JPS60158149A - 炎症抑制作用を有する１，４‐ナフトキノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はナフトキノン誘導体及び炎症抑制薬剤中の活性
成分としてのその使用に関するものである。このナフト
キノン誘導体は一般式■に相当する： 式中で　。

Ｒ１はハロゲン原子又は遊離あるいは置換したヒドロキ
シル、スルフヒドリル又はアミノ基を表わすことがＣき
、 ＲＩはＲ１と同一の意味を有することがＣき且つ後者と
同一であるか又は異なっており、あるいはアルキル基又
は水素原子を表わすことができ、且つ、Ｒ８及びＲ４は
、同−又は異なるものとすることができ、水素及びアル
キル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルホンアミド及び
ハロゲン置換基を表わすことができ、但しＲ１がヒドロ
キシルであるときは、Ｒｅ、Ｒｓ及びＲ４は水素を表わ
す。

驚くべきことに、本発明が基づい（いる一般式■の化合
物は、あらゆる通常の投与形態において卓越した炎症抑
制及び抗関節炎作用と低い全般的毒性を有していること
から、炎症抑制及び抗関節炎作用に関しで優れた効果を
有していることが認められた。

かくして、本発明は一般式■の化合物に関するものであ
る： 式中Ｃ Ｒ１はアリルアミノ、アセチルアミノ又はプロピオニル
アミノ基を表わし、 Ｒ１は水素又は２−メトキシエトキシあるいはエトキシ
基を表わし、 Ｒｓは水素又はスルファモイル基を表わし、且つ Ｒ４は水素を表わす。

好適な一般式■の化合物は２−アリルアミノ−６−スル
ファモイル−１，４−ナフトキノン、２−ブロビオニル
アミノ−３−（２−メトキシエトキシ）−１，４−ナフ
トキノン及び２−アセチルアミノ−３−エトキシ−１，
４−ナフトキノンである。

更に本発明は１種以上の上記一般式■の化合物又は上に
挙げた３化合物を含有する薬剤に関するものであり、且
つこれらの３化合物又は上記の一般式■の化合物の病気
と戦うため、特に炎症と戦うための使用に関するもので
ある。

好適である一般式■の化合物は、式中でＲ１はヒドロキ
シル基、メトキシ基で置換しあっ【もよい１乃至２のＣ
ｙＡ子をｈするヒト０キシル基、あるいはカルボキシメ
チルメルカプト ド並びにヒドロキシアルキルアミド誘導体（それらのア
ルキル基は３に至るＣのＣ原子を含有する）、あるいは
ヒドロキシル又はアセトキシ基によって置換し−〔あっ
てもよい１３に至るまでのＣ原子を有する遊離又は飽和
あるいは不飽和モノアルキルアミノ基、あるいは１又は
２のハロゲン原子、好ましくは塩素原子、メトキシ、ニ
トロ、カルボキシル又はスルファモイル基によって置換
し一ＣあつＣもよいフェニルアミノ基、あるいはアセチ
ルアミノ又はプロピオニルアミノ基、あるいは塩素原子
を表わし、 Ｒ２はＲ１と同一の意味を有することがｅき且つ後者と
同一ぐあつＣも異なつＣいＣもよく、あるいはメチル又
は上チル基あるいは水素原子を表わし、且つ Ｒ３及びＲ４は、同一であっても異なり゛【いでもよく
、水素及び０１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、０１〜
Ｃ，アルコキシ、スルホンアミド又はハロゲン置換基を
表わす、ものである。

Ｒ１−Ｒ４が上記の意味を有している式１の化合物の中
で特に好適な化合物は、以下の化合物：化合物１：２−
ヒドロキシ−１．４−ナフトキノン 化合物２：２−メトキシ−１．４−ナフトキノン化合物
３　：　２−　（２−メトキシエトキシ）−１゜４−ナ
フトキノン 化合物４：２，３−ジメトキシ−１，４−ナフトキノン 化合物５：２−アミノ−１，４−ナフトキノン化合物６
：２−アミノ−６−スルファモイル−１゜４−ナフトキ
ノン 化合物７　：　２−Ｎ−アセチルアミノ−１，４−ナフ
トキノン 化合物８：２−メチル−３−カルボキシメチルメルカプ
ト−１，４−ナフトキノン 化合物９：２−メチル−３−メチルアミノカルボニルメ
チルメルカプト−１，４−ナフ トキノン 化合物１０：２−メチル−３−イソプロビルアミノカル
ボニルメチルメルカプト−１，４ −ナフトキノン す 化合物１１：２，３−ビス（２−ヒトＵキシエチルアミ
ノカルボニルメチルメルカブト） −１，４−ナフトキノン 並びに、これまで未知であり且つそれ自体本発明におい
て特に好適である以下に挙げる化合物である。病気と戦
うため、特に炎症と戦うためのこれらの化合物の使用も
また、本発明におい−（好適である。同じことは病気の
、特に炎症と戦うために使用するための薬剤中における
、又は薬剤としての、それらの使用にも当てはまる。

化合物１２：２−アリルアミノ−６−スルファモイル−
１，４−ナフトキノン 化合物１３：２−プロピオニルアミノ−３−（２−メト
キシエトキシ）−１，４−ナフト キノン 化合物１４：２−アセチルアミノ−３−エトキシ−１，
４−ナフトキノン 一般式■及び■の化合物は、カラゲニンによってラット
の足に誘発される水腫を強く抑制する。

これは水腫を誘発させるために生理的食塩水中の０．２
５％懸濁液として純入−カラゲニンを用いるように変更
した、ウィンターらのｐ　ｒｏｃ、３　ｏｃ。

Ｅｘｐ、　８ｉｏ１．　Ｍｅｄ、　１１１　、５４４　
（１９６２）の方法によって実証された（第１表縦行１
）。

一般式■及び■の化合物は、シクロオキシゲナーゼのル
ートを経るアラキドン酸の代謝を抑制する（ブルーフら
、Ｎ　ａｕｎｙｎ−！９　ｃｔｖｅｌｄｅｂｅｒｇ　′
５Ａｒｃｈ、ｐｈａｒｗａｃｏｌ、　３１５．２６９　
（１９８１）の方法）　（第１表、縦行２）。

驚くべきことに、一般式■及び■の化合物は更にリボオ
キシゲナーゼルートを経るアラキドン酸の代謝をも強く
抑制する（第１表縦行３）。

この測定方法は、Ｃａイオノフオアによる刺激後のラッ
トの好中性顆粒球からのＬＴＢ４の放出の逆相ＨＰＬＣ
を用いる定量に基づいている（ボーギートら、Ｐ　ｒｏ
ｅ、Ｎ　ａｔｌ、Ａ　ｃａｄ、Ｓ　ｅｔ。

ＵＳＡ７６．２１４８　（１９７９）；フォードハッチ
ンソンら、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７６
゜２１５（１９８２））。

凰−１−表 化合物　縦行１　縦行２　縦行３　縦行４２、Ｆｎｅｇ
／ｋｇの　１ｘ１０−’　ｍｏｌ　１ｘｌＯ−％　−ｏ
ｆ　１ｘ１０−’ｍｏｌ経口投与におけ　／Ｉにおける
　／１における　／１におけるるカラギーナン　シクロ
オキシゲ　リポオキシゲ　ＰＭＮの凝集のの　％　ナー
ゼの　１％　ナー　の １　３４　３１　７０ ２　２９　７８　９８　７６ ３　３８　４５　１００ ４　３６　３７　１００　７９　。

５　４８　５５　１００ ６　３９　６５　１００　７７ ７　３２　６５　１００　４．９ ８　４１　７２　１００　３４ ９　２５　８９　１００　１００′ １０　４５　８９　１００　９５ １１　４５　５０　８０　３６ １２　３９　３８　１００　７２ １３　４８　１００ １４　４９　１００ 本発明は無毒、不活性の製薬的に適当な賦形剤に加えて
、１種以上の本発明の化合物牽含量するか、あるいは１
種以上の本発明の化合物から成る、医薬製剤、及びこれ
らの製剤の製造方法をも包含する。

更に本発明は適量単位にある医薬製剤をも包含する。こ
れは、その製剤が個々の部分、たとえば錠剤、コートし
た錠剤、カプセル、丸剤、生薬及びアンプルの形態にあ
っ【、その中の活性化合物の含量が一回の投与量の何分
の−か又は何倍かに相当することを意味する。適量単位
は、たとえば、１回の投与量の１．２．３または４倍あ
るいは１回の投与量の１／２．１／３又は１／４を含量
することができる。１回の用量は、１回の投与において
与えられ且つ通常は１日の投与量の全体、半分又は１／
３あるいは１／４に相当する量を含有することが好まし
い。

無毒、不活性の製薬的に適当な賦形剤とは、固体、半固
体又は液体希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の製薬助剤
であると了解すべきである。

錠剤、コートした錠剤、カプセル、乳剤、粒剤、坐薬、
軟膏、ゲル剤、クリーム剤、水薬、粉剤及び噴霧剤を好
適な医薬製剤とし°【挙げるかことができる。

錠剤、コートした錠剤、カプセル、乳剤及び粒剤は、た
とえば充填剤及び増量剤（たとえば殿粉、ラクトース、
スクロース、グルコース、マンニトール及びシリカ）、
結合剤（たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸塩、ゼラチン及びポリビニルビＯリドン）、湿潤剤
（たとえばグリセリン）、崩壊剤（たとえば寒天、炭酸
カルシウム及び炭酸水素ナトリウム）、溶解遅延剤（た
とえばパラフィン）及び吸収促進剤（たとえば四級アン
モニウム化合物）、吸着剤（たとえばカオリン及びベン
トナイト）及び１ＩＱＷ４剤（たとえばタルク、ステア
リン酸カルシウム及びマグネシウム並びに固体ポリエチ
レングリコール）又は上記の物質の混合物を含有するこ
とができる。

錠剤、コートした錠剤、カプセル、乳剤及び粒剤は、場
合によっては不透明化剤を含有する、通常のコーティン
グ及び外皮を有しＣいてもよく、且つ活性化合物のみを
、好まくしは胃腸管の特定の部分において、場合によっ
ては遅延した具合に、解放するような組成物とすること
もでき、その場合に使用することができる包埋組成物の
例は重合体物質及びワックスである。

場合によっては１種以上の上記の賦形剤と共に、活性化
合物又は化合物類は、遅延効果を達成するために、マイ
クロカプセル形態とすることもできる。

坐薬は、活性化合物又は化合物類に加えて、常用の水溶
性又は非水溶液性賦形剤、たとえばポリエチレングリコ
ール、脂肪、たとえばカカオ脂肪、及び＾級エステル類
（たとえばＣｍアルコールと０１！−脂肪酸のエステル
）又はこれらの物質の混合物を含りすることがＣきる。

軟膏、パスタ剤、クリーム剤及びゲル剤は、活性化合物
又は化合物類に加えＣ常用の賦形剤（たとえば動物及び
植物脂肪、ワックス、パラフィン、殿粉及びトラガカン
トまたはこれらの物質の混合物）を含有することができ
る。

粉剤及び噴霧剤は、活性化合物又は化合物類に加えて常
用の賦形剤（たとえばラクトース、タルク、シリカ及び
水酸化アルミニウム又はこれらの物質の混合物）を含有
することができる。噴霧剤は更に常用の噴射剤をも含有
することができる。

液剤及び乳剤は、活性化合物又は化合物類に加えＣまた
とえば溶剤、可溶化剤及び乳化剤のような常用の賦形剤
、たとえば水・、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、油脂類、特
に綿実油、落花生油、とうもろこし吐油、オリーブ油及
びゴマ油、グリセリン、ポリエチレングリコール又はこ
れの物質の混合物を含有することができる。

非経口投与のためには、液剤及び乳剤は、血液と等張で
ある滅菌形態であってもよい。

懸濁剤は、活性化合物又は化合物類に加えＣ１たとえば
液体希釈剤（たとえば水、エチルアルコール及びビＵピ
レングリコール）、懸濁剤（たとえばエトキシル化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトー
ル及びソルビタンエステル類、及びミクロクリスタリン
セルロース）又はこれらの物質の混合物を含有すること
ができる。

上記の製剤形態は着色剤、保存剤及び奥と味を改良する
添加剤、たとえば薄荷油及びユーカリ油並びに甘味剤、
たとえばサッカリンをも含有することができる。

治療的に活性な化合物は上記の医薬製剤中で全混合物の
重量で約０．１〜９９．５、好ましくは約０．５〜９５
％の濃度Ｃ存在することが好ましい。

上記の医薬製剤は、本発明による活性化合物に加えて、
医薬として活性なその他の化合物をも含ｈすることがで
きる。

上記の＠薬製剤は、公知の１５法によって、たとえば活
性化合物又は化合物類を賦形剤又は賦形剤類と混合する
ことによつ【、常法に従つ−（製造することがぐぎる。

本発明は人又は動物の体における炎症作用の予防、軽減
及び／又は治療のための、人間医学及び獣医学における
、本発明による活性化合物及び１種以上の本発明による
活性化合物を含有する医薬製剤の使用をも包含する。

活性化合物又は医薬製剤は皮下、経口、非経口、腹腔内
及び／又は直腸内、好ましくは軽口又は皮下的に、投与
することができる。

一般に、人間医学においては、望ましい結果の達成のた
めには、２４時間毎に全量で約０．１〜２００、好まし
くは０．１〜７０ｍＱの活性化合物又は化合物類を、場
合によつＣはいくつかの個別の服用形態としＣ１投与す
ることが有利であることが認められている。

しかしながら、上記の投薬量から外れることが必・要な
場合もあり、特に、処置すべき患者の状態及び体重、病
気の種類と重さ、製剤の性質及び薬剤投与の方法、並び
に投与を行なう時期又は間隔に関係し°（、そのような
ことが必要となる。かくしＣ１ある場合には上記の活性
化合物の量よりも少ない量で処理して十分なこともあり
、一方、他の場合には上記の活性化合物の量を超えなけ
ればならないこともある。

活性化合物について特に要求される最適投与量及び投与
方式は、この分野の専門家によれば、その専門知識に基
づいて容易に決定することがＣきる。

本発明を以下の実施例によっＣ詳細に例証する。

え１１−１ １．４−ジオキソ−１，４−ジヒドＵナフタレンー〇−
スルホン酸（パイルスタイン１１゜（Ｉ［［）　、６２
２）から出発して、スルホンアミドへの点とそれに続く
大気中の酸素の存在におけるアリルアンとの反応（ツー
ベン−ワイル、１ｙｌｔｈｏ−ｄｅｎ　ｄｅｒ　０ｒｏ
ａｎｉｓｃｂｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　７／３ａ　、　４０
４頁以下参照）によって、２−アリルアミノ−６−スル
ファモイル−１，４−ナフトキノン（化合物１２）を取
得した。融点２２２〜２３℃。

１ｌ−Ｌ ２−ノロピオニルアミノ−３−（２−メトキシエトキシ
）−１，４−ナフトキノン（化合物１３）５０１の１チ
レングリコール七ツメチルエーテル中の１５．２ｏ　（
０，１モル）の１．８−ジアザビシフ０　［５，４，０
］ウンデセン−７を１００１のエチレングリコールモノ
メチルエーテル中の２６．３５ｇ　＜０．１−Ｅ−ル）
（７）３−りｕｏ−２−プロピオニルアミノ−１，４−
ナツトキノンの懸濁液に加え、その混合物を室温で終夜
放置する。

０℃に冷却後、混合物をｒ過し、沈殿を冷メタノールで
充分に洗浄する。収量：１９，３ｏ（理論の６４％）、
融点１１６〜１７℃ Ｋ１」Ｌ」［ 化合物１３と同様にして、３−クロロ−２−アセチルア
ミノ−１，４−ナフトキノン（Ｂ　ｅｒ。

Ｄｔｓｃｈ、ＣｈｅＩｌ、Ｇｅｓ、５６．　１２９１　
（１９２３））とエタノールから、２−アセチルアミノ
−３−エトキシ−１，４−ナツトキノン（化合物１４）
を取得する。収率：理論の５６％、融点１５５〜５６℃
。

特許出願人　トロボンベルケ・ゲゼルシャフト・ミツト
・ベシュレンクテルφ ハフラング・ラント・カンパニー・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■ 式中ぐ Ｒ１はアリルアミノ、アセチルアミノ又はノロピオニル
   アミノ基を表わし、 Ｒ１は水素又は２−メトキシエトキシあるいはエトキシ
   基を表わし、 Ｒ３は水素又はスルファモイル基を表わし、且つ Ｒ４は水素を表わす、 の化合物。 ２．２−アリルアミノ−６−スルファモイル−１゜４−
   ナフトキノン。 ３．２−プロピオニルアミノ−３−（２〜メトキシエト
   キシ）−１，４−ナフトキノン。 ４．２−アセチルアミノ−３−エトキシ−１，４−ナフ
   トキノン。 ５、病気と戦うため、好ましくは炎症と戦うために使用
   するための特許請求の範囲第１〜４項記載の化合物。 ６．１種以上の特許請求の範囲第１〜４項記載の化合物
   を含有する薬剤。′ ７、病気と戦うため、好ましくは炎症と戦うための１種
   以上の特許請求の範囲第１〜４項記載の化合物。 ８、病気と戦うため、好ましくは炎症と戦うための、２
   −（２−メトキシエトキシ）−１，４−ナフトキノン、
   ２−メチル−３−メチルアミノ−カルボニルメチルメル
   カプト−１，４−ナフトキノン、２−メチル−３−イソ
   プロビルアミノカルボニルメチルメルカプト−１，４−
   ナフトキノン又は２．３−ビス（２−ヒドロキシエチル
   アミノカルポニルメチルメルカブト）−１，４−ナフト
   キノンから成る群からの化合物。 ９．２−（２−メトキシ１トキシ）−１，４−ナフトキ
   ノン、２−メチル−３−メチルアミノ−カルボニルメチ
   ルメルカプト−１，４−ナフトキノン、２−メチル−３
   −イソプＵピルアミノカルボニルメチルメルカノト−１
   ，４−ナフトキノン又は２．３−ビス（２−ヒドロキシ
   エチルアミノカルボニルメチルメルカプト）−１，４−
   ナフトキノンから成る群からの１種以上の化合物を含有
   する炎症抑制薬剤。 １０．２−（２−メトキシ上トキシ）−１，４−ナフト
   キノン、２−メチル−３−メチルアミノカルボニルメチ
   ルメルカプト− ２−メチル−３−イソプロビルアミノカルボニルメチル
   メルカブト−１．４−ナフトキノン又は２。 ３−ビス（２−ヒドロキシ−エチルアミノカルボニルメ
   チルメルカプト）−１．４−ナフトキノンから成る群か
   らの１種以上の化合物の炎症と戦うための使用。 １１、一般式■ 式中で Ｒ１はハロゲン原子又は遊離あるいは置換したヒドロキ
   シル、スルフヒドリル又はアミノ基を表わすことができ
   、 Ｒ１はＲｚと同じ意味なｈすることがひき且つ後者と同
   一であるか又は異な９１：　Ｉｔ５す、あるいはアルキ
   ル基又は水素原子を表わすことができ、且つ、Ｒｓ及び
   Ｒ４は、同−又は異なるものとすることができ、水素及
   びアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルホンアミ
   ド並びにハロゲン置換基を表わすことができ、但しＲ１
   がヒドロキシルであるときは、Ｒ１，Ｒ３及びＲ４は水
   素を表わす、 の化合物の炎症と戦うための使用。 １２、一般式■ 式中Ｃ Ｒ１はハロゲン原子又は遊離あるいは置換したとドロキ
   シル、スルフヒドリル又はアミノ基を表わすことがｅき
   、 Ｒ，はＲ１と同一の意味をｈすることがひき且つ後者と
   同一〇あるか又は異なつＣあり、あるいはアルキル基又
   は水素原子を表わすことかぐき、且つ、Ｒ３及びＲ４は
   、同−又は異なるものとすることができ、水素及びアル
   キル、ヒドロキシル、アルコキシ、スルホンアミド並び
   にハロゲン置換基を表わすことができ、但しＲ１がヒド
   ロキシルであるときは、Ｒｅ，Ｒｓ及びＲ４は水素を表
   わす、 の１種以上の化合物を含有する薬剤。