute perorale
Wirkung; Leukotrien C4-Antagonismus.
Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Betracht kommen können: Prophylaxe des Asthma bronchiale.
Kontraindikationen: keine.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im
allgemeinen zwischen 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,5 bis
10, insbesondere 1-5 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten.
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von
Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben,
Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder
in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen
kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder
alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie
Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen
sind Tabletten, die zwischen 0,5 und 10 mg
oder Lösungen, die zwischen 0,01 bis 5% an aktiver
Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven
Komponenten kann beispielsweise liegen
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 0,5-10 mg,
vorzugsweise 1-3 mg;
b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös,
intramuskulär) zwischen 0,05-3 mg,
vorzugsweise 0,1-1 mg;
c) bei Arzneiformen zur Inhalation (Lösungen oder
Aerosole) zwischen 0,1-2 mg, vorzugsweise
0,5-1 mg;
d) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen
Applikation zwischen 0,1-10 mg, vorzugsweise
0,5-5 mg;
e) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die
Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von
Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben und so
weiter) zwischen 1-10 mg, vorzugsweise 0,5-5 mg.
- Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base -
- Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base -
Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten
mit einem Gehalt von 0,5-5 mg wirksamer Substanz
oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3
mal täglich eine Ampulle von 1 bis 5 ml Inhalt
mit 1 bis 5 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler
Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise
0,5 mg; die maximale tägliche Dosis bei
oraler Verabreichung soll nicht über 50 mg liegen.
Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale
Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,03 und
5 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr
zwischen 0,01 und 3 mg/kg Körpergewicht.
Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale
Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,03 und
5 mg/kg; die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen
0,01 und 3 mg/kg Körpergewicht.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen
an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode
nach Miller und Trainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med.
57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation
zwischen 500 und 1000 mg/kg.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin
sowie in der Landwirtschaft allein oder im
Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet
werden.
Zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln
wird mindestens eine Verbindung der Formel I
mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise
sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen
verarbeitet beziehungsweise in eine
therapeutisch anwendbare Form gebracht.
Dies erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man Verbindungen
der Formel I, worin die Reste R1, R2,
R3, R4, R5 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, beziehungsweise deren Salze mit
physiologisch unbedenklichen Säuren zusammen mit
üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungsweise
Hilfsstoffen bei Temperaturen zwischen 20 und
100°C vermischt beziehungsweise homogenisiert,
die so erhaltene Mischung zur Herstellung von Zubereitungen,
die in der Dosierungseinheit 0,1 bis
30 mg Wirkstoff der Formel I enthalten, in Hohlzellen
entsprechender Größe ausgießt oder in Kapseln entsprechender
Größe abfüllt oder granuliert und dann
gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen
Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt.
Zum Beispiel dadurch, daß man Verbindungen der
Formel I, worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und A
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
beziehungsweise deren Salze mit physiologisch
unbedenklichen Säuren mit einem oder mehreren
der folgenden Stoffe: Stärke, Cellulose, Lactose,
Formalin-Casein, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat,
Calciumhydrogenphosphat, hochdisperse
Kieselsäure, Talkum vermischt, die erhaltene Mischung,
gegebenenfalls mit einer wässrigen Lösung, die als
Bestandteil mindestens Gelatine, Stärke, Polyvinylpyrrolidon,
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat und/oder
Polyoxyethylensorbitanmonooleat enthält, granuliert
das Granulat gegebenenfalls mit einem oder mehreren der obengenannten
Hilfsstoffe homogenisiert, und diese Mischung zu Tabletten
verpresst oder in Kapseln abfüllt, wobei solche Tabletten oder Kapseln
in der Dosierungseinheit jeweils 0,1 bis 30 mg Wirkstoff der
Formel I enthalten; oder daß man Verbindungen der
Formel I oder deren Salze mit physiologisch unbedenklichen
Säuren nach Zusatz von Sojalecithin bei
Temperaturen zwischen 33-37°C in geschmolzenem
Hartfett suspendiert und homogenisiert und anschließend
die Mischung in Hohlzellen ausgießt, wobei die
Dosierungseinheit 0,1 bis 30 mg Wirkstoff enthält; oder
daß man Verbindungen der Formel I oder deren Salze
mit physiologisch unbedenklichen Säuren bei einer
Temperatur zwischen 50 bis 120°C, gegebenenfalls
in Gegenwart eines oder mehrerer Emulgatoren, mit
mindestens einem der folgenden Stoffe homogenisiert:
Paraffin, Vaseline, aliphatischer Alkohol mit 12 bis
25 C-Atomen, aliphatische Monocarbonsäure mit 15 bis
20 C-Atomen, Polyoxyethylenpolyolfettsäureester,
und die erhaltene Mischung zwischen 50 und 120°C
mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines mehrwertigen
niederen aliphatischen Alkohols und/oder
Phenoxyethanol emulgiert; oder daß man Verbindungen
der Formel I oder deren Salze mit physiologische
unbedenklichen Säuren in Wasser oder Pflanzenöl,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Emulgators, bei
Temperaturen zwischen 30-100°C auflöst, und die
so erhaltene Lösung mit soviel Wasser oder Pflanzenöl
auffüllt, daß die Endlösung 0,01 bis 5 Gewichtsprozent
an Wirkstoff der Formel I enthält.
Als Emulgatoren kommen zum Beispiel in Frage: nichtionogene
Emulgatoren sowie ionogene Emulgatoren.
Bei den nichtionogenen Emulgatoren handelt es sich
beispielsweise um Triglyceridgemische von gesättigten
Pflanzenfettsäuren mit C8, C10 und C12 oder um
Emulgatoren auf der Basis von Polyadditionsprodukten
des Ethylenoxids, wie zum Beispiel alkyl- oder acyl-
substituierte Polyadditionsprodukte des Ethylenoxids,
Polyethylenglykol-fettsäureester, Umsetzungsprodukte
von Ethylenoxid mit Ricinusöl beziehungsweise
hydriertem Ricinusöl, Ester von hydrierten Ricinusöl-
fettsäuren mit oxyethyliertem Glycerin. Weiterhin
kann es sich um Emulgatoren auf Basis von Fettsäureamiden
oder Fettsäurekondensationsprodukten mit
hydrophilen Gruppen handeln. Als ionogene Emulgatoren
kommen zum Beispiel Emulgatoren auf Basis von Fettsäuremonoestern
des Glycerins oder anderer mehrwertiger
Alkohole (Lunacera alba) in Frage.
0,016 mol (7 g) 4-(p-Chlor-benzyl)-2-(hexahydroazepin-
4-yl)-1-(2H)-phthalazinon-hydrobromid
werden in 50 ml Dioxan bei 50°C gelöst. Zu dieser
Lösung gibt man unter Rühren 0,048 mol (6,5 ml
beziehungsweise 4,7 g) Triethylamin und
0,016 mol (2,1 ml beziehungsweise 2,2 g) 4-Methyl-
benzylchlorid. Danach wird 5 Stunden bei 85°C
gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen,
filtriert das Gemisch und engt die erhaltene
Lösung am Rotationsverdampfer ein. Der dunkle, ölige
Rückstand wird in propanolischer Salzsäure gelöst
und durch Zusetzen von Ether ein zähöliges
Produkt gefällt. Die überstehende Lösung dekantiert
man ab. Der ölige Rest wird mit Ether überschichtet
und über Nacht im verschlossenen Kolben
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach verreibt
man die etwas gehärtete Substanz portionsweise mit
Ether, saugt ab und trocknet an der Luft.
Abschließend löst man in warmen Methylethylketon,
gibt Ether bis zur Trübung zu und läßt das Salz
über Nacht auskristallisieren. Das abfiltrierte
Produkt wird im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,4 g (43%)
F. 191-195°C (Hydrochlorid).
Ausbeute: 3,4 g (43%)
F. 191-195°C (Hydrochlorid).
Die Ausgangssubstanz wird zum Beispiel wie folgt
erhalten:
60 g (0,157 mol) 4-(p-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-1-
methyl-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon werden unter
Erwärmung auf 95°C in 600 ml trockenem Toluol gelöst.
Anschließend werden 51,1 g (0,471 mol = 45 ml)
Chlorameisensäureethylester in 45 ml Toluol unter
Rühren zugetropft. Die Mischune wird 5 Stunden bei
95°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemisch von Unlöslichem abgesaugt
und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es verbleibt
ein öliger Rückstand, der mit wenig Ether verrieben
als weißes kristallines Produkt anfällt und bei
103-105°C schmilzt (Ausbeute: 53,4 g (77%).
53,4 g (0,12 mol) des so erhaltenen 1-Carbethoxy-
Derivats (Formel I, R5 im Rest A = COOC2H5) und 114 ml
einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig
werden unter intensivem Rühren 4 Stunden auf 85-90°C
erhitzt; bei zunehmender Erwärmung geht die Carbethoxyverbindung
in Lösung. Nach dem Abkühlen wird die
Lösung im Vakuum eingeengt. Aus dem erhaltenen, zähen,
öligen Rückstand erhält man durch Umkristallisation aus
Methanol die Ausgangsverbindung der Formel I, worin R5
Wasserstoff ist, in Form des weißen kristallinen
Hydrobromids.
Man saugt ab, wäscht mehrfach mit Methanol und trocknet
im Vakuum.
Ausbeute: 51 g (95%)
F.: 138-140°C.
Ausbeute: 51 g (95%)
F.: 138-140°C.
Zur Darstellung der freien Base wird das Hydrobromid
in 300 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und mit
100 ml konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt.
Nach 2stündigem Rühren wird abgesaugt und mit Wasser
gewaschen, bis die Waschlösung neutral bleibt. Das
weiße Produkt wird im Vakuumexsikator über P2O5
mehrere Tage getrocknet.
Ausbeute: 125 g (77% der Therorie)
F. 123-125°C.
Ausbeute: 125 g (77% der Therorie)
F. 123-125°C.
Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen der
Formel I erhalten, die in der Tabelle 1 aufgeführt
sind. Falls nichts anderes angegeben ist,
sind in Spalte 4 die Schmelzpunkte der entsprechenden
Hydrochloride angegeben. Bei den Beispielen 2 bis 8
sind die Molmengen an den Ausgangsverbindungen II
und III jeweils dieselben; bei den Beispielen
9, 10 11 und 13
werden jeweils 0,027 mol und bei Beispiel 12 0,015 mol
Ausgangsverbindung II eingesetzt. Bei den
Beispielen 5 bis 11 sowie 13
wird die Ausgangsverbindung in Form der freien
Base eingesetzt, bei den Beispielen 1 bis 4 und
12 als Hydrobromid.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes nach Einengen
beziehungsweise Entfernung der Reaktionslösung
erfolgt bei den Beispielen 6, 7, 10 und 13
analog Beispiel 1.
Bei den Beispielen 2 und 8 wird der nach Eindampfen
der Reaktionsmischung erhaltene Rückstand (nachdem
er durchkristallisiert ist) vor der Salzbildung
mit isopropanolischer HCl aus Isopropanol, bei
Beispiel 3 aus Methanol und bei Beispiel 5 aus
Ethanol umkristallisiert.
Bei den Beispielen 4, 9, 11 und 12 wird der Eindampfrückstand
der Reaktionsmischung (gegebenenfalls
nach Verrühren mit Isopropanol und Ether) zunächst
über eine Kieselgelsäure gereinigt und dann nach Entfernung
des Elutionsmittel mit isopropanolischer
HCl das Hydrochlorid hergestellt. Elutionsmittel
ist: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 25%ig = 85/15/1.
Im Falle von Beispiel 12 wird auch nach der chromatographischen
Reinigung die Base in Aceton gelöst und
durch Zugabe von in Aceton gelöster wasserfreier
Oxalsäure des Oxalat erhalten, im Falle von Beispiel 9
wird der Rückstand nach der Chromatographie nicht
in ein Salz überführt.
Um die Salze kristallin zu erhalten ist es gegebenenfalls
ganz allgemein zweckmäßig, wiederholt mit Ether
oder auch Methylethylketon zu verreiben; manchmal
empfiehlt sich auch die Freisetzung der Base mit
konzentriertem Ammoniak, Ausschütteln mit Ether,
Trocknen und nochmalige Salzbildung mit isopropanolischer
HCl in Isopropanol oder Methylethylketon
und Ausfällung des Salzes durch Etherzusatz
(Beispiel 13). Die erhaltenen Salze können dann
auch noch aus einem geeigneten Lösungsmittel (z. B.
Isopropanol) umkristallisiert werden.
Die Ausgangsverbindung II für die Beispiele 2 bis 4
sowie 9 bis 13 ist jeweils 4-(p-Chlor-benzyl)-2-
(hexahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon.
Die Ausgangsverbindung II (4-(p-Fluor-benzyl)-2-
(hexahydro-azepin-4-yl)1-(2H)-phthalazinon) für
die Beispiele 5-8 kann beispielsweise wie folgt
erhalten werden:
50 g (0,136 mol) gut getrocknetes 4-(Fluorbenzyl)-2-
(hexahydro-1-methyl-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon
werden in 400 ml Toluol durch Erwärmen auf 80°C gelöst.
Sollten sich Wassertropfen an der Kolbeninnenwand
abscheiden, wird dieses Restwasser mit
Hilfe eines Wasserabscheiders azeotrop abdestilliert.
Anschließend werden 44,5 g (0,408 mol = 38 ml)
Chlorameisensäureethylester zugetropft und 1 1/2
Stunden nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wird von unlöslichen Bestandteilen abgesaugt
und die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt.
Den zurückbleibenden Sirup, der von
selbst durchkristallisiert, verreibt man mit
Ether. Das weiße kristalline Produkt wird abgesaugt,
mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 33 g (57%) F. 95-96°C.
Eine Mischung aus 33 g (0,078 mol) der so erhaltenen
Verbindung und 65 ml 40%igen HBr/Eisessig
wird langsam auf 100°C Ölbadtemperatur
erhitzt und 2 Stunden gerührt. Man läßt abkühlen
und engt die Lösung am Rotationsverdampfer ein.
Der ölige Rückstand wird in 250 ml destilliertem
H2O gelöst und die Lösung durch Zusetzen von
40 ml konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt.
Nachfolgend fällt die Base als kristalliner
Niederschlag aus, wird abgesaugt und im Exsikkator
über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 23 g (48%)
F. 86-88°C.
Das 4-(Fluorbenzyl)-2-(hexahydro-1-methyl-azepin-4-yl-
1-(2H)-phthalazinon wird zum Beispiel wie folgt erhalten:
230 g (0,809 Mol) N-Benzoyl-N′-(1-methyl-hexahydroazepin-
4-yl)-hydrazin werden 4 Stunden mit 830 ml 23%iger
Salzsäure unter Rückfluß erhitzt (Benzoesäure fällt aus).
Man kühlt ab und engt am Rotationsverdampfer ein, gibt
ca. 200 ml Toluol zu und engt erneut ein. Der Rückstand
wird mit 209 g 2-(4-Fluor-phenacetyl)-benzoesäure,
149,5 g KOH 85%ig und 2300 ml Methanol 2 1/2 Stunden
gekocht. Man engt das Gemisch ein und verrührt den Rückstand
mit 3,3 Liter H2O und 785 ml 2molarer NaOH. Die
Base fällt aus. Man rührt nach, saugt ab und wäscht mit
H2O neutral. Bei 50°C im Vakuum wird getrocknet.
Die Herstellung von Verbindungen I gemäß den Beispielen 14-38
erfolgt gemäß der folgenden Arbeitsvorschrift:
Zu 1 mol Ausgangsverbindung II (freie Base) gibt man
bei Zimmertemperatur 10 mol Dioxan, 3 mol Triethylamin
und 2 mol der Ausgangsverbindung III, erhitzt das
Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei 100°C und gießt
dieses nach dem Einengen in destilliertes Wasser.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt nach der Methode A
oder B.
Das in Wasser unlösliche Öl wird 2 mal mit
Ether, die vereinigten etherischen Extrakte
1 mal mit Wasser ausgeschüttelt und über
Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdampfen wird
das zurückbleibende Öl in einem Isobutylmethylketon
(oder auch Ethylmethylketon)-
Toluol-Gemisch aufgenommen, mit isopropanolischer
Salzsäure angesäuert und gegebenenfalls
etwas eingeengt. Durch Animpfen der
heißen Lösung mit im Reagenzglas erzeugten
Kristallen (und/oder Etherzusatz) wird ein
kristallines Produkt erhalten.
Das in Wasser ungelöste Öl wird 3 mal mit
Methylenchlorid, die vereinigten organischen
Phasen 2 mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die
über Na2SO4 getrocknete Lösung wird am
Reaktionsverdampfer eingeengt, der Rückstand
mit 50-70 ml Aceton aufgenommen und mit 20 g
Kieselgel verrührt (dient zur Adsorption von
Ausgangsmaterial). Nach 10minütigem Rühren
wird vom Kieselgel abgesaugt, um das Filtrat
einzuengen. Den Abdampfrückstand nimmt
man in Methylketon/Toluol auf, säuert
mit isopropanolischer HCl an und engt
die Lösung bis zur bleibenden Trübung
ein. Gegebenenfalls wird durch Etherzusatz
die Kristallisation begünstigt.
Das anfallende Rohprodukt wird abgesaugt,
mit Aceton gewaschen und mit CH2Cl2/
Methylketon ausgekocht. Nach mehrstündigem
Stehen saugt man das reine
Produkt ab, wäscht mit viel Aceton und
Diethylether, trocknet die Kristalle im
Vakuum bei 50°C.
Für die Beispiele 14 bis 24 wird eine Ausgangsverbindung
der Formel II eingesetzt, worin R1 ein Chloratom in p-
Stellung ist, für die Beispiele 25 bis 43 eine Ausgangsverbindung II,
worin R1 ein Fluoratom in p-Stellung ist.
In Tabelle 2 ist A stets der Rest
in Tabelle 3 stets der Rest
Die Ausgangsstoffe der Formel III für die Beispiele 14
bis 43 sind Chloride der Formel Cl-R5, wobei R5 die in
Tabelle 2 beziehungsweise Tabelle 3 in Spalte 2 angegebenen
Bedeutungen hat.
Der Buchstabe Z hinter der Schmelzpunkttemperatur bedeutet,
daß die betreffende Substanz unter Zersetzung schmilzt.
Die Verfahrensprodukte gemäß den Beispielen 16, 19, 22, 24, 31
und 33 von Tabelle 2 sowie Beispiel 37 von Tabelle 3 enthalten
je ein Molekül Kristallwasser.
Die Herstellung von Verbindungen I gemäß den Beispielen
39-43 erfolgt (siehe Tabelle 3) nach folgender Arbeitsvorschrift
(Die Reaktionstemperatur und die Lösungsmittelmenge
ist hier in der letzten Spalte von Tabelle 3 angegeben):
0,05 Mol der Ausgangssubstanz II (freie Base) werden
in das Lösungsmittel eingetragen und bei 40-50°C
unter Rühren gelöst. Es erfolgt die Zugabe des Protonenfängers
(K2CO3 oder Triethylamin) und das Zutropfen der
Ausgangsverbindung III (Cl-R5). Das Reaktionsgemisch wird
mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht oder bei einer
bestimmten Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf
Zimmertemperatur werden die ausgefallenen Salze abgesaugt
und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wird aufgearbeitet und das entstandene
Produkt durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie
gereinigt. In den meisten Fällen schließt sich eine Salzbildung
zur Löslichkeitsverbesserung an. Zur Gewinnung des
Hydrochlorids wird die Base in Ethylmethylketon oder
Isopropanol aufgeschlämmt, mit isopropanolischer HCl
bis zur sauren Reaktion versetzt und mit Diethylether
bis zur ersten leichten Trübung verrührt. Das entsprechende
Oxalat erhält man durch Lösen der Substanz
in Aceton und Zugabe von ebenfalls in Aceton gelöster
wasserfreier Oxalsäure.
Bei den Beispielen 39, 40, 41 und 43 wird als Lösungsmittel
Dioxan und als basische Verbindung Triethylamin
verwendet (bei Beispiel 43 0,15 Mol Triethylamin,
sonst 0,1 Mol).
Bei Bespiel 42 wird als Lösungsmittel Dimethylacetamid
und als basische Verbindung 0,1 Mol K2CO3 verwendet.
Die Menge an Ausgangsverbindung III R5-Cl bei den
Beispielen 39-41 ist 0,06 Mol, bei den Beispielen 42
und 43 jeweils 0,1 Mol.
Aufarbeitung: Bei den Beispielen 39 bis 41 wird der
Rückstand nach Eindampfen der Reaktionsmischung
aus Ethanol (50-250 ml) unter Kohlezusatz (bei
Beispiel 41 Kieselgur-Zusatz) umkristallisiert
und anschließend das Hydrochlorid hergestellt.
Bei den Beispielen 42 und 43 wird der ölige Rückstand
mit jeweils 50 ml Diethylether verrührt, wobei Kristallisation
erfolgt; bei Beispiel 43 schließt sich
eine Chromatographie über eine Kieselgelsäule an
(Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
25%ig = 85/15/1.)
Bei den Beispielen 14-43 ist R2 stets Wasserstoff.
Herstellung von Verbindungen der Formel I
(R1 = Fluor in 4-Stellung; R2 = H; A siehe Tabelle 4
gemäß den Beispielen 44-48 erfolgt nach folgender
Arbeitsvorschrift:
0,011 Mol der Ausgangssubstanz II (freie Base) werden
in 50 ml Dioxan eingetragen (30 ml Dioxan bei Beispiel 48;
25 ml Dioxan bei Beispiel 49) und bei
40-50°C unter Rühren gelöst. Es erfolgt Zugabe
von jeweils 0,033 Mol Triethylamin (bei Beispiel 49
0,013 Mol) und das Zutropfen der Ausgangsverbindung
III (Cl-R2). Das Reaktionsgemisch wird mehrere
Stunden unter Rückfluß gekocht oder bei einer bestimmten
Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf
Zimmertemperatur werden die ausgefallenen Salze
abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der Rückstand wird aufgearbeitet und das
entstandene Produkt durch Umkristallisation
(Beispiele 44, 45, 47 und 48) oder Säulenchromatographie
(Beispiel 46) gereinigt. Elutionsmittel:
Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 25% = 85/15/1.
In den meisten Fällen schließt sich eine Salzbildung
zur Löslichkeitsverbesserung an. Zur Gewinnung des
Hydrochlorids wird die Base in Ethylmethylketon oder
Isopropanol aufgeschlämmt, mit isopropanolischer
HCl bis zur sauren Reaktion versetzt und mit Diethylether
bis zur ersten leichten Trübung verrührt.
34 g (0,088 mol) 1-Benzoyl-2-(hexahydro-1-benzyl-
azepin-4-yl)-hydrazin × HCl werden zusammen mit
90 ml 23%iger HCl 4 Stunden unter Rückfluß und
Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen rotiert man das
Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene ein. Dem
verbleibenden Rückstand werden 22,7 g (0,088 mol)
2-(p-Fluor-phenacetyl)-benzoesäure und 14 g (0,25 mol)
Kaliumhydroxid, gelöst in 250 ml Methanol, zugesetzt.
und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend
destilliert man das Solvens im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit
500 ml H2O und 85 ml 2N NaOH. Unter Rühren fällt das Reaktionsprodukt in
Form der Base als kristalliner Niederschlag aus, der
abfiltriert und gründlich mit H2O nachgewaschen wird.
Das Produkt wird im Exsikkator über Phosphorpentoxid
getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 26 g, F. 197-199°C.
Die Ausgangssubstanzen werden zum Beispiel wie folgt
erhalten:
Die Mischung aus 68,3 g (0,27 mol) N-Benzylazepin-on-(4)-
hydrochlorid, 38 g (0,28 mol) Benzoylhydrazin und
250 ml Methanol wird 1,5 Stunden bei 30°C bis zur
Lösung gerührt. Nach dem Abkühlen auf 4°C wird unter
Einhaltung dieser Temperatur (Eiskühlung) 15,3 g (0,27 mol)
Kaliumhydroxid, gelöst in 150 ml Methanol, unter Rühren
zugetropft. Nach erfolgter Zugabe werden bei einer Innentemperatur
von 14-18°C 15,8 g (0,42 mol) Natriumborhydrid
im Verlauf von 1 Stunde in kleinen Portionen
eingetragen (exotherme Reaktion; starkes Aufschäumen
wegen H2-Entwicklung) und das Reaktionsgemisch bei
Raumtemperatur 2 Stunden nachgerührt. Anschließend
stellt man durch Zugabe von 120 ml isopropanolischer
Salzsäure das Reaktionsgemisch auf pH 5 ein und
rührt 2 Stunden bei Eis/Wasser-Kühlung. Nach dem Abfiltrieren
der anorganischen Salze wird das Filtrat
im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit
250 ml Aceton/Methanol = 10 : 1 versetzt. Unter Rühren
fällt das Hydrochlorid als kristallines Produkt aus.
Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 27 g (35%), F. 176-180°C.
In 410 ml (3,0 mol) 29%ige Natronlauge trägt man 250 g
(1,04 mol) p-Fluor-benzylidenphthalid bei einer Ölbadtemperatur
von 70°C unter Rühren ein. Gegen Ende der
Zugabe wird die Ölbadtemperatur auf 110°C erhöht. Es
setzt sich dabei ein rotgefärbtes Öl ab. Beim Abkühlen
fällt das Öl als kristallines Produkt an. Diese Substanz
wird in 500 ml destilliertem H2O gelöst (rot gefärbte
Lösung) und diese Lösung unter Rühren durch Zutropfen
von 340 ml konzentrierter HCl sauer eingestellt. Der
ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit
destilliertem H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Anschließend wird aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 220,8 g (82%), F. 146-150°C.
Analog dem vorangegangenen Beispiel können aus jeweils
0,088 Mol der durch die Reste R1, R2, R3 und R4
substituierten Phenacetylbenzoesäure (zum Beispiel
2-(p-Chlor-phenacetyl)-benzoesäure beziehungsweise
2-(p-Fluor-phenacetyl)-benzoesäure) und 0,088 Mol eines
Hydrazins der Formel
H2N-NH-A
ebenfalls die Verbindungen der Formel I erhalten werden
(zum Beispiel die Verbindungen, die in den Tabellen 1-4
aufgeführt sind). Das Hydrazin wird hierbei zum Beispiel
in Form des Acylderivats (Benzoyl- oder Acetylderivat)
eingesetzt, aus welchem vor der eigentlichen Umsetzung
durch Abspaltung der Acylgruppe das Hydrazin freigesetzt
wird.
Die Hydrochloride können zum Beispiel durch Behandeln der
entsprechenden Base mit Isopropanol/HCl, anschließende
Fällung mit Ether und Umkristallisation aus Methylethylketon
+ Ether erhalten werden.
Eine Lösung von 3,28 g (8,15 mmol)
4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(hexahydro-1H-azepin-4-yl)-
1-(2H)-phtahlazinon, 3,4 ml (29,5 mmol) Benzylchlorid
und 9 ml (64,6 mmol) Trietylamin in 20 ml Dioxan wird
12 Stunden bei 200°C erhitzt.
Danach wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt
und Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase
wird mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.
Das zurückbleibende Öl kristallisiert über Nacht. Die
Kristalle werden in Ether aufgeschlämmt und verrührt.
Nach Absaugen und Waschen der Substanz mit Ether wird
die Lösung einrotiert.
Es resultiert eine farblose kristalline Substanz vom
F. 117-118°C. Ausbeute 0,55 g (14%).
3,36 g (8,35 mmol) 4-(3,4Dichlorbenzyl)-2-(hexahydro-1H-
azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon, 4 ml (29,3 mmol)
Phenethylbromid und 4,5 ml (32,20 mmol) Triethylamin
werden in 20 ml Dioxan gelöst.
Das Reaktionsgemisch wird für 12 Stunden bei 100°C
unter Rühren erhitzt.
Es wird einrotiert, der Rückstand mit Wasser versetzt,
Dichlormethan eluiert, mit MgSO4 getrocknet, filtriert,
eingeengt und das resultierende Öl über eine Kieselgelsäule
chromatografiert. Die aus den entsprechenden
Eluaten gewonnene Base wird in das Oxalat überführt.
Ausbeute 0,39 g (ca. 8%) F. 161-162°C.
Ausbeute 0,39 g (ca. 8%) F. 161-162°C.
3,02 g (8,69 mmol) 4-(4-Methylbenyzl)-2-(hexahydro-
1H-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon, 3 ml (26,00 mmol)
Benzylchlorid und 3,6 ml (25,8 mmol) Triethylamin
werden in 20 ml Dioxan gelöst.
Das Reaktionsgemisch wird für 10 Stunden unter Rühren
bei 100°C erhitzt. Danach wird eingeengt, der Rückstand
mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan ausgeschüttelt.
Die Lösung wird mit MgSO4 getrocknet, filtriert und
eingeengt. Der ölige Rückstand wird über eine Kieselgelsäule
chromatografiert.
Nach Einengen des Eluates resultiert ein kristallines
Produkt, welches in Ether aufgeschlämmt, verrieben und
abgesaugt wird.
Ausbeute: 1 g (26,3%) F. 128-129°C.
Ausbeute: 1 g (26,3%) F. 128-129°C.
In einer Rührapparatur werden
120 ml getrocknetes Dioxan
11.7 g (0,033 Mol) 4-(4-Fluor-benzyl)-2-(hexahydro- azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon
13,7 ml (3 × 0,033 Mol) Triethylamin und
12,4 g (1,3 × 0,033 Mol) 3-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl- carbonyl)-propylchlorid
120 ml getrocknetes Dioxan
11.7 g (0,033 Mol) 4-(4-Fluor-benzyl)-2-(hexahydro- azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon
13,7 ml (3 × 0,033 Mol) Triethylamin und
12,4 g (1,3 × 0,033 Mol) 3-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl- carbonyl)-propylchlorid
15Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Dioxan
im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit
Methylenchlorid verrührt, die so erhaltene Lösung mit
Wasser extrahiert, die Methylenchlorid-Lösung im
Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand über
eine Kieselgelsäule gereinigt.
Das so erhaltene Produkt wird in Ether gelöst und mit
HCl das Hydrochlorid gefällt. Nach Umkristallisation aus
30 ml Isopropamol schmilzt das Hydrochlorid bei 145-148°C
(Ausbeute 4,2 g)
Zu 80 ml Dioxan gibt man 10,5 g (0,03 Mol) 4-(4-Fluor-
benzyl)-2-(hexahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon,
9,1 g Triethylamin und 5 Tropfen Dimethylformamid,
tropft zu dieser Mischung bei Raumtemperatur
10 g (0,04 Mol) 2-[3-Trifluormethyl-phenyl]-ethylhromid zu
und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem
Abkühlen saugt man ab. Die Lösung wird im Rotationsverdampfer
eingeengt und in 150 ml CHCl3 gelöst und
2 mal mit je 50 ml H2O extrahiert. Die CHCl3-Phase
wird über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und eingeengt.
Der Rückstand wird mit Ether verrieben, über Nacht
stehenlassen, abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und
im Vakuum bei 40°C getrocknet. In Isopropanol wird
mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt
und aus der 40 fachen Menge Aceton umkristallisiert.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 184-187°C (Ausbeute 6,1 g).
50 g Wirksubstanz nach Beispiel 5, 450 g Lactose,
150 g Maisstärke und 10 g hochreines amorphes Siliciumdioxid
werden durch ein Sieb (Maschenweite 0,8 mm)
gegeben, gemischt und mit 200 g einer 5%igen wässrigen
Gelatinelösung in der Wirbelschicht granuliert. Das
trockene Granulat, 242 g mikrokristalline Cellulose,
80 g Maisstärke und 8 g Magnesiumstearat werden gesiebt
(0,8 mm Maschenweite), homogen gemischt und in üblicher
Weise zu Tabletten von 100 mg Gewicht und einem Durchmesser
von 6 mm gepreßt.
1 Tablette enthält 5 mg Wirkstoff.
1 Tablette enthält 5 mg Wirkstoff.
50 g Wirkstoff nach Beispiel 7, 50 g Maisstärke, 1070 g
Calciumhydrogenphosphat-dihydrat und 10 g hochreines
amorphes Siliciumdioxid werden durch ein Sieb (0,8 mm
Maschenweite) gegeben, homogenisiert und in der Wirbelschicht
mit 200 g einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung
granuliert. 200 g Maisstärke und das trockene
Granulat werden gesiebt (0,8 mm Maschenweite), homogenisiert
und in üblicher Weise zu 140 mg in Hartgelatinekapseln
der Größe 3 dosiert.
1 Kapsel enthält 5 mg Wirkstoff.
1 Kapsel enthält 5 mg Wirkstoff.
10 g mikronisierte Wirksubstanz entsprechend Beispiel 5
werden in einer Schmelze (70°C) aus 250 g weißer
Vaseline, 20 g eines Emulgators auf Basis von Fettsäuremonoestern
des Glycerins oder anderer mehrwertiger
Alkohole (Lunacera alba), 5 g Cetylalkohol und 30 g
eines nichtionogenen Emulgators (Cremophor® Wasser-
in-Öl-7) mit Hilfe eines hochtourigen Dispergiergerätes
verteilt. In diese Schmelze wird eine 70°C
warme Mischung aus 10 g Phenoxyethanol, 20 g Glycerin
und 655 g Wasser unter Verwendung eines hochtourigen
Emulgiergerätes eingearbeitet und die Emulsion bis
30°C unter Rühren abgekühlt.
1 g Creme enthält 10 mg Wirkstoff.
1 g Creme enthält 10 mg Wirkstoff.
10 g mikronisierter Wirkstoff nach Beispiel 7 wird in
100 g dünnflüssigem Paraffin suspendiert und in eine
Schmelze (70°C) aus 60 g eines Polyoxyethylenpolyol-
fettsäureesters, 20 g einer Mischung von Cetylalkohol
und Stearylalkohol (1:1), 40 g Stearinsäure und 55 g
eines Lösungsvermittlers auf Basis eines Triglyceridgemisches
von gesättigten Pflanzenfettsäuren C8, C10
und C12 (Miglyol ® 812) eingearbeitet. Die wäßrige
Phase besteht aus 10 g Phenoxyethanol, 30 g Glycerin,
655 g Wasser und 20 g 1N-Natronlauge. Bei 60°C werden
beide Phasen mit Hilfe eines hochtourigen Dispergiergerätes
emulgiert und kaltgerührt.
1 g Creme enthält 10 g Wirkstoff.
1 g Creme enthält 10 g Wirkstoff.
Claims (6)
1. 4.Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate der Formel
worin R1 Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-
Alkanoyloxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino,
C2-C6-Alkanoylamino, C2-C6-Alkanoyl-C1-C6-
alkylamino oder eine Nitrogruppe bedeutet, R2 Wasserstoff ist oder eine
der für R1 angegebenen Bedeutungen hat, wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können,
die Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sind
und Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy,
C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy oder C2-C6-Alkanoyloxy
bedeuten und
mit n=1 oder 2 darstellt, wobei R5 eine
C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, die durch
folgende Reste substituiert ist:
a) durch einen Phenylrest oder einen Phenylcarbonylrest, der jeweils auch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten kann, und wobei die Substituenten Halogenatome, Trifluormethyl, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen sind, oder
b) durch einen C1-C6-Alkoxyrest, einen Mono- oder Dihydroxy-C1-C6-alkylrest oder einen Hydroxy-C1-C6-alkoxyrest oder
c) durch einen Mono-C1-C6-alkylamino oder Di-C1-C6-alkylaminorest, wobei letzterer auch zu einem 5-7 gliedrigen stickstoffhaltigen Ring geschlossen sein kann, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthält, oder
d) durch einen C3-C8-Cycloalkylrest oder einen C3-C8-Cycloalkylcarbonylrest
oder wobei R5 eine einfach ungesättigte C3-C6- Alkylgruppe, eine einfach ungesättigte C3-C6- Alkylgruppe mit einem Phenylrest, eine einfach ungesättigte C3-C6-Alkylcarbonylgruppe oder eine einfach ungesättigte C3-C6-Alkylcarbonylgruppe mit einem Phenylrest bedeutet und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, ausgenommen die Verbindungen, wo A den Rest darstellt und R5 Allyl, Benzyl, Phenylethyl oder Methoxyethyl, R1 Chlor in 4-Stellung und R2, R3 und R4 Wasserstoff ist.
a) durch einen Phenylrest oder einen Phenylcarbonylrest, der jeweils auch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten kann, und wobei die Substituenten Halogenatome, Trifluormethyl, C1-C6-Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen sind, oder
b) durch einen C1-C6-Alkoxyrest, einen Mono- oder Dihydroxy-C1-C6-alkylrest oder einen Hydroxy-C1-C6-alkoxyrest oder
c) durch einen Mono-C1-C6-alkylamino oder Di-C1-C6-alkylaminorest, wobei letzterer auch zu einem 5-7 gliedrigen stickstoffhaltigen Ring geschlossen sein kann, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthält, oder
d) durch einen C3-C8-Cycloalkylrest oder einen C3-C8-Cycloalkylcarbonylrest
oder wobei R5 eine einfach ungesättigte C3-C6- Alkylgruppe, eine einfach ungesättigte C3-C6- Alkylgruppe mit einem Phenylrest, eine einfach ungesättigte C3-C6-Alkylcarbonylgruppe oder eine einfach ungesättigte C3-C6-Alkylcarbonylgruppe mit einem Phenylrest bedeutet und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, ausgenommen die Verbindungen, wo A den Rest darstellt und R5 Allyl, Benzyl, Phenylethyl oder Methoxyethyl, R1 Chlor in 4-Stellung und R2, R3 und R4 Wasserstoff ist.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-1-(2H)-
phthalazinon-Derivaten der Formel
worin R1 Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-
Alkanoyloxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino,
C2-C6-Alkanoylamino, C2-C6-Alkanoyl-C1-C6-
alkylamino oder eine Nitrogruppe bedeutet, R2 Wasserstoff ist oder eine
der für R1 angegebenen Bedeutungen hat, wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können,
die Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sind
und Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy,
C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy oder C2-C6-Alkanoyloxy
bedeuten und
mit n=1 oder 2 darstellt, wobei R5 eine
C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, die durch
folgende Reste substituiert ist:
a) durch einen Phenylrest oder einen Phenylcarbonylrest der jeweils auch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten kann, und wobei die Substituenten Halogenatome, Trifluormethyl, C1-C6- Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen sind, oder
b) durch einen C1-C6-Alkylrest, einen Mono- oder Dihydroxy-C1-C6-alkylrest oder einen Hydroxy-C1-C6-alkoxyrest oder
c) durch einen Mono-C1-C6-alkylamino oder Di-C1-C6-alkylaminorest, wobei letzterer auch zu einem 5-7 gliedrigen stickstoffhaltigen Ring geschlossen sein kann, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthält, oder
d) durch einen C3-C8-Cycloalkylrest oder einen C3-C8-Cycloalkylcarbonylrest
oder wobei R5 eine einfach ungesättigte C3-C6- Alkylgruppe, eine einfach ungesättigte C3-C6- Alkylgruppe mit einem Phenylrest, eine einfach ungesättigte C3-C6-Alkylcarbonylgruppe oder eine einfach ungesättigte C3-C6-Alkylcarbonylgruppe mit einem Phenylrest bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, ausgenommen die Verbindungen, wo A den Rest darstellt und R5 Allyl, Benzyl, Phenylethyl oder Methoxyethyl, R1 Chlor in 4-Stellung und R2, R3 und R4 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3, R4 und A die angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel R5XIIIumsetzt, wobei R5 die angegebenen Bedeutungen hat und X eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist oder
b) eine Verbindung der Formel oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben worin R1, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydrazin der allgemeinen FormelH2N-NH-ZVworin Z Wasserstoff oder der Rest A ist und A die angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und in den Fällen, wo Z Wasserstoff ist, die erhaltenen Benzyl-phthalazinon- Derivate anschließend mit einer Verbindung der FormelY-AVIumsetzt, worin Y ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe ist und A die hierfür angegebenen Bedeutungen hat,
gegebenenfalls in die erhaltenen Verbindungen eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe und/oder eine C2-C6-Alkanoylgruppe durch Alkylierung oder Acylierung einführt und/oder vorhandene Acylgruppen abspaltet, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
a) durch einen Phenylrest oder einen Phenylcarbonylrest der jeweils auch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten kann, und wobei die Substituenten Halogenatome, Trifluormethyl, C1-C6- Alkylgruppen oder C1-C6-Alkoxygruppen sind, oder
b) durch einen C1-C6-Alkylrest, einen Mono- oder Dihydroxy-C1-C6-alkylrest oder einen Hydroxy-C1-C6-alkoxyrest oder
c) durch einen Mono-C1-C6-alkylamino oder Di-C1-C6-alkylaminorest, wobei letzterer auch zu einem 5-7 gliedrigen stickstoffhaltigen Ring geschlossen sein kann, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthält, oder
d) durch einen C3-C8-Cycloalkylrest oder einen C3-C8-Cycloalkylcarbonylrest
oder wobei R5 eine einfach ungesättigte C3-C6- Alkylgruppe, eine einfach ungesättigte C3-C6- Alkylgruppe mit einem Phenylrest, eine einfach ungesättigte C3-C6-Alkylcarbonylgruppe oder eine einfach ungesättigte C3-C6-Alkylcarbonylgruppe mit einem Phenylrest bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, ausgenommen die Verbindungen, wo A den Rest darstellt und R5 Allyl, Benzyl, Phenylethyl oder Methoxyethyl, R1 Chlor in 4-Stellung und R2, R3 und R4 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3, R4 und A die angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel R5XIIIumsetzt, wobei R5 die angegebenen Bedeutungen hat und X eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe ist oder
b) eine Verbindung der Formel oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben worin R1, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydrazin der allgemeinen FormelH2N-NH-ZVworin Z Wasserstoff oder der Rest A ist und A die angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und in den Fällen, wo Z Wasserstoff ist, die erhaltenen Benzyl-phthalazinon- Derivate anschließend mit einer Verbindung der FormelY-AVIumsetzt, worin Y ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe ist und A die hierfür angegebenen Bedeutungen hat,
gegebenenfalls in die erhaltenen Verbindungen eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe und/oder eine C2-C6-Alkanoylgruppe durch Alkylierung oder Acylierung einführt und/oder vorhandene Acylgruppen abspaltet, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Verbindungen der Formel I zur Anwendung als
therapeutische Wirkstoffe.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen
Formel I neben üblichen Träger- und/oder
Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels,
dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I
mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise
sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen
verarbeitet beziehungsweise in
eine therapeutisch anwendbare Form gebracht
wird.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863634942 DE3634942A1 (de) | 1985-11-11 | 1986-10-14 | Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate |
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DE19863634942 DE3634942A1 (de) | 1985-11-11 | 1986-10-14 | Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate |
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