JPH032183A - ビスベンジルイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なビスベンジルイソキノリン誘導体及びそ
れを有効成分とする抗がん剤に関する。

（式中ＲはＣ１〜ＣＩＧ−アシル基を示す）で表わされ
るビスベンジルイソキノリン誘導体又はその酸付加塩で
ある。

式■の化合物は文献未載の新規化合物であって、例えば
下記のものがあげられる。１２−０−フロピオニルベル
バミン（化合物１　）　、１２　　。

−ｎ−ブチリルベルバミン（化合物２）　、１２−０−
ｎ−バレリルベルバミン（化合物６）、１２−　Ｏ−ｎ
−カブロイルベルバミン（化合物４）、１２−０−ｎ−
カグリルペルパミン（化合物５）など。

式■の化合物は、一般式 で表わされる化合物を、一般式 ％式％ （式中Ｒは前記の意味を有し、Ｘはハロゲン原子又は水
酸基を示す）で表わされる化合物又は一般式 ％式％（） （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる化合物と
反応させることによって得られる。

式■の化合物としてはベルバミンがアケラれる。大口の
化合物にはＳＳ体、ＳＲ体、Ｒ８体及びＲＲ体の４種の
立体異性体が存在するが、これらの異性体を用いてもよ
い。

式■の化合物の置換基Ｘのためのハロゲン原子としては
例えば塩素原子、沃素原子、臭素原子があげられる。式
■及び■の置換基Ｒのための０３〜Ｃｌ０−アシル基と
しては例えばグロピオニル基、ブチリル基、バレリル基
、カプロイル基、カプリル基があげられる。直鎖状のア
シル基が好ましい。

式■の化合物とＸがハロゲン原子である弐■の化合物又
は式■の化合物との反応は塩基性溶媒中で行うことが好
ましい。塩基性溶媒としてはピリジン、トリエチルアミ
ンなどが用いられるが、エーテル、ベンゼン、ジクロル
メタンナトの溶媒を混合してもよい。

式■の化合物とＸが水酸基である式■の化合物の反応は
、縮合剤の存在下、溶媒中で行うことが好ましい。縮合
剤としては例えばジシクロへキシルカルボジイミドが用
いられる。溶媒としては例えばジクロルメタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等が用いられる。

式■の化合物は常法により酸付加塩に導くことができる
。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の無機酸、酢酸、フマル酸、りんご酸、（え
ん酸、こはく酸等が好ましい。

式■の化合物は優れたかん細胞増殖抑制作用を示す。し
たがって本発明はさらに式■の化合物を有効成分とする
抗がん剤である。

式Ｉの化合物は抗がん剤としてそのまま用いてもよいが
、通常は賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、安定化剤等を
添加し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等に
製剤化して用いられる。賦形剤としては例えば殿粉、乳
糖、メチルセルロース、合成珪酸アルミニウム等、結合
剤としては例えばヒドロキシグロビルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等、滑沢剤としては例えばメルク、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が
あげられる。

本発明の薬剤の投与量は、経口投与の場合は１日当り有
効成分として１０〜１０００■好ましくは６０〜３００
〜である。

製造例１ ベルバミン２ｙをピリジン５ｍｌに溶解した溶液に水冷
下プロピオニルクロライド０．４ｇを加える。室温で３
０分反応後水５０ｍＪを加えエーテルで抽出する。抽出
物を分取し、カラムクロマト〔シリカゲル：クロロホル
ム−メタノール（５：１））で精製すると、化合物１が
融点１３１〜１３３℃の無晶状粉末として得られる。

同様にして化合物２〜４が得られる。

化合物２：融点１０９〜１１０℃　無晶状粉末化合物５
：　　〃　　９６〜９８°Ｃ〃化合物４：　〃　　７９
〜８２°Ｃ〃 製造例２ ベルバミン１ｇ１カプリル酸０．２５　、！ｉ’をジク
ロルメタン１０ｍ６に溶解した溶液に、水冷下Ｎ、ｌ（
−ジシクロへキシルカルボジイミド０．３４ｇを加える
。室温で１時間反応後不溶物を炉去する。涙液を減圧濃
縮後、残留物をカラムクロマト〔シリカゲル：クロロホ
ルム−メタノール（５：１））で精製すると、化合物５
が融点６４〜６７℃の無晶状粉末として得られる。

実験例 ヒト大腸がん由来培養細胞株ＲＰＭＩ４７８８細胞を用
い、山崎らのｄｙｅ−ｕｐｔａｋｅ法（Ｊｐｎ、Ｊ、　
Ｍｅｄ。

Ｓｃｉ、　Ｂｉｏｌ、第３９巻１０５〜１１８頁１９８
６年参照）によって被験物質のかん細胞増殖抑制の程度
を測定した。

がん細胞の増殖を５０％抑制する被験物質の濃度（ＩＣ
５０）を下記の表に示す。

製剤例１ 化合物１の５００ｒｎ９、乳糖３．０Ｉ、とうもろこし
殿８１．２８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２００
　ｍ９及びステアリン酸マグネシウム２０〜をよく混合
し、造粒したのち打錠して１錠当り１００■の錠剤とす
る。

製剤例２ 化合物２のｓｏｏｍ９、乳糖２．５ｇ、ばれいしょ殿粉
１．７５　ｇ、結晶セルロース２４０　ｍ９及びステア
リン酸カルシウム１０■をよく混合し、この混合物をカ
プセルに充填して１力プセル中有効成分１０ｍ９を含有
するカプセル剤とする。

製剤例３ 化合物６の塩酸塩５００　ｍ９及びＤ−マンニトール１
．０ｇを注射用蒸留水に溶解して全量１０・Ｑ　ｍｌと
する。この溶液を０．２μのメンブレンフィルターで濾
過し、２ｍｌのアンプルに分注し、溶封したのち加熱滅
菌して注射剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＣ＿３〜Ｃ＿１＿０−アシル基を示す）で表
   わされるビスベンジルイソキノリン誘導体又はその酸付
   加塩。 ２、第１請求項に記載のビスベンジルイソキノリン誘導
   体又はその酸付加塩を有効成分とする抗がん剤。