DE69121807T2

DE69121807T2 - 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat

Info

Publication number: DE69121807T2
Application number: DE69121807T
Authority: DE
Inventors: Alfons Gaston Maria B-2300 Turnhout De Knaep; Frans Eduard B-2820 Bonheiden Janssens; Tonny Franciscus Johanna B-2910 Essen Nelen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1990-07-06
Filing date: 1991-06-27
Publication date: 1997-01-23
Anticipated expiration: 2011-06-28
Also published as: CS198791A3; MX9100102A; PL168719B1; FI913281A0; NO177854C; RU2047615C1; CZ279435B6; KR920002597A; DE69121807D1; AU8020691A; CN1026790C; ZA915241B; FI94132B; EP0464927A3; SK278127B6; IE912362A1; AU632949B2; PL290956A1; IL98725A0; CN1058020A

Description

Die Verbindung 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N- (4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin ist aus US-4,888,426 als bei der Herstellung von Antiallergika verwendbares Zwischenprodukt bekannt und dort beansprucht. Die pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere die antiallergische Aktivität dieses Zwischenprodukts sowie zusammensetzungen und deren Verwendung sind in US-4,835,161 beschrieben. Die hier beanspruchte neue Salzform hat eine gegenüber den bisher bekannten Basenund Salzformen verbesserte physikalisch-chemische Stabilität.
Die vorliegende Erfindung betrifft das neue Salz 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1:1), das durch die Formel
dargestellt werden kann.
Die dem Salz der Formel (I) entsprechende freie Base ist gattungsmäßig unter dem Namen Noberastin bekannt, und demgemäß wird das neue Salz der Formel (I) im folgenden als Noberastincitrat bezeichnet.
Die freie Base und ihre Dinitrat-, Dihydrochioridhemihydrat- und (Z)-2-Butendisäure (1:2)-Salze sind in US-4,835,161 beschrieben. Leider besitzen diese bekannten Salze und die bekannte Base allesamt den Nachteil, daß sie keine wirklich zufriedenstellende physikalisch-chemische Stabilität besitzen. So ist bei der Lagerung oder Formulierung dieser bekannten Salze und der bekannten Base fortschreitende Zersetzung und gleichzeitig ein Anstieg der Menge und Anzahl an Verunreinigungen zu beobachten. Offensichtlich wiegt dieses Problem unter Umweltbelastungen, wie z.B. Licht, Hitze, Feuchtigkeit, Aciditäts- oder Basizitätsgrad oder Sauerstoff, um so schwerer.
Die freie Base des Noberastins ist lichtempfindlich und unterliegt bei Bestrahlung beträchtlichem Abbau. Bei der Lagerung dieser gelbfarbenen Verbindung bei 60% oder 90% relativer Luftfeuchtigkeit schlägt ihre Farbe unter Aufnahme von Wasser nach dunkelgeib um. Infolgedessen zerfließt ein Teil der Verbindung, und man erhält eine klebrige, feste Masse.
Das Dinitrat- und das Dihydrochloridhemihydrat-Salz haben den Nachteil, daß sie sich in wäßrigen Medien merklich zersetzen und folglich für eine Standardformulierung, insbesondere in im wesentlichen wäßrigen Zusammensetzungen, nicht in Frage kommen. Das Dihydrochloridhemihydrat-Salz ist hygroskopisch und schlägt von hellgelb über dunkelgelb schließlich nach braun um.
Das (Z)-2-Butendisäure(1:2) - oder Dimaleat-Salz zersetzt sich schon bei Raumtemperatur; sein Abbau wird durch Lichteinwirkung oder erhöhte Temperaturen merklich beschleunigt. Dabei spricht die Feststellung für sich, daß die Lagerung von Proben dieses Salzes zur zukünftigen Verwendung als Vergleichsmuster nicht möglich ist, da sich unweigerlich mindestens zwei Verunreinigungen bilden.
Aus den obigen Ausführungen folgt, daß sich weder die bekannten Salze noch die bekannte Base gut zur herkömmlichen Formulierung oder zur pharmazeutischen Verwendung eignen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die obengenannten Schwierigkeiten durch die Verwendung der Citratsalzform des Noberastins völlig umgangen oder auf ein vernachlässigbares Maß abgemindert werden können. Dieses neue Salz ist nicht lichtempfindlich und bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen, hoher relativer Feuchtigkeit und in wäßrigen Medien weit stabiler als die bekannten Salze und die bekannte Base.
Die Herstellung von Noberastincitrat kann allgemein so erfolgen, daß man Noberastin in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst, die Lösung erwärmt, eine ausreichende Menge Zitronensäure zugibt, die Reaktionsmischung abkühlt und das krisatlline Material isoliert. Das so erhaltene Noberastincitrat kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.
Die Herstellung der freien Base Noberastin kann für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, insbesondere als Ausgangsmaterial für die Herstellung des Citratsalzes, zweckmäßig wie in US-4,888,426 beschrieben erfolgen.
Unter dem Begriff geeignetes Lösungsmittel soll hier im Zusammenhang mit der Herstellung von Noberastincitrat ein beliebiges Alkanol oder Keton als Lösungsmittel verstanden werden, in welchem Noberastin löslich ist, wozu primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole und die entsprechenden Ketone mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gehören. Als Lösungsmittel geeignete niedere Alkanole sind u.a. Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1- Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-1-propanol, 1,1-Dimethylethanol und cyclohexanol zu nennen. Als Lösungsmittel geeignete Ketone sind u.a. Aceton, Butanon, 4-Methyl-2- pentanon und Cyclohexanon zu nennen. Bei der Herstellung von Noberastincitrat kann man aber auch Gemische aus zwei oder mehr der obengenannten Lösungsmittel sowie Lösungen dieser Lösungsmittel oder deren Gemische mit Wasser effektiv einsetzen. Insbesondere kann das Wasser etwa 25 bis 35 Volumen-% dieser Lösung ausmachen. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein niederes Alkanol, insbesondere Methanol oder Ethanol. Methanol ist als Lösungsmittel ganz besonders bevorzugt.
Die Noberastinlösungen in den obengenannten Lösungsmitteln sind hochkonzentriert; in der Regel kann das Verhältnis von Noberastinmenge zu Lösungsmittelvolumen im Bereich von 0,3 mol/l bis 1,2 mol/l, bevorzugt von 0,5 mol/l bis 1 mol/l, liegen. Die Herstellung dieser Lösungen erfolgt auf herkömmliche Art und Weise durch Rühren der Bestandteile bei Raumtemperatur. Dabei ist im allgemeinen zweckmäßig, die Lösung zu diesem Zeitpunkt mit 5 Gew.-% Aktivkohle, bezogen auf Noberastin, zu behandeln. Sowohl die aktivkohlehaltigen als auch die aktivkohlefreien Lösungen können über einen beliebigen Zeitraum von bis zu einer Stunde, vorzugsweise eine halbe Stunde lang, gerührt und dann über vorzugsweise vorher mit dem Lösungsmittel ängefeuchtetes Kieselgur filtriert werden. In einigen Fällen kann sich das Filtrieren als schwierig erweisen und durch Zugabe von weiterem Kieselgur zur Lösung beträchtlich erleichtert werden. Der Rückstand kann mit geringen Lösungsmittelmengen gewaschen werden, im allgemeinen mit bis zu 25% des Ausgangsvolumens des verwendeten Lösungsmittels Dann werden die vereinigten Filtrate bis etwa zur Rückflußtemperatur der Lösung erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen im Bereich von 45ºC bis 65ºC, insbesondere Temperaturen von etwa 50ºC bis etwa 60ºC. Anschließend versetzt man die erhitzten, konzentrierten Lösungen portionsweise mit Zitronensäure, entweder in Form eines Feststoffs oder in wenig Wasser gelöst. Dabei gibt man die Säure mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur der Lösung leicht konstant gehalten werden kann. Die verwendete Zitronensäure kann in wasserfreier Form oder auch genausogut als Monohydrat vorliegen. Das Molverhältnis von Zitronensäure zu Noberastin kann im Bereich von etwa 0,9 bis etwa 2, bevorzugt von etwa 0,95 bis etwa 1,5 und insbesondere von etwa 1,0 bis etwa 1,1 liegen. Dann setzt man das Rühren bei Temperaturen im Bereich von 55 bis 65ºC über einen beliebigen Zeitraum von bis zu einer Stunde, vorzugsweise eine halbe Stunde lang, fort. Anschließend läßt man die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Dies kann zweckmäßig so erfolgen, daß man die Heizguelle abschaltet und gegebenenfalls entfernt, wodurch der Wärmeaustausch mit der Umgebung gefördert wird. Wird das eigenständige Abkühlen im Fall eines sehr großen Volumen/Fläche-Verhältnisses des Reaktionsgefäßes zu lange verzögert, so kann es durch beliebige bekannte Kühlmittel beschleunigt werden. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung kann man die ausgefallenen Kristalle gegebenenfalls digerieren, bevor man sie durch Filtrieren isoliert. Das Digerieren der Noberastincitratkristalle kann durch fortgesetztes Rühren der Mischung nach Erreichen von Raumtemperatur erfolgen. Es kann über einen beliebigen Zeitraum von bis zu etwa einem Tag, vorzugsweise 0 bis 4 Stunden lang, erfolgen und in vielen Fällen völlig weggelassen werden. Das ausgefallene Noberastincitrat wird abfiltriert und kann mit weiterem Lösungsmittel gewaschen werden, vorzugsweise mit wenig kaltem Lösungsmittel. Das Produkt wird dann mit herkömmlichen Mitteln getrocknet, wie z.B. unter Vakuum und bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei etwa 40ºC bis etwa 60ºC, bevorzugt bei etwa 50ºC. Die Ausbeute an so erhaltenem Noberastincitrat liegt im Bereich von 80% bis 95% und ist in Methanol besonders hoch, wobei sich reproduzierbare Ausbeuten von etwa 93% bis etwa 94% ergeben. Die Wahl des Lösungsmittels scheint die Qualität des Citratsalzes nicht zu beeinflussen.
Das so erhaltene Noberastincitrat läßt sich durch Unkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigen. Unter dem Begriff geeignetes Lösungsmittel soll hier im Zusammenhang mit dem Umkristallisieren von Noberastincitrat ein niederes Alkanol als Lösungsmittel, wie oben beschrieben, und auch ein Gemisch aus einem derartigen niederen Alkanol mit Wasser verstanden werden. Insbesondere eignen sich Gemische, bei denen das Wasser bis zu 30% des Lösungsvolumens ausmacht. Insbesondere sind als niedere Alkanole als Lösungsmittel für das Umkristallisieren u.a. Methanol, Ethanol, 1- Propanol und 2-Propanol zu nennen. Noberastincitratlösungen für das Umkristallisieren sind hochkonzentriert, nahe am Sättigungspunkt des gelösten Stoffs im Lösungsmittel, und werden auf herkömmliche Art und Weise aus übersättigten Lösungen des Salzes in einem der vorgenannten niederen Alkanole als Lösungsmittel hergestellt. Vorzugsweise setzt man als niederes Alkanol Methanol oder Ethanol ein und gibt eine ausreichende Menge Wasser zu, beispielsweise zu einem späteren Zeitpunkt des Verfahrens. Mit Methanol als einem derartigen Lösungsmittel kann beispielsweise das Verhältnis von Noberastincitratmenge zu Methanolvolumen im Bereich von 0,3 g/ml bis 0,7 g/ml, insbesondere von 0,4 g/ml bis 0,6 g/ml, bevorzugt von 0,45 bis 0,55 g/ml liegen. Diese Lösung in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel wird gerührt und etwa auf Rückflußtemperatur erhitzt. Zum vollständigen Auflösen des Citratsalzes setzt man der erhitzten, heterogenen Mischung tropfenweise Wasser zu. Vorzugsweise gibt man das Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur der Reaktionsmischung auf Rückflußtemperatur gehalten werden kann. Dabei kann die Kostanthaltung der Temperatur der erhitzten Noberastincitratlösung kann durch Zugabe von vorgewärmtem Wasser, das vorzugsweise etwa die Rückfluß temperatur der Salzlösung hat, erleichtert werden. Nach beendeter Wasserzugabe wird die resultierende Lösung über einen beliebigen Zeitraum von bis zu einer Stunde, vorzugsweise eine halbe Stunde lang, gerührt und bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die Raktionsmischung wird dann eigenständig auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei die Kristallisation bei etwa 45ºC beginnt. Die Kristalle werden bei Raumtemperatur über einen beliebigen Zeitraum von bis zu einem Tag, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 10 Stunden lang, digeriert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig des als Lösungsmittel verwendeten niederen Alkanols, in der Regel etwa 1 ml/g, gewaschen. Die Kristalle werden auf herkömmliche Art und Weise unter Vakuum und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 40ºC bis etwa 60ºC, getrocknet.
In einigen Fällen kann es von Vorteil sein, beim Umkristallisieren einen zusätzlichen Reinigungsschritt mit Aktivkohle vorzunehmen. So kann man beispielsweise bei der oben beschriebenen Verfahrensweise nach beendeter Wasserzugabe 5 Gew.-% Aktivkohle, bezogen auf das Citratsalz, zusetzen und über einen beliebigen Zeitraum von bis zu einer Stunde, insbesondere eine halbe Stunde lang, weiter rühren und erhitzen. Die erhitzte Lösung kann über vorzugsweise vorher mit vorerwärmten Lösungsmittelgemisch angefeuchtetes Kieselgur filtriert werden. Der Rückstand kann mit analogem, vorgewärmtem Lösungsmittelgemisch gewaschen und die vereinigten Filtrate eigenständig weiter auf Raumtemperatur abkühlen gelassen werden. Die resultierenden Kristalle werden dann wie oben beschrieben isoliert und getrocknet.
Die Verbindung Noberastincitrat ist ein Antihistaminikum und ein Serotonin-Antagonist, die sich als Antiallergikum eignet. Dieses neue Salz besitzt neben der obengenannten physikalisch-chemischen Stabilität als weitere Qualitäten gute Löslichkeit und Bioäquivalenz zum (Z)-2-Butendisäure(1:2)-Salz. Wie die bekannte freie Base und die bekannten Salze hat auch das Citratsalz ein günstiges pharmakokinetisches Profil, indem es schnellen Wirkungsbeginn und geeignete Wirkungsdauer vereint.
Noberastincitrat wird vorzugsweise als Formulierung in geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie zum Beispiel oralen festen Zubereitungen, z.B. Pillen, Tabletten, Pulvern und Kapseln, oralen flüssigen Formen, z.B. Lösungen, Suspensionen, Sirupen und Elixieren, verabreicht. Diese und ähnliche bekannte Zusammensetzungen lassen sich durch inniges Vermischen des Wirkstoffs Noberastincitrat mit einem oder mehreren geeigneten Trägern und/oder Hilfsmitteln und überführen der so erhaltenen Mischung in eine zur Verabreichung geeignete Form herstellen.
Aus Gründen leichterer Verabreichbarkeit und Einheitlichkeit der Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die vorgenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzelgabenform zu formulieren. Beispiele für derartige Einzelgabenformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Suspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und deren getrennt vorliegende Vielfache.
Als geeignete Tagesdosis Noberastincitrat ist eine Dosis im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, insbesondere im Bereich von 0,05 mg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 2 mg/kg Körpergewicht, vorgesehen.
Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sieht die Verwendung von Noberastincitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Personen mit allergischen Krankheiten oder Störungen, wie z.B. allergischer Nasenschleimhautentzündung, allergischer Bindehautentzündung, chronischem Nesselausschlag und allergischem Asthma, vor.
Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Personen mit allergischen Krankheiten oder Störungen durch Verabreichen einer antiallergisch wirksamen Menge Noberastincitrat.
Wenn nicht anders angegeben, handelt es sich in den folgenden Beispielen bei allen Teilangaben um Gewichtsteile.

Versuchsteil

Beispiel 1

Eine Mischung aus 60,73 Teilen 3-[(5-Methyl-2- furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-amin (Noberastin) und 195 ml Methanol wurde mit 3,3 Teilen Aktivkohle (Norit A Supra ) und 9,1 Teilen Kieselgur versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1/2 Stunde lang bei 20ºC gerührt und über Kieselgur filtriert, das dann mit 40 ml Methanol gewaschen wurde. Nach Erhitzen der vereinigten Filtrate auf 50ºC wurden 41 Teile Zitronen säuremonohydrat zugegeben. Die Mischung wurde 1/2 Stunde lang bei etwa 60ºC bis 65ºC gerührt und dann eigenständig auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 80 ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Es wurden 91,2 Teile (92,9%) 3-[(5-Methyl-2- furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1:1) (Noberastincitrat), Fp. 192,0ºC, erhalten.

Beispiel 2

Eine gerührte Mischung aus 40 Teilen Noberastincitrat (analog Beispiel 1 hergestellt) und 80 ml Methanol wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Zugabe von etwa 25 ml Wasser wurde noch 1/2 Stunde lang bei Rückflußtemperatur nachgerührt. Die Lösung wurde eigenständig auf Raumtemperatur (20ºC) abkühlen gelassen und über Nacht nachgerührt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Es wurden 37,4 Teile (94%) Noberastincitrat erhalten.

Beispiel 3

Eine gerührte Mischung aus 40 Teilen Noberastincitrat (analog Beispiel 1 hergestellt) und 80 ml Methanol wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Zugabe von etwa 25 ml Wasser und 2 Teilen Aktivkohle wurde noch 1/2 Stunde lang bei Rückflußtemperatur nachgerührt. Die Lösung wurde über mit einer vorgewärmten Mischung aus 16 ml Methanol und 5 ml Wasser gewaschenem Kieselgur filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden eigenständig auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht nachgerührt. Der kristalline Niederschlag wurde isoliert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Es wurden 34,7 Teile (87%) Noberastincitrat, Fp. 191,8ºC, erhalten.

Beispiel 4: Lichtbeständigkeit

150-mg-Portionen Noberastin-Base, Noberastindimaleat und Noberastincitrat wurden in Glasbehälter eingewogen. Die Behälter wurden 7 Tage lang in einem Lichtschrank mit 16 Leuchtstoffröhren vom Typ "Weiß" (Sylvania F 20 T 12/D Daylight - 6500 K) bestrahlt. Die Lichtintensität betrug 17000 Lux und die Durchschnittstemperatur im Schrank ungefähr 40ºC. Nach 3 und nach 7 Tagen Bestrahlung wurde eine 50-mg-Portion einer jeden Probe in 10 ml eines Methanol-Wasser-Gemisches im Volumenverhältnis 2:3 gelöst und mit HPLC untersucht.
Säule: 12,5 cm Superspher RP-Select B (4µm)
Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min.
Elutionsmittel: A: 0,75% Ammoniumacetat in Wasser
B: Acetonitril
C: Tetrahydrofuran Eluiermodus: linearer Gradient
Detektion: UV (220nm)
Die nachfolgende Tabelle zeigt die relative Retentionszeit (RRT; gegenüber Noberastin) und Konzentration (%) jedes in den analysierten Proben mit einer Konzentration von ≥0,1% gefundenen Zersetzungsprodukts.
Während sich die Base und das Dimaleat des Noberastins unter Bestrahlung mit Tageslicht merklich zersetzten, blieb das Noberatincitrat demgegegenüber bei Lagerung unter den untersuchten Bedingungen stabil und zeigte weder Verfärbung noch Abbau.

Zusammensetzungsbeispiele

Die folgenden Formulierungen stellen Beispiele für typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Einzelgabenform dar, die sich erfindungsgemäß zur systemischen oder topischen Verabreichung an Warmblüter eignen. Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) betrifft Noberastincitrat.

Beispiel 5: Tropfen zur oralen Verabreichung

500 g der A.S. wird in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60 80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30 40ºC werden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wird gut gerührt. Dazu wird dann eine Lösung von 1750 g Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser gegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50 l gebracht, wodurch man eine Lösung zur Verabreichung als orale Tropfen mit 10 mg/ml A.S. erhält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 6: Lösung zur oralen Verabreichung

9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4- Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g der A.S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wird mit dem übriggebliebenen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 g Natriumsaccharin werden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztgenannten Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt, q.s. Wasser wird zugegeben, so daß man ein Volumen von 20 l einer Lösung zur oralen Verabreichung mit pro Teelöffel (5 ml) mg der A.S. enthält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 7: Kapseln

20 g A.S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolbides Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat werden durch kräftiges Rühren miteinander vermischt. Die erhaltene Mischung wird anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der A.S. enthalten.

Beispiel 8: Lacktabletten

Herstellung des Tablettenkerns

Eine Mischung aus 100 g A.S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Diese Mischung wird anschließend mit 100 g mikrokristalliner Zellulose (Avicel ) und 15 g gehärtetem Pflanzenöl (Sterotex ) versetzt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wobei man 10,000 Tabletten erhält, die jeweils mg der aktiven Substanz enthälten.

Überzug

Eine Lösung von 10 g Methylcellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan versetzt. Diese Mischung wird anschließend mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol versetzt. 10 g Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wird mit der erstgenannten versetzt, worauf man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension (Opaspray K-1-21090 ) versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einem Überzugsapparat mit der so erhaltenen Mischung überzogen.

Claims

1. Die Verbindung 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N- (4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-2- hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1:1).

2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen inerten Träger und eine antiallergisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

3. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, bei dem man Noberastin in einem Lösungsmittel auflöst, die Lösung bis etwa zur Rückflußtemperatur erwärmt, eine ausreichende Menge Zitronensäure zugibt, die Reaktionsmischung abkühlt und das kristalline Produkt isoliert sowie gegebenenfalls das so erhaltene Produkt durch Umkristallisieren weiter reinigt.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.