JPS609023B2 - インジルビン誘導体およびそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は二種の新規ィンジルビン （ｉｎｄｉｍｂｉｎ）誘導体化合物に関する。

インジルビン自体はインジゴフェラ・チンクトリア・ェ
ル（ＩｎｄｉｇｏｆｅｒａＴｉｎｃｔｏｒｉａ Ｌ、育
代）なる植物中に含有される分子式Ｃ，６日，ｏＮ２０
２（分子量２６２）のアルカロイドであって、その化学
構造式はであることが既に確定されている。そしてその
物理的及び化学的特性は次のとおりであることも判明し
ている。融点：３５６−３斑℃（アセトン／ブタノール
１：１）、約３５０００で昇華結晶の形状：紫色の結晶
粉末、無味無臭、溶解度：最も一般的な溶媒への溶解性
は極めて低く、ピリジン、テトラハイドロフランには良
く溶解し、エチルエーテルや植物性 油にはやや溶け、水には不溶である。

紫外線吸収：入幕を字Ｈｎｍ（ｌｏざ）２４６．５（４
．２９）、２９１．５（４．４９）、３６０（３．８５
）、５４０（４．１０）赤外線吸収：（ＫＢｒ法、伽‐
１）、アミド（３３４２）、第２級アミン（３１８０）
、カルボニル（１７０２、１６６５）、二重結合（１６
３８）、芳香環（１６２０、１６１０、１９５７、１４
６２）、オルト一層襖の芳香環 （７４８） ィンジルビンは上記植物源の含有量が徴量で抽出困難な
ため、インジゴブルーとインドキシルカリウム塩を出発
原料として合成が試みられた。

すなわちインジゴブルーを重クロム酸ナトリウムと濃硫
酸で酸化し、ィサチンに変化させ、これをインドキシル
カリウム（インジコ生産の中間体）と反応させて得られ
た。ィンジルビンが抗腫場活性を有し、慢性類粒白血病
の治療に有効であることはたとえばＡｃｔａＰｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａｌ軟２）１９８１に研究
報告として発表されている。しかしながらィンジルビン
は低溶解性のため生体内への吸収が悪くまた胃腸管への
刺戟作用も無視できない程度ある。それ故これらの欠陥
を解消しかつより薬効の増強されたィンジルビン誘導体
を求めるための一連の研究の一部として、本発明の二種
の新規化合物に到達した。本発明は下記一般式、 （式中、三個のＲはいずれも同じ基であってまたはを表
わす）で示される二種のィンジルビン誘導体化合物及び
それを含む抗腫傷剤に関する。

ィンジルビン骨格を有する本発明の２・３−結合ジィン
ドール誘導体の合成はィンジルビンが出発原料として使
われる。

ィンジルビンを水素添加した後アシルすることによって
期待される化合物が得られる。例 １（製造例） 本例は上記−般式中の三つのＲがすべてアセチル基であ
るィンジルビン誘導体化合物Ｎｏ．１の製造例を示す。

無水ピリジン（２１肌）中に溶かしてある３夕（０．０
１１５モル）のィンジルビンは酸化白金を触媒として室
温、一気圧下で３時間水素添加をした。反応後、冷却お
よび鷹拝しながら５０のｐ（０．０００３７モル）の４
−ジメチルアミノピリジンと無水酢酸６．４夕（０．１
０６モル）を加える。一夜放置後、ロ過し、ロ液は減圧
下で濃縮する。残澄はアセトンで再結晶することによっ
て２夕（４４．８％）の化合物２入沸点２２０〜２２１
．５ｑＣが得られる。同様にして一般式中の三つのＲが
すべてブチリル基であるィンジルビン誘導体化合物Ｎｏ
．２が得られる。これらのィンジルビン誘導体化合物の
物理化学的特性は以下のようである。

化合物Ｎｏ．１： 分子式 Ｃ２２日，８Ｎ２０５（分子量３９０）融点
２２０−２２１．５００（アセトン中）ＵＶ吸収 入雛
ＳＩ３ｎｍ（ｌｏｇ ど）２３８（４．４０）、２５６
ショルダー（４．１８）、３１６ショルダー（３．７０
）、３７６ショルダー（４．０５）、３９６（４．２５
）、４１６ショルダー（４．１７）。

ＩＲ吸収 （ＫＢｒ．弧‐１）３２７９、３１７５、１
７５７、１７３３１６９３、１６１３、１５８７、１４
７７、１４６４、７６６。化合物ＮＯ．２： 分子式 Ｃ２８日３ぶ２０５（分子量４７４）、融点
１７３−１７４００（アセトン中）。

この誘導体化合物Ｎｏ．１についての抗腫場活性は次の
ようにして確認された。例２ （薬効試験） ルイス腕腫場（ＬｅｗｉｓｌｕｎｇＣａｒｃｊｎｏｍａ
）を２０〜２４夕の体重のＣ５７ＢＬ／６の同系マウス
に皮下注射により移植した。

腫場移植の２４時間後から下記のように製剤化した化合
物Ｎｏ．１の懸濁液を５０または１００のｏ／ｋ９を経
口投与し、１０日間連投した。薬剤投与中止後、２少時
間目にマウスを殺し、健湯を摘出し重量を測定した。そ
の結果は下表にまめてある。上記懸濁液製剤１回投与分
は化合物Ｎｏ．１のィンジルビン換算２０の９とアラビ
アゴム末２０の２とをそれぞれ十分に乳鉢ですつて微粉
末としてからよく混和し、それに蒸留水１０凧【を加え
て懸濁液としたものである。

例３（薬効試験） ワーカー２５６腫傷（Ｗａｌｋｅｒ２５的ａｒｃｉ皿ｍ
ａ）を６０〜８０夕の体重のラットに皮下注射により移
植した。

腫擬移植の２鮒時間後から、５０の９／ｋｇの本発明化
合物Ｎｏ．１を経口投与し、９日間連続投与した。薬剤
投与中止後、２４時間目にラットを殺し、腫湯を摘出し
重量を測定した。その結果は下表にまとめてある。糸Ｐ
＜〇，。

・なお、腫場抑制率（％）は次式により計算され３０た
。

％＝対照の瞳場重量−薬剤投与の場合の腫場重量ＸＩ。
〇対照の腫湯重量上記の結果からわかるように、本発明
のィンジルビン誘導体化合物Ｎｏ．１はィンジルビン自
体よりもさらに著しい抗腫場活性を有する。

前述の文献にも発表されているように、ィンジルビンの
毒性はほとんどなく、僅かに胃腸管への刺激作用が有る
という副作用があるに過ぎないが、低溶解性による生体
への吸収が悪いという欠点があった。本発明のィンジル
ビン誘導体化合物ＮＯ．１は、前記ィンジルビン研究報
文の場合に従って毒性試験をおこなった。すなわち、体
重１８〜２２夕の１０匹のスイスマウスに、化合物Ｎｏ
．１の懸濁液（アラビアゴム−水）をィンジルビン換算
１００雌、２００の９および４００の夕／ｋ９で１回経
口投与した。

１４日間以内では、１匹の死亡も観察されなかった。

これは急性毒性作用の全くないことを示す。体重４０〜
５０夕の４０匹の離乳期のラットを４つの群に平等に分
けた。

３つの実験群に対して、上記懸濁液をそれぞれ１００の
９／ｋ９、２００の夕／ｋｇ及び４００の夕／ｋ９で経
口投与し３０日間連投した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、三個のＲはいずれも、同じ基であって、▲数式
   、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ を表 わす）で示されるインジルビン誘導体。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物である上記第１項記載のインジルビン誘
   導体。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を主成分として含有する抗腫傷剤。