PT98215B - Processo para a preparacao de citrato de 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato de 3-{(5-metil-2-furanil)metil}-n-(4-piperidinil)-3h-imidazo-{4,5-b}piridin-2-amina e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents
Processo para a preparacao de citrato de 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato de 3-{(5-metil-2-furanil)metil}-n-(4-piperidinil)-3h-imidazo-{4,5-b}piridin-2-amina e de composicoes farmaceuticas que o contem Download PDFInfo
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Description
Antecedentes da Presente invenção
Na patente norte-americana 4 88 426 descreve-se e reinvindica-se o composto 3-[(5-metil-2-furanil)-metil]-N-(piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]pirinin-2-amina, como um composto intermediário útil na preparação de com postos anti-alérgicos. As propriedades farmacológicas, especialmente a actividade anti-alérgica dos referidos compostos intermediários, assim como as suas composições e utilizações encontram-se descritas na patente norte-americana 4 835 161. Os novos sais presentemente reivindicados possuem uma esta1
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ter?bilidade físico-química melhorada em relação às bases e sais já anteriormente conhecidos.
Descrição da invenção
A presente invenção refere-se ao novo sal 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxilato de 3-[(5-metil-2-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (1:1) que pode ser representado pela fórmula
(I) ch2— cooh
A base livre correspondente ao sal de fórmula (I) , é conhecida, de um modo genérico como noberastina e, de acordo com o anteriormente exposto, o novo sal de fórmula (I) será, doravante denominado citrato de norberastina.
A referida base livre assim como os sais dinitrato, hemi-hidrato de dicloridrato e, (Z)-2-buteno dioato (1:2) encontram-se descritos na Patente Norte-americana 4 835 161. Infelizmente, estes sais e a referida base, já anteriormente conhecidos, têm como desvantagem o facto de não possuírem uma estabilidade físico-química verda deiramente satisfatória. Após armazenagem ou formulação dos referidos sais e da base, já anteriormente conhecidos, observa-se uma decomposição progresiva e um acréscimo concomitante da quantidade e número de impurezas. Como é óbvio, este problema é posteriormente agravado por condições ambi2
dez, alcalinidade e oxigénio.
A base livre de noberastina é sensivel à luz e degrada-se significativamente quando iluminada. 0 armazenamento deste composto amarelo, a uma humidade relativa de 60% a 90%, faz com que a sua côr passe de para amarelo escuro e com que o produto absorva água. Como consequência, o composto sofre uma deliquescência parcial e forma uma massa viscosa e sólida.
Os sais dinitrato e hemi-hidrato de dicloridrato possuem a desvantagem de se decomporem significativamente em meio aquoso e, consequentemente não são adequados para formulações normalizadas, especialmente em composições essencialmente líquidas. 0 sal hemi-hidrato de dicloridrato e higroscópico e passa de amarelo claro a amarelo escuro e, eventualmente a castanho.
sal (Z)-2-butenodioato (1:2) ou dimaleato decompõe-se mesmo à temperatura ambiente, sendo a sua degradação significativamente acelerada pela luz ou temperaturas mais elevadas. Uma observação reveladora, neste contexto, consiste em verificar que se torna impossível armazenar amostras deste sal para utilização futura, como referência, na medida em que se formam, pelo menos, invariável mente duas impurezas.
A partir do anteriormente exposto, torna-se evidente que nem os sais nem a base já anteriormente conhecidos são realmente adequados para formulação ou utilização farmacêutica convencional.
Inesperadamente, descobriu-se que se podiam ultrapassar, globalmente, os problemas anteriormente mencionados, ou reduzi-los a proporções irrelevantes utilizando o sal citrato de noberastina. Este novo sal não é sensível à luz e é muito mais estável que os sais e a base já anteriormente conhecidos à temperatura ambiente, a temperaturas mais elevadas, sob humidade relativa elevada e, em meio aquoso.
Pode preparar-se, geralmente, o citrato de noberastina, dissolvendo noberastina num solvente
adequado, aquecendo a solução, adicionando uma quantidade suficiente de ácido cítrico, arrefecendo a mistura da reacção e recolhendo o material cristalino. Pode refinar-se pos teriormente, o citrato de noberastina assim obtido por recristalização .
A base livre de noberastina, de acordo com o modo como é referida na presente invenção, pode ser convenientemente preparada, especialmente como material de partida para a preparação do sal citrato, tal como se descreve na patente norte-americana 4 888 426.
termo solvente adequado, conforme é utilizado na presente invenção, no que se refere à preparação de citrato de noberastina, refere-se a qualquer solvente alcanol inferior ou cetona na qual a noberastina seja solúvel e engloba álcoois primários, secundários e terciários e as cetonas correspondentes de 1 a 6 átomos de carbono. Os solventes do grupo alcanol inferior adequados englobam metanol, etanol, l-propanol, 2-propanol, l-butanol, 2-butanol, 2-metil-l, propanol, 1,1-dimetil-etanol, ciclo-hexanol e similares. Os solventes adequados do grupo das cetonas englobam a acetona, butanona, 4-metil-2-pentanona, ciclo-hexanona e similares. Podem, também, utilizar-se, de modo eficaz, na preparação do citrato de noberastina, misturas de dois ou mais dos solventes acima anteriormente referidos, assim como soluções dos referidos solventes ou das suas misturas em água. A água pode englobar, em particular, aproximadamente 25% a 35% do volume da referida solução. Preferencialmente, o solvente utilizado consiste num alcanol inferior, especialmente metanol ou etanol. 0 metanol é o solvente a que se dá maior preferência.
As soluções de noberastina nos solventes anteriormente mencionados são altamente concentradas; habitualmente, a proporção entre a quantidades de noberastina e o volume do solvente pode oscilar entre 0,3 moles/1 a
1,2 moles/1, de preferência, entre 0,5 moles/1 e 1 mole/1. Prepararam-se, convencionalmente as referidas soluções, agitando os ingredientes à temperatura ambiente. De um modo geral considera-se adequado tratar a solução, neste ponto,
com carvão activado, 5% em peso, por peso de noberastina. Ambos os tipos de soluções, os que englobam carvão activado e os que não o englobam, podem ser agitados, durante um período de tempo variável que poderá atingir uma hora, de preferência durante aproximadamente meia hora e, depois filtrados sobre terra de diatomáceas, que deverá ser, preferencialmente humedecida com o solvente antes de ser utilizada. Em determinadas circunstâncias, a referida filtração pode tornar-se difícil e poderá ser consideravelmente facilitada mediante a adição de uma quantidade suplementar de terra de diatomáceas à solução. Pode lavar-se o resíduo com pequenas quantidades de solvente, geralmente cerca de 25% do volume inicial do solvente utilizado. Aquecem-se os filtrados combinados a temperaturas próximas da temperatura de refluxo da solução, de preferência a temperaturas compreendidas entre 45sc e 65sc, em particular, temperaturas compreendidas entre aproximadamente 502C e 65SC. Adiciona-se progressivamente, ácido cítrico, às soluções aquecidas, na forma de um sólido ou dissolvido numa pequena porção de água. Adiciona-se o áci do a um ritmo tal que a temperatura da solução possa conservar-se constante. Tanto se pode utilizar o ácido cítrico na sua forma anidra como o monohidrato. A proporção molar de ãcido cítrico para noberastina pode oscilar entre aproximadamente 0,9 e 2, de preferência entre aproximadamente 0,95 e
1,5 e, em particular entre aproximadamente 1,0 e 1,1. Continua-se a agitar a solução a temperaturas compreendidas entre 55 e 65 sc, durante um período de tempo que pode ascender a uma a uma hora, de preferência durante meia hora. Deixa-se, então, a solução arrefecer, lentamente, â temperatura ambiente. Este arrefecimento lento pode ser levado a efeito eficazmente, eliminando a fonte de calor e removendo, eventualmente, a referida fonte de calor, facilitando assim a troca de calor com o meio ambiente. No caaso de existir um volume muito grande de produto proporcionalmente à área do tubo de reacção, o que poderá retardar demasiado o arrefecimento espontâneo, poder-se-à acelerar o arrefecimento, se gundo procedimentos de arrefecimento conhecidos na especialidade. Depois da mistura de reacção ter arrefecido, pode,
efectuar-se, eventualmente, a digestão dos cristais precipitados, antes de se efectuar a recolha por filtração. Pode levar-se a efeito a digestão dos cristais de citrato de noberastina, prosseguindo a agitação da mistura, depois de se atingir a temperatura ambiente . A digestão pode ter lugar durante um período de tempo que pode atingir um dia, mas, que se encontra compreendido, de preferência, entre 0 e 4 horas, e, em muitas circunstâncias pode ser totalmente eli minada. Filtra-se o precipitado de citrato de noberastina que pode ser lavado com solvente adicional, de preferência uma pequena quantidade de solvente frio. Seca-se, então o produto, de acordo com meios convencionais, tais como sob vácuo e a uma tempeeratura elevada, em particular entre apro ximadamente 45sc e 60SC, de preferência a uma temperatura próxima dos 50 2C. O rendimento do citrato de noberastina assim obtido, oscila entre 80% e 95% e, é particularmente elevado em metanol, encontrando-se, nesse caso a reprodutibilidade compreendida entre aproximadamente 93% e 94%. A qualidade do citrato de noberastina parece não ser influenciada pela escolha do solvente.
citrato de noberastina assim obti do pode ser posteriormente refinado por recristalização num solvente adequado. 0 termo solvente adequado, tal como se utiliza na presente invenção no que se refere à recristalização do citrato de noberastina, define um solvente do grupo alcanol inferior, tal como se descreveu antes e, também uma mistura do referido solvente alcanol inferior com água. Podem utilizar-se, em especial, misturas em que a água englobe atê 30% da solução, em volume. Os solventes do grupo alcanol inferior, particularmente adequados para recristalização englobam metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e, similares. As soluções de citrato de noberastina para recristalização são altamente concentradas, próximo do ponto de saturação do soluto no solvente e, preparam-se, convencio nalmente, a partir de soluções super-saturadas do sal num dos referidos solventes do grupo alcanol inferior. Utiliza-se, de preferência, o metanol ou o etanol como solvente do grupo alcanol inferior e, adiciona-se uma quantidade de
suficiente de ãgua, por exemplo, numa fase mais avançada do procedimento. Se se utilizar, por exemplo, o metanol como solvente, a proporção peso/volume do citrato de noberastina/ /metanol pode variar entre 0,3 g/ml e 0,7 g/ml, especialmente entre 0,4 g/ml e 0,6 g/ml, de preferência entre 0,45 e 0,55 g/ml. Agita-se e aquece-se até, aproximadamente, a temperatura de refluxo, a referida solução num solvente alcanol inferior. Adiciona-se água, gota a gota, à mistura aquecida e heterogénea assim obtida, no sentido de dissolver totalmente o sal citrato. Adiciona-se ãgua, de preferência, a um ritmo tal que se possa manter a temperatura da mistura de reacção próxima da temperatura de refluxo. Pode conservar-se, mais facilmente, constante a temperatura da solução aquecida de citrato de noberastina, adicionando ãgua previamente aquecida, que possua, de preferência uma temperatura próxima da temperatura de refluxo da solução do sal. Após ter-se completado a adição de água, agita-se a solução resultante e aquece-se até à temperatura de refluxo durante um período de tempo variável que pode atingir uma hora, de preferência durante meia hora. Deixa-se a mistura de reacção arrefecer espontaneamente à temperatura ambiente e a recristalização tem início · a aproximadamente 452c. Efectua-se a digestão os cristais à temperatura ambiente, durante um período de tempo variável que pode atingir um dia, de preferência entre aproximadamente 0 e 10 horas. Filtra-se o precipitado e lava-se com uma pequena quantidade de solvente alcanol inferior, habitualmente cerca de 1 ml/g. Secam-se os cristais de modo convencional, sob vácuo e a temperatura ele vada, de preferência entre, cerca de 40% e cerca de 60%.
Em algumas circunstâncias pode ser vantajoso incorporar um passo de refinação adicional, utilizando carvão activado, no procedimento de recristalização. Por exemplo, após completa adição de água, no procedimento anterior, pode adicionar-se carvão activado, 5% em peso, por peso do sal citrato e, agitar-se e aquecer-se, posteriormente a mistura de reacção, durante um período de tempo variável que pode atingir uma hora, particularmente durante cerca de meia hora. Pode filtrar-se a solução aquecida sobre
terra de diatomáceas, preferencialmente humedecida, antes de ser utilizada, com uma mistura pré-aquecida do solvente. Pode lavar-se o resíduo com uma mistura idêntica de solvente pré-aquecida e, deixam-se arrefecer espontaneamente os filtrados combinados até à temperatura ambiente. Recolhem-se, então os cristais resultantes e secam-se, tal como se descreveu anteriormente.
composto citrato de noberastina é um composto anti-histamínico e anti-serotoninérgico útil como agente anti-alérgico. Este novo sal, além da estabilidade fisico-quimica anteriormente referida reune, outras qualidades que consistem em possuir uma boa solubilidade e de ser bio-equivalente ao sal (Z)-2-butenodioato (1:2). Tal como os sais e a base já anteriormente conhecidos, o sal citrato possui características farmacocinéticas favoráveis reunindo características como um rápido início de acção a uma duração de acção adequada.
Administra-se o citrato de noberastina, preferencialmente, formulado em composições farmacêuticas adequadas tais como, por exemplo, em preparações orais sólidas, como por exemplo, pílulas, comprimidos, pós, cápsulas, e similares; formas orais líquidas, como por exemplo, soluções, suspensões, xaropes, elixires e similares. Podem preparar-se essas e outras composições similares conhecidas na especialidade, misturando intimamente o intimamente o ingrediente activo, citrato de noberastina, com um ou mais veículos e/ou adjuvantes adequados e, convertendo a mistura assim obtida numa formulação adequada para administração.
Para facilitar a administração e uniformização da dosagem, é particularmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente referidas em formas de dosagem unitárias. Constituem exemplos dessas formas de dosagem os comprimidos, as cápsulas, as pílulas, as saquetas de pós, bolachas, soluções injectáveis, suspensões, medidas equivalentes e colheres de chá e a colheres de sopa e similares e os seus múltiplos segregados.
Considera-se que uma dose diária adequada de citrato de noberastina deve oscilar entre cerca
de 0,01 mg/kg e cerca de 10 mg/kg de peso corporal, em particular entre 0,05 mg/kg e 5 mg/kg de peso corporal, de preferência entre 0,1 e 2 mg/kg de peso corporal.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se a utilização de citrato de noberastina para a manufactura de um medicamento para o tratamento de indivíduos que sofram de doenças ou distúrbios de carácter alérgico, tais como por exemplo, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, urticária crónica, asma alérgica e similares.
Ainda, de acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratar indivíduos que sofram de doenças ou distúrbios alérgicos, administrando uma dose anti-alérgica eficaz de citrato de noberastina aos referidos indivíduos.
Os exemplos que se seguem têm como objectivo ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção. Salvo indicação em contrário, todas as partes referidas são em peso.
Parte Experimental
Exemplo 1
A uma mistura de 60,73 partes de 3-[(5-metil-2-furanil)metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (noberastina) em 195 ml de metanol, adicio-nou-se 3,3 partes de carvão activado ( Norit A Su-pra) , em 9,1 partes de terra de diatomáceas. Agigou-se a mistura de reacção durante 1/2 hora a 20SC e filtrou-se sobre a terra de diatomáceas, que se lavou, depois, com 40 ml de metanol. Aqueceram-se os filtrados combinados a 502C e adicionou-se 41 partes de mono-hidrato de ácido cítrico. Agitou-se a mistura durante 1/2 hora, entre, aproximadamente 60 sc e 65sc e, deixou-se então arrefecer espontaneamente até à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante a noite e filtrou-se. Lavou-se o precipitado com 80 ml de metanol e secou-se, sob vácuo, a 50sc, tendo-se obtido 91,2 partes (92,9%) de 2-hidroxi- 1,2,3-propanotricarboxilato de 3-[(5-metil-2-furanil)9
-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (1:1) (citrato de noberastina); p.f. 192,02C.
Exemplo 2
Aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura agitada de 40 partes de citrato de noberastina (tal como o preparado no Exemplo 1) em 80 ml de metanol. Adicionou-se aproximadamente 25 ml de água e prosseguiuse a agitação durante 1/2 hora. Deixou-se arrefecer espontaneamente a solução até à temperatura ambiente (202C) e agitou-se posteriormente durante a noite. Filtrou-se o precipitado cristalino, lavou-se com metanol e secou-se sob vácuo a 50 sc, tendo-se obtido
37,4 partes (94%) de citrato de noberastina.
Exemplo 3
Aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura agitada de 40 partes de citrato de noberastina (tal como preparado no Exemplo 1) em 80 ml metanol. Adicionaram-se aproximadamente 25 ml de água e 2 partes de carvão activado e prosseguiu-se a agitação à temperatura de refluxo durante 1/2 hora. Filtrou-se a solução sobre terra de diatomáceas que se lavou com uma mistura previamente aquecida de 16 ml de metanol e 5 ml de água. Deixaram-se arrefecer espontâneamente os filtrados combinados até à temperatura ambiente e agitaram-se novamente durante a noite. Recolheu-se o produto cristalino, lavou-se com metanol e secou-se sob vácuo a 502C,o que proporcionou 34,7 partes (87%) de citrato de noberastina ;
p.f. 191,8sc.
Exemplo 4 - Estabilidade perante a luz
Pesaram-se em recipientes de vidro, porções de 150 mg de base de noberastina, dimaleato de noberastina e citrato de noberastina. Iluminaram-se os recipientes durante 7 dias num compartimento iluminado por 16 tubos de luz fluorescente branca e fria (Sylvania F20 T 12/D Daylight-6500 k) . A intensidade luminosa era .r* de 17 000 lux e a temperatura média do compartimento era de cerca de 40sc.
Decorridos 3 e 7 dias de iluminação, dissolveu-se uma porção de 50 mg de cada uma das amostras em 10 ml de uma mistura de metanol/ãgua (2:3,v/v) e efectuou-se a sua análise por CLEP. (cromatografia em líquido de elevada pressão) coluna: 12,5 cm Superspher RP Select-B ( 4 gm ) débito: 1,5 ml/minuto solventes de eluição: A: 0,75% de acetato de amónio em água
B: acetonitrilo C: tetra-hidrofurano modo de eluição: gradiente linear
Tempo (m.) | 0 | 4 | 12 | 15 |
% A | 91 | 85 | 60 | 30 |
% B | 9 | 15 | 20 | 45 |
% C | 0 | 0 | 20 | 25 |
DETECÇÂO: U.V. (220 nm)
O quadro que se segue, indica o tempo de retenção relativo (TRR; em função da noberastina) e a concentração % de cada produto de decomposição detectado a uma concentração >0,1% nas amostras analizadas.
Noberastina | TRR | 0,25 | 0,61 | 0,72 | 1,23 | 1,26 | 1,43 | 1,45 | 1,59 | 1,70 | 1,73 |
base | 3d 7d | 0,2 0,3 | 0,2 0,3 | 0,3 0,4 | 0,1 0,2 | 0,2 0,3 | 0,2 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,1 0,1 | |
Dimaleato | 3d 7d | 0,8 1,2 | 0,5 0,8 | ||||||||
Citrato | 3d 7d |
Enquanto que a base e o dimaleato de noberastina se decomposeram significativamente sob a irradiação luminosa de tipo Daylignt, o citrato de noberastina permaneceu estável, quando armazenado nas condições investigadas não tendo sido possível observar-se qual quer descoloração ou degradação do produto.
Exemplos de Composições
As formulações que se seguem são exemplos típicos de composições farmacêuticas na forma de dosagens unitárias adequadas para administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente, de acordo com a presente invenção.
Os termos ingrediente activo (I.A.), tal como se utiliza no decurso dos exemplos, referem-se a citrato de noberastina.
Exemplo 5: gotas orais
Dissolveu-se 500 g de I.A. em 0,5 1 de ãcido hidroxipropanoico e 1,5 1 de polietileno-glicol a 60-802C. Após arrefecimento para 30-402C adicionou-se 35 1 de polietileno-glicol e agitou-se eficazmente a mistura. Adicionou-se-lhe, então uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e, enquanto se submetia a mistura a agitação, adicionou-se
2,4 1 de aroma de cacau e polietileno-glicol q.b. até perfazer um volume de 50 1 proporcionando uma solução de gotas orais que incorporava 10 mg/ml de I.A. Embalou-se a solução resultante em recipientes adequados .
Exemplo 6: soluções orais
Dissolveu-se 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água purificada a ferver. Em 31 desta solução, dissolveu-se, em primeiro lugar 10 g de ãcido 2,3-di-hidroxibutanodioico e, a seguir 20 g de I.A.. Combinou-se esta última solução com a parte restante da primeira solução e adicionou-se-lhe 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 31 de uma solução de sorbitol a 70%.
Dissolveu-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionou-se-lhe 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha.
Combinou-se esta última solução com a primeira, adicionou-se água q.b. até perfazer um volume de 20 1, para se obter uma solução oral que incorporava 5 mg de I.A. por colher de chá (5 ml) . Embalou-se a solução resultante em recipientes adequados.
Exemplo 7: Cápsulas
Agitou-se vigorosamente, em simultâneo 20 g de I.A., 6 g de laurilsulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose,0,8 g de dióxido de silicone coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. Introduziu-se, subsequentemente, a mistura resultante de 1000 cápsulas de gelatina dura adequadas, englobando cada uma delas 20 mg de I.A.
Exemplo 8: Comprimidos revestidos por uma película
Preparação do núcleo do comprimido
Misturou-se eficazmente, 100 g de I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido e, humidificou-se a seguir a mistura com uma solução de 5g de dodecil-sulfato de sódio e 10 g de polivinil-pirrolidona ( Kollidon-K 90®) em cerca de 200 ml de água. Peneirou-se a mistura de pó humidificado, secou-se e peneirou-se novamente. Adicionou-se, então, 100 g de celulose microcristalina (Avicel(®e 15 g de um óleo vegetal hidrogenado (Sterotex ). Misturou-se eficazmente a globa lidade de ingredientes e submeteu-se a compressão a mistura resultante, dando origem a 10 000 comprimidos, englobando cada um deles 10 mg de ingrediente activo.
Revestimento
A uma solução de 10 g de metil-celulose (Methocel 60 HG®)) em 75 ml de etanol desnaturado, adicionou-se uma solução de 5 g de etil-celulose (Ethocel 22 cps ) em 150 ml de diclorometano. Adicionou-se, então, 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiu-se 10 g de polietileno-glicol que
se dissolveu em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se a última solução à primeira e, adicionou-se-lhe depois, 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de uma suspensão corante concentrada (Opaspray K-l-2109 ) e homogeneizou-se a mistura.
Revestiram-se os núcleos dos comprimidos com a mistura assim obtida, com equipamento adequado para revestimento de comprimidos.
Claims (1)
- - lã Processo para a preparação de citra to de 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxilato de 3-[(5-metil-2 -furanil)-metil]-N-(4-piperidinill) -3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-amina (noberastina), caracterizado por se dissolver noberastina num solvente, se aquecer a solução aproximadamente até à temperatura de refluxo, adicionar-se uma quantidade suficiente de ácido cítrico, arrefecer-se a mistura de reacção e recolher-se o citrato de noberastina cristalino e, se desejado, refinar-se depois o citrato de noberastina assim obtido por cústalização._ 2a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ιingrediente activo uma quantidade anti-alérgica eficaz de um composto de citrato de noberastina quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo inerte.
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