JPS6041670B2 - ２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルおよびその製造方法 - Google Patents
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルおよびその製造方法Info
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- JPS6041670B2 JPS6041670B2 JP54501341A JP50134179A JPS6041670B2 JP S6041670 B2 JPS6041670 B2 JP S6041670B2 JP 54501341 A JP54501341 A JP 54501341A JP 50134179 A JP50134179 A JP 50134179A JP S6041670 B2 JPS6041670 B2 JP S6041670B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、転位抑制性および低毒性を有する化合物並び
に該化合物の製造方法に関する。
に該化合物の製造方法に関する。
背景技術
転位抑制療法は、原発生腫瘍の除去後、転位（娘腫賜）
の発生を抑制し又はそれを排除するの。
の発生を抑制し又はそれを排除するの。
で、外科的介入に対する巾広い機会の道を開いている。
公知のように（ＢｒｉｔｉｓｈＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｍ
ａｌ）１巻Ｎｏ、、５８００） １９７２年、Ａ、Ｗ、
レ サーブ（ＬｅＳｅｒｖｅ）、に、ペルマン（Ｈｅｌ
ｌｍａｎｎ）「転位および。
公知のように（ＢｒｉｔｉｓｈＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｍ
ａｌ）１巻Ｎｏ、、５８００） １９７２年、Ａ、Ｗ、
レ サーブ（ＬｅＳｅｒｖｅ）、に、ペルマン（Ｈｅｌ
ｌｍａｎｎ）「転位および。
ＩＣＲＦ−１５９による腫瘍血管の正常化（Ｍｅｔａｓ
ｔａｓｅｓａｎｄｔｈｅＮｏｒｍａｌｉ２ａｔｉｏｎｏ
ｆＴｕｍｏｒＢｌｏｏｄＶｅｓｓｅｌｓｂｙＩＣＲＦ−
１５９）：薬物作用の新規タイプ（ＡＮｅｗＴｙｐｅｏ
ｆＤｎｌｇＡｅｔｉｏｎ）」５９７〜６０１頁； Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ） １１
・巻、Ｎｏ、、３、１９７５年、Ａ、アトリアフオン（
Ａｔｌｉｅｒｆｏｎ）「ハムスターリンパ腫から肝臓転
位に対する（±）１、２−ビス（３、５−ジオキソピペ
ラジンー１−イル）プロパン（ＩＣＲＦ一１５９）効果
（ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆｌ、２−ｂｉｓ（３、５−ｄ
ｉｏｘｏｐｉｐｅｒａ２ｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ
ｅ（ＩＣＲＦ一１５９）ｏｎＬｉｖｅｒＭｅｔａｓｔａ
ｓｅｓｆｒｏｍａＨａｍｓｔｅｒＬｙｍｐｈｏｍａ）を
３８３〜 ）抗腫瘍製剤ＩＣＲＦ−１５９（Ｒａ２２ｏ
ｘａｎｅ；インペリアルキヤンサーリサーチフアンド（
ＩｍｐｅｒｉａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＦｕ
ｎｄ）によつて合成）（±）１、２−ビス（３、５−ジ
オキソピペラジンー１−イル）プロパンが一定の転位抑
制活性を有するが、この製剤は幾分毒性があり（ＬＤ５
ｏ１、０００ｍ９／に９）かつ副作用（白血球減少症、
血小板減少症および消化不良の現象を引き起こす）を有
する■ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｍａｌｏｆＣａｎｃｅｒ
） １３巻、Ｎｏ。
ｔａｓｅｓａｎｄｔｈｅＮｏｒｍａｌｉ２ａｔｉｏｎｏ
ｆＴｕｍｏｒＢｌｏｏｄＶｅｓｓｅｌｓｂｙＩＣＲＦ−
１５９）：薬物作用の新規タイプ（ＡＮｅｗＴｙｐｅｏ
ｆＤｎｌｇＡｅｔｉｏｎ）」５９７〜６０１頁； Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ） １１
・巻、Ｎｏ、、３、１９７５年、Ａ、アトリアフオン（
Ａｔｌｉｅｒｆｏｎ）「ハムスターリンパ腫から肝臓転
位に対する（±）１、２−ビス（３、５−ジオキソピペ
ラジンー１−イル）プロパン（ＩＣＲＦ一１５９）効果
（ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆｌ、２−ｂｉｓ（３、５−ｄ
ｉｏｘｏｐｉｐｅｒａ２ｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ
ｅ（ＩＣＲＦ一１５９）ｏｎＬｉｖｅｒＭｅｔａｓｔａ
ｓｅｓｆｒｏｍａＨａｍｓｔｅｒＬｙｍｐｈｏｍａ）を
３８３〜 ）抗腫瘍製剤ＩＣＲＦ−１５９（Ｒａ２２ｏ
ｘａｎｅ；インペリアルキヤンサーリサーチフアンド（
ＩｍｐｅｒｉａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＦｕ
ｎｄ）によつて合成）（±）１、２−ビス（３、５−ジ
オキソピペラジンー１−イル）プロパンが一定の転位抑
制活性を有するが、この製剤は幾分毒性があり（ＬＤ５
ｏ１、０００ｍ９／に９）かつ副作用（白血球減少症、
血小板減少症および消化不良の現象を引き起こす）を有
する■ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｍａｌｏｆＣａｎｃｅｒ
） １３巻、Ｎｏ。
８、Ｒ、Ｅ、ペレット （Ｂｅｌｌｅｔ）、Ｍ、Ｒｏ２
ｅｎ２ｗｅｉｇｈ（ローセンスウェイ）、Ｄ、Ｄ、ウア
ンホツフ（ＶａｎＨｏｆｆ）、Ｊ、Ｓ、ペンタ（Ｐｅｎ
ｔａ）、Ｔ、Ｈ、ヴアセルマン（Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ
）、Ｆ、Ｍ、ムギヤ（Ｍｕｇｇｉａ）「ＩＣＲＦ−１５
９：今日の状態および臨床上の見通し（Ｃｕｒｒｅｎｔ
ＳｔａｔｕｓａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒｏｓｐｅｃｔ
ｓ」、１２９３〜１２９８頁。
ｅｎ２ｗｅｉｇｈ（ローセンスウェイ）、Ｄ、Ｄ、ウア
ンホツフ（ＶａｎＨｏｆｆ）、Ｊ、Ｓ、ペンタ（Ｐｅｎ
ｔａ）、Ｔ、Ｈ、ヴアセルマン（Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ
）、Ｆ、Ｍ、ムギヤ（Ｍｕｇｇｉａ）「ＩＣＲＦ−１５
９：今日の状態および臨床上の見通し（Ｃｕｒｒｅｎｔ
ＳｔａｔｕｓａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒｏｓｐｅｃｔ
ｓ」、１２９３〜１２９８頁。
発明の要約
本発明は、転位制御活性および低毒性を有する新規化合
物を提供することを目的とする。
物を提供することを目的とする。
本発明の該目的は、次の一般式：
ＲＯＯＣ−不■ＣＯＯＲ
Ｈ３Ｃ−ＩＬ、、Ｎ／／ＪＪ−−ＣＨ３
（式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである）
を有する新規化合物、２、６−ジメチルー１｜４−ジヒ
ドロピリジンー３｜５−ジカルボン酸エステルによつて
達せられる。
を有する新規化合物、２、６−ジメチルー１｜４−ジヒ
ドロピリジンー３｜５−ジカルボン酸エステルによつて
達せられる。
更に、該目的は、式ＣＨ。
Ｃ０ＣＨ２ＣＯＯＲ（式中、Ｒは置換アルキルもしくは
テルペニルである）で表わされるアセト酢酸エステルを
、エタノールの煮沸温度で該エタノール媒質中酢酸アン
モニウムの存在下ヘキサメチレンテトラミンと、反応さ
せ、上述の一般式で表わされるアセト酢酸工スチル、ヘ
キサメチレンテトラミンおよび酢酸アンモニウムは理論
量使用されうることを特徴とする、次式：よび酢酸アン
モニウムは化学量論的割合で使用できることを特徴とす
る、一般式：（式中、Ｒはカルボキシメチル基、メンチ
ル基又はボルニル基である）で表わされる２，６−ジメ
チルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン
酸エステルの製造方法。
テルペニルである）で表わされるアセト酢酸エステルを
、エタノールの煮沸温度で該エタノール媒質中酢酸アン
モニウムの存在下ヘキサメチレンテトラミンと、反応さ
せ、上述の一般式で表わされるアセト酢酸工スチル、ヘ
キサメチレンテトラミンおよび酢酸アンモニウムは理論
量使用されうることを特徴とする、次式：よび酢酸アン
モニウムは化学量論的割合で使用できることを特徴とす
る、一般式：（式中、Ｒはカルボキシメチル基、メンチ
ル基又はボルニル基である）で表わされる２，６−ジメ
チルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン
酸エステルの製造方法。
３活性成分として一般式：
（式中、Ｒはカルボキシメチル基、メンチル基又はボル
ニル基である）で表わされる２，６−ジメチルー１，４
−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステル並
びに医薬担体を含んでなる、制癌剤。
ニル基である）で表わされる２，６−ジメチルー１，４
−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステル並
びに医薬担体を含んでなる、制癌剤。
技術分野
本発明は、転位抑制性および低毒性を有する化合物並び
に該化合物の製造方法に関する。
に該化合物の製造方法に関する。
背景技術
転位抑制療法は、原発生腫瘍の除去後、転位（娘腫瘍）
の発生を抑制し又はそれを排除するの．で、外科的介入
に対する巾広い機会の道を開いている。
の発生を抑制し又はそれを排除するの．で、外科的介入
に対する巾広い機会の道を開いている。
公知のように（ＢｒｊｔｉｓｈＭｅｄｉｃａｌＪＯｕｍ
ａｌ、１巻ＮＯ．５８ＯＯｌｌ９７２年、Ａ．Ｗ．レ
サーブ（ＬｅＳｅｒｖｅ）、Ｋ．ヘルマン（Ｈｅｌｌｍ
ａｎｎ）１転位および、ＩＣＲＦ−１５９による腫瘍血
管の正常化（ＭｅｔａｓｔａｓｅｓａｎｄｔｈｅＮＯｒ
ｍａｌｉｚａｔｉＯｎＯｆＴｕｍＯｒＢｌＯＯｄＶｅｓ
ｓｅｌｓｂｙＩＣＲＦ−１５９）：薬物作用の新規タイ
プ（ＡＮｅｗＴｙｐｅＯｆＤｒｕｇＡｅｔｉＯｎ）Ｊ５
９７〜６０１頁；ＥｕｒＯｐｅａｎＪＯｕｒｎａｌＯｆ
Ｃａｎｃｅｒｌｌｌ・巻、ＮＯ．３，ｌ９７５年、Ａ．
アトリアフオン（ＡｔｌｌｅｒｆＯｎ）し＼ムスターリ
ンパ腫から肝臓転位に対する（±）１，２−ビス（３，
５−ジオキソピペラジンー１−イル）プロパン（ＩＣＲ
Ｆ一１５９）効果（′１１１ｅＥｆｆｅｃｔ０ｆ１，２
−Ｂｉｓ（３，５一ＤｌＯｘＯｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１
−ｙｌ）ＰｒＯｐａｎｅ（ＩＣＲＦ−１５９）０ｎＬｉ
ｖｅｒＭｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒ０ｍａＨａｍｓｔｅｒ
Ｌｙｍｐｈ０ｎ１ａ）ぁ？ｇ−羽田抗腫瘍製剤１ＣＲＦ
−１５９（ＲａｚｚＯｘａｎｅ；インペリアルキヤンサ
ーリサーチフアンド（ＩｍｐｅｒｉａｌＣａｎｃｅｒＲ
ｅｓｅａｒｃｈＦｕｎｄ）によつて合成）（±）１，２
−ビス（３，５−ジオキソピペラジンー１一イル）プロ
パンが一定の転位抑制活性を有するが、この製剤は幾分
毒性があり（ＬＤ５Ｏｌ，ＯＯＯｍｇ／Ｋｇ）かつ副作
用（白血球減少症、血小板減少症および消化不良の現象
を引き起こす）を有する：ＥｕｒＯｐｅａｎＪＯｕｍａ
ｌＯｆＣａｎｃｅｒｌｌ３巻、ＮＱ．８、Ｒ．Ｅ．ペレ
ット（Ｂｅｌｌｅｔ）、Ｍ．ＲＯｚｅ旧Ｗｅｉ油（ロー
ゼンスウエイ）、Ｄ．Ｄ．ウアンホツフ（ＶａｎＨＯｆ
ｆ）、Ｊ．Ｓ．ペンタ（Ｐｅｎｔａ）、Ｔ．Ｈ．ヴアセ
ルマン（Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ）、Ｆ．Ｍ．ムギヤ（Ｍ
Ｕｇｇｉａ）ＲＩＣＲＦ−１５９：今日の状態および臨
床上の見通し（ＣＬｌｒｒｅｎｔＳｔａｔｌ］Ｓａｎｄ
ＣｌｉｎｉＣａｌＰｒＯＳｐｅＣｔＳＪｌｌ２９３〜１
２９８頁。
ａｌ、１巻ＮＯ．５８ＯＯｌｌ９７２年、Ａ．Ｗ．レ
サーブ（ＬｅＳｅｒｖｅ）、Ｋ．ヘルマン（Ｈｅｌｌｍ
ａｎｎ）１転位および、ＩＣＲＦ−１５９による腫瘍血
管の正常化（ＭｅｔａｓｔａｓｅｓａｎｄｔｈｅＮＯｒ
ｍａｌｉｚａｔｉＯｎＯｆＴｕｍＯｒＢｌＯＯｄＶｅｓ
ｓｅｌｓｂｙＩＣＲＦ−１５９）：薬物作用の新規タイ
プ（ＡＮｅｗＴｙｐｅＯｆＤｒｕｇＡｅｔｉＯｎ）Ｊ５
９７〜６０１頁；ＥｕｒＯｐｅａｎＪＯｕｒｎａｌＯｆ
Ｃａｎｃｅｒｌｌｌ・巻、ＮＯ．３，ｌ９７５年、Ａ．
アトリアフオン（ＡｔｌｌｅｒｆＯｎ）し＼ムスターリ
ンパ腫から肝臓転位に対する（±）１，２−ビス（３，
５−ジオキソピペラジンー１−イル）プロパン（ＩＣＲ
Ｆ一１５９）効果（′１１１ｅＥｆｆｅｃｔ０ｆ１，２
−Ｂｉｓ（３，５一ＤｌＯｘＯｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１
−ｙｌ）ＰｒＯｐａｎｅ（ＩＣＲＦ−１５９）０ｎＬｉ
ｖｅｒＭｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒ０ｍａＨａｍｓｔｅｒ
Ｌｙｍｐｈ０ｎ１ａ）ぁ？ｇ−羽田抗腫瘍製剤１ＣＲＦ
−１５９（ＲａｚｚＯｘａｎｅ；インペリアルキヤンサ
ーリサーチフアンド（ＩｍｐｅｒｉａｌＣａｎｃｅｒＲ
ｅｓｅａｒｃｈＦｕｎｄ）によつて合成）（±）１，２
−ビス（３，５−ジオキソピペラジンー１一イル）プロ
パンが一定の転位抑制活性を有するが、この製剤は幾分
毒性があり（ＬＤ５Ｏｌ，ＯＯＯｍｇ／Ｋｇ）かつ副作
用（白血球減少症、血小板減少症および消化不良の現象
を引き起こす）を有する：ＥｕｒＯｐｅａｎＪＯｕｍａ
ｌＯｆＣａｎｃｅｒｌｌ３巻、ＮＱ．８、Ｒ．Ｅ．ペレ
ット（Ｂｅｌｌｅｔ）、Ｍ．ＲＯｚｅ旧Ｗｅｉ油（ロー
ゼンスウエイ）、Ｄ．Ｄ．ウアンホツフ（ＶａｎＨＯｆ
ｆ）、Ｊ．Ｓ．ペンタ（Ｐｅｎｔａ）、Ｔ．Ｈ．ヴアセ
ルマン（Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ）、Ｆ．Ｍ．ムギヤ（Ｍ
Ｕｇｇｉａ）ＲＩＣＲＦ−１５９：今日の状態および臨
床上の見通し（ＣＬｌｒｒｅｎｔＳｔａｔｌ］Ｓａｎｄ
ＣｌｉｎｉＣａｌＰｒＯＳｐｅＣｔＳＪｌｌ２９３〜１
２９８頁。
発明の要約
本発明は、転位制御活性および低毒性を有する新規化合
物を提供することを目的とする。
物を提供することを目的とする。
本発明の該目的は、次の一般式：
（式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである）
を有する新規化合物、２，６−ジメチルー１，４−ジヒ
ドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステルによつて
達せられる。
を有する新規化合物、２，６−ジメチルー１，４−ジヒ
ドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステルによつて
達せられる。
更に、該目的は、式ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ（式中、
Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである）で表わさ
れるアセト酢酸エステルを、エタノールの煮沸温度で該
エタノール媒質中酢酸アンモニウムの存在下ヘキサメチ
レンテトラミンと、反応させ、上述の一般式て表わされ
るアセト酢酸エステル、ヘキサメチレンテトラミンおよ
び酢酸アンモニウムは理論量使用されうることを特徴と
する、次式：（式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペ
ニルである）で表わされる２，６−ジメチルー１，４，
ージヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステルの
製造方法によつて達成される。
Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである）で表わさ
れるアセト酢酸エステルを、エタノールの煮沸温度で該
エタノール媒質中酢酸アンモニウムの存在下ヘキサメチ
レンテトラミンと、反応させ、上述の一般式て表わされ
るアセト酢酸エステル、ヘキサメチレンテトラミンおよ
び酢酸アンモニウムは理論量使用されうることを特徴と
する、次式：（式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペ
ニルである）で表わされる２，６−ジメチルー１，４，
ージヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステルの
製造方法によつて達成される。
転位制御活性を有する本発明に係る次式：（式中、Ｒは
置換アルキルもしくはテルペニルである）で表わされる
２，６−ジメチルー１，４一ジヒドロピリジンー３，５
−ジカルボン酸エステルは、容易に入手可能な出発化合
物より、手ごろな温和な条件のもと良好な収率で製造さ
れる。
置換アルキルもしくはテルペニルである）で表わされる
２，６−ジメチルー１，４一ジヒドロピリジンー３，５
−ジカルボン酸エステルは、容易に入手可能な出発化合
物より、手ごろな温和な条件のもと良好な収率で製造さ
れる。
更に、上記式を有する２，６−ジメチルー１，４−ジヒ
ドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステルは低毒性
（実質的に害は無い）を有する一この化合物に対するＬ
Ｄ５Ｏは５，０００ｍ９／Ｋ９以上である。２，６−ジ
メチルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボ
ン酸エステルは、生体の通常の生理的機能に対する負の
効果を何ら与えない。
ドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステルは低毒性
（実質的に害は無い）を有する一この化合物に対するＬ
Ｄ５Ｏは５，０００ｍ９／Ｋ９以上である。２，６−ジ
メチルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボ
ン酸エステルは、生体の通常の生理的機能に対する負の
効果を何ら与えない。
発明を実施するための最良の形態本発明に係る新規化合
物の物理化学的性質に関する研究により、以下の結果が
得られる。
物の物理化学的性質に関する研究により、以下の結果が
得られる。
一方では、元素分析のデータより、他方では分光特性に
より、本発明方法によつて製造した化合物は、実際次式
：（式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである
）で表わされる２，６−ジメチルー１，４ージヒドロピ
リジンー３，５−ジカルボン酸のエステルである。
より、本発明方法によつて製造した化合物は、実際次式
：（式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである
）で表わされる２，６−ジメチルー１，４ージヒドロピ
リジンー３，５−ジカルボン酸のエステルである。
本発明に係る全ての上記新規化合物は、微細一結晶の黄
緑色の無臭化合物である。
緑色の無臭化合物である。
各個々の化合物は、それ自身の分子および構造式、融点
および溶解性並びにスペクトルデータを有する。
および溶解性並びにスペクトルデータを有する。
従つて、次式：
を有する２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジン
ー３，５−ジカルボン酸のカルボキシレ−トーメチルエ
ステルのニナトリウム塩は２５０℃を超える融点（分解
）を有し；該化合物は水に十分溶解し、アルコールには
溶けにくい；水中のｗ−スペクトルは２３６ｎｍ（１０
ｇＥ＝４．２０）および３８４ｎｍ（１０ｇＥ＝３．８
８）の吸収極大を有し；ニユジヨールによるＩＲ−スペ
クトルは、３，３７５ｃｍ−１においてＮＨ基の振動に
対応する吸収帯を有する。
ー３，５−ジカルボン酸のカルボキシレ−トーメチルエ
ステルのニナトリウム塩は２５０℃を超える融点（分解
）を有し；該化合物は水に十分溶解し、アルコールには
溶けにくい；水中のｗ−スペクトルは２３６ｎｍ（１０
ｇＥ＝４．２０）および３８４ｎｍ（１０ｇＥ＝３．８
８）の吸収極大を有し；ニユジヨールによるＩＲ−スペ
クトルは、３，３７５ｃｍ−１においてＮＨ基の振動に
対応する吸収帯を有する。
次の構造式：
を有する２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジン
ー３，５−ジカルボン酸のメンチルエステルは、融点１
７１〜１７３℃を有し、アルコール、クロロホルム、ア
セトン、ベンゼンに易溶であり；水に不溶であり；アル
コールに溶解したＷ−スペクトルは２３２ｎｍ（１０ｇ
ε＝４．２５）および３７２ｎｍ（１０ｇε＝３．９１
）で吸収極大を有し：ニユージヨールによる■−スペク
トルは３，３００ｃｍ−１においてＮＨ基の振動に対応
する吸収帯および１，７０５Ｃ７７！−１においてＣ＝
０基に基づく吸収帯を有する。
ー３，５−ジカルボン酸のメンチルエステルは、融点１
７１〜１７３℃を有し、アルコール、クロロホルム、ア
セトン、ベンゼンに易溶であり；水に不溶であり；アル
コールに溶解したＷ−スペクトルは２３２ｎｍ（１０ｇ
ε＝４．２５）および３７２ｎｍ（１０ｇε＝３．９１
）で吸収極大を有し：ニユージヨールによる■−スペク
トルは３，３００ｃｍ−１においてＮＨ基の振動に対応
する吸収帯および１，７０５Ｃ７７！−１においてＣ＝
０基に基づく吸収帯を有する。
２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロキシピリジン３，
５−ジカルボン酸の残りのエステルは、同様の物理化学
的性質を有する。
５−ジカルボン酸の残りのエステルは、同様の物理化学
的性質を有する。
かくして得られた２，６−ジメチルー１，４ージヒドロ
ピリジンー３，５−ジカルボンの全てのエステルは、Ｗ
線にて青緑色を有する螢光を発する。
ピリジンー３，５−ジカルボンの全てのエステルは、Ｗ
線にて青緑色を有する螢光を発する。
合成された２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジ
ンー３，５−ジカルボン酸エステルの通常の化学的性質
は、酸化剤（無機および有機の双方）の影響のもと次式
：によつたピリジン誘導体への変成を伴う水素の脱離に
ある。
ンー３，５−ジカルボン酸エステルの通常の化学的性質
は、酸化剤（無機および有機の双方）の影響のもと次式
：によつたピリジン誘導体への変成を伴う水素の脱離に
ある。
この変成は、２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリ
ジンー３，５−ジカルボン酸に対するＷ−スペクトル特
性において、３７０〜３８０ｎｍにおける極大吸収の消
失を伴う。
ジンー３，５−ジカルボン酸に対するＷ−スペクトル特
性において、３７０〜３８０ｎｍにおける極大吸収の消
失を伴う。
２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５
−ジカルボン酸エステルの通常の製造方法は、触媒およ
びアンモニアを供給する試剤として役立つ酢酸アンモニ
ウムの存在下、式：ＹｆｉＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ（
式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである）を
有する２分子のアセト酢酸エステルを、ホルムアルデヒ
ドおよびアンモニアを放出する試剤として役立つヘキサ
メチレンテトラミンと縮合することを含んでなる。
−ジカルボン酸エステルの通常の製造方法は、触媒およ
びアンモニアを供給する試剤として役立つ酢酸アンモニ
ウムの存在下、式：ＹｆｉＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ（
式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである）を
有する２分子のアセト酢酸エステルを、ホルムアルデヒ
ドおよびアンモニアを放出する試剤として役立つヘキサ
メチレンテトラミンと縮合することを含んでなる。
反応は、エタノールの煮沸下、該エタノールの存在下で
行なわれる。全ての上記成分は、反応において、化学量
論的割合で使用できる。反応は、次の一般式に従つて起
こる。式ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ（式中、Ｒは置換ア
ルキルもしくはテルペニルである）で表わされるアセト
酢酸の出発エステルは、煮沸下アセト酢酸エチルエステ
ルを対応する高沸点のアルコールとエステル交換させる
か、又はジケテンと対応するアルコールとの相互作用に
よつて製造される。
行なわれる。全ての上記成分は、反応において、化学量
論的割合で使用できる。反応は、次の一般式に従つて起
こる。式ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ（式中、Ｒは置換ア
ルキルもしくはテルペニルである）で表わされるアセト
酢酸の出発エステルは、煮沸下アセト酢酸エチルエステ
ルを対応する高沸点のアルコールとエステル交換させる
か、又はジケテンと対応するアルコールとの相互作用に
よつて製造される。
アセト酢酸エステルは、回収せずに、その代わりにジケ
テン、対応するアルコール、ヘキサメチレンテトラミン
および酢酸アンモニウムより段階的に２，６−ジメチル
ー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エ
ステルを製造することができる。本発明の例えば２，６
−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカ
ルボン酸のカルボキシレ−トーメチルエステルの二ナト
リウム塩を医薬として用いる場合について説明する。
テン、対応するアルコール、ヘキサメチレンテトラミン
および酢酸アンモニウムより段階的に２，６−ジメチル
ー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エ
ステルを製造することができる。本発明の例えば２，６
−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカ
ルボン酸のカルボキシレ−トーメチルエステルの二ナト
リウム塩を医薬として用いる場合について説明する。
この化合物は、例えば筋肉内注入のためアンプル溶液と
して用いることができる。この目的のため、該化合物の
凍結粉末が調製されこれは投与前その場で生理溶液中に
希釈される。この化合物のＬＤ５Ｏはアルビノマウスに
ついて腹腔内投与で１００００ｍｇ／Ｋｇ、静脈内投与
で４１００ｍｇ／Ｋｇである。２、６−ジメチルー１、
４−ジヒドロピリジンー３、５−ジカルボン酸エステル
の転位抑制性は、試験動物としてマウスおよびラットを
用いてウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）癌肉種、肉腫５３６
およびルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌肉腫について試験を行
なつた。
して用いることができる。この目的のため、該化合物の
凍結粉末が調製されこれは投与前その場で生理溶液中に
希釈される。この化合物のＬＤ５Ｏはアルビノマウスに
ついて腹腔内投与で１００００ｍｇ／Ｋｇ、静脈内投与
で４１００ｍｇ／Ｋｇである。２、６−ジメチルー１、
４−ジヒドロピリジンー３、５−ジカルボン酸エステル
の転位抑制性は、試験動物としてマウスおよびラットを
用いてウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）癌肉種、肉腫５３６
およびルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌肉腫について試験を行
なつた。
製剤を１０日間投与した。原発性腫瘍の除去前にこれら
の化合物の投与および原発性腫瘍の除去後のこれらの化
合物の投与の２つの手順が適用された。２，６−ジメチ
ルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸
エステルの転位抑制活性の効果は、薬剤を投与せずかつ
対照動物として用いられる動物の生存期間に基づいてパ
ーセンテージで表わされた、試験動物の生存期間の増加
によつて評価した。
の化合物の投与および原発性腫瘍の除去後のこれらの化
合物の投与の２つの手順が適用された。２，６−ジメチ
ルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸
エステルの転位抑制活性の効果は、薬剤を投与せずかつ
対照動物として用いられる動物の生存期間に基づいてパ
ーセンテージで表わされた、試験動物の生存期間の増加
によつて評価した。
かくして得られた結果により、２，６−ジメチルー１，
４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステル
は秀れた転位制御活性を有していることが判明した。
４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸エステル
は秀れた転位制御活性を有していることが判明した。
ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）癌肉腫を除去した後の期間
中、５０ｍｇ／Ｋ９および１００Ｔｎｇ／Ｋ９の投与量
で投与される２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリ
ジンー３，５−ジ（カルボキシル酢酸ナトリウム）は、
安生状態のラットの生存期間をそれぞれ１２０％および
９３％だけ増加させる。原発性腫瘍の除去前のこれらの
化合物を投与した場合も、わずかに低いけれども２，６
−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカ
ルボン酸のエステルについて転移制御活性を表わす。
中、５０ｍｇ／Ｋ９および１００Ｔｎｇ／Ｋ９の投与量
で投与される２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリ
ジンー３，５−ジ（カルボキシル酢酸ナトリウム）は、
安生状態のラットの生存期間をそれぞれ１２０％および
９３％だけ増加させる。原発性腫瘍の除去前のこれらの
化合物を投与した場合も、わずかに低いけれども２，６
−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカ
ルボン酸のエステルについて転移制御活性を表わす。
化合物の効果は、ラットについてのウォーカー（Ｗａｌ
ｋｅｒ）癌肉腫に関する試験においても最も著しい；高
効率はラットの肉腫５３６に対しても観察され；マウス
のルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌肉腫に対する効果は著しい
ものではない。２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピ
リジンー３，５−ジカルボン酸エステルを使用しても、
試験動物の生理学上の機能および挙動に対し何らの負の
効果を与．えない。
ｋｅｒ）癌肉腫に関する試験においても最も著しい；高
効率はラットの肉腫５３６に対しても観察され；マウス
のルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌肉腫に対する効果は著しい
ものではない。２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピ
リジンー３，５−ジカルボン酸エステルを使用しても、
試験動物の生理学上の機能および挙動に対し何らの負の
効果を与．えない。
本発明のより良き理解のため、２，６−ジメチルー１，
４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸の数種の
エステルについての抗転移効率についてのデーターが、
後記の表中に要約されて掲．げられている。
４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸の数種の
エステルについての抗転移効率についてのデーターが、
後記の表中に要約されて掲．げられている。
本発明のより良き理解のため、幾つかの実施例を実例と
して以下に示す。
して以下に示す。
実施例１
２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジン，−３，
５−ジカルボン酸のエトキシカルボニルメチルエステル
３７ダを熱エタノール３００ｍ１に溶解しそして水２５
ｍ１に溶解した水酸化ナトリウム９ｆの溶液をそれらに
添加した。
５−ジカルボン酸のエトキシカルボニルメチルエステル
３７ダを熱エタノール３００ｍ１に溶解しそして水２５
ｍ１に溶解した水酸化ナトリウム９ｆの溶液をそれらに
添加した。
生成した黄色のスラリーを９０℃の温度でｌ紛間加熱し
、水１００ｍ１を添加しそして生じた熱溶液を沖過した
。冷却後、２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジ
ンー３，５−ジカルボン酸のカルボキシレ−トーメチル
エステルのニナトリウム塩３２Ｊを、２５０℃を超える
融点を有する黄色結晶の形で得る。該化合物を７０％エ
タノールより再結晶させる。実測値，％Ｃ３３．４；Ｈ
５．３；Ｎ３．Ｏ％Ｃｌ３Ｈｌ３ＮＯ８Ｎａ２・６Ｈ２
０理論値，％：Ｃ３３．５；Ｈ５．４：Ｎ３．Ｏ％．実
施例２アセト酢酸のβ−シアノエチルエステル３１ダ、
ヘキサメチレンテトラミン１２．３ｑ１酢酸アンモニウ
ム１４ｙおよびエタノール２００ｍｔの混合物を３０分
間還流させる。
、水１００ｍ１を添加しそして生じた熱溶液を沖過した
。冷却後、２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジ
ンー３，５−ジカルボン酸のカルボキシレ−トーメチル
エステルのニナトリウム塩３２Ｊを、２５０℃を超える
融点を有する黄色結晶の形で得る。該化合物を７０％エ
タノールより再結晶させる。実測値，％Ｃ３３．４；Ｈ
５．３；Ｎ３．Ｏ％Ｃｌ３Ｈｌ３ＮＯ８Ｎａ２・６Ｈ２
０理論値，％：Ｃ３３．５；Ｈ５．４：Ｎ３．Ｏ％．実
施例２アセト酢酸のβ−シアノエチルエステル３１ダ、
ヘキサメチレンテトラミン１２．３ｑ１酢酸アンモニウ
ム１４ｙおよびエタノール２００ｍｔの混合物を３０分
間還流させる。
冷却後、２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピリジン
ー３．５−ジカルボン酸のβ−シアノエチルエステル２
８ｙ（理論値の６９％）をエタノールから再結晶後１６
５〜１６９℃の融点を有する黄色結晶として得る。実測
値：Ｃ５８．７；Ｈ５．６；Ｎｌ４．２％；Ｃｌ５Ｈｌ
７ＮＯ４．理論値：Ｃ５９．９：Ｈ５．７：Ｎｌ３．９
％．実施例３ベンゼン４００ｗＬ１に、メントール１０
０ダを溶解し、トリエチルアミンＬｍｌを添加し、還流
下でかつ１時間攪拌してジケテン５５ｍ１を添加しそし
てベンゼンを減圧下（１５０ｎ１ｍＨｇ）除去する。
ー３．５−ジカルボン酸のβ−シアノエチルエステル２
８ｙ（理論値の６９％）をエタノールから再結晶後１６
５〜１６９℃の融点を有する黄色結晶として得る。実測
値：Ｃ５８．７；Ｈ５．６；Ｎｌ４．２％；Ｃｌ５Ｈｌ
７ＮＯ４．理論値：Ｃ５９．９：Ｈ５．７：Ｎｌ３．９
％．実施例３ベンゼン４００ｗＬ１に、メントール１０
０ダを溶解し、トリエチルアミンＬｍｌを添加し、還流
下でかつ１時間攪拌してジケテン５５ｍ１を添加しそし
てベンゼンを減圧下（１５０ｎ１ｍＨｇ）除去する。
アセト酢酸のメチルエステルより主として成る残存油状
生成物をエタノール４００ｍ１に溶解し、ヘキサメチレ
ンテトラミン２８ｙをおよび酢酸アンモニウム５ｙを添
加し次いで反応混合物を３紛間水溶にて煮沸する。冷却
後、沈殿した黄色物質を泊過しそしてエタノールより再
結晶する。１８０〜１８２′Ｃの融点を有する明かるい
黄色の結晶形の２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピ
リジンー３，５−ジカルボン酸のメンチルエステル１０
５ｙ（理論値の６９％）を得る。
生成物をエタノール４００ｍ１に溶解し、ヘキサメチレ
ンテトラミン２８ｙをおよび酢酸アンモニウム５ｙを添
加し次いで反応混合物を３紛間水溶にて煮沸する。冷却
後、沈殿した黄色物質を泊過しそしてエタノールより再
結晶する。１８０〜１８２′Ｃの融点を有する明かるい
黄色の結晶形の２，６−ジメチルー１，４−ジヒドロピ
リジンー３，５−ジカルボン酸のメンチルエステル１０
５ｙ（理論値の６９％）を得る。
実測値 ％Ｃ７３．７Ｈ９．９Ｎ２．８％．Ｃ２９Ｈ４
７ＮＯ４．理論値：％：Ｃ７３．６：ＨｌＯ．Ｏ：Ｎ３
．Ｏ％．実施例４アセト酢酸のボルニルエステル２２．
２ｙ１ヘキサメチレンテトラミン７Ｖ１酢酸アンモニウ
ム３．９ｙおよびエチルアルコール１５０ｎｔの混合物
を３０分間還流する。
７ＮＯ４．理論値：％：Ｃ７３．６：ＨｌＯ．Ｏ：Ｎ３
．Ｏ％．実施例４アセト酢酸のボルニルエステル２２．
２ｙ１ヘキサメチレンテトラミン７Ｖ１酢酸アンモニウ
ム３．９ｙおよびエチルアルコール１５０ｎｔの混合物
を３０分間還流する。
冷却後、黄色物質が沈殿し、これをろ別し次いでエタノ
ールより再結晶する。融点１７１〜１７３℃を有する黄
色の結晶性物質として、２，６−ジメチルー１，４−ジ
ヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸のボルニルエス
テル１２ダ（理論値の５２％）を得る。実測値：％：Ｃ
７４．ｌ；ＨＩＯ．９；Ｎ２．９．Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ４
理論値；％：Ｃ７４．２；ＨＩＯ．８；Ｎ３．Ｏ．産業
上の利用可能性次の一般式： （式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである）
を有する本発明による新規化合物、すなわち２，６−ジ
メチルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボ
ン酸のエステルは、腫瘍の治療において転位抑制性を有
する物質として有効てある。
ールより再結晶する。融点１７１〜１７３℃を有する黄
色の結晶性物質として、２，６−ジメチルー１，４−ジ
ヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸のボルニルエス
テル１２ダ（理論値の５２％）を得る。実測値：％：Ｃ
７４．ｌ；ＨＩＯ．９；Ｎ２．９．Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ４
理論値；％：Ｃ７４．２；ＨＩＯ．８；Ｎ３．Ｏ．産業
上の利用可能性次の一般式： （式中、Ｒは置換アルキルもしくはテルペニルである）
を有する本発明による新規化合物、すなわち２，６−ジ
メチルー１，４−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボ
ン酸のエステルは、腫瘍の治療において転位抑制性を有
する物質として有効てある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはカルボキシメチル基、メンチル基又はボル
ニル基である）で表わされる２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル。 ２ 式ＣＨ＿３ＣＯＣＨ＿２ＣＯＯＲ（式中、Ｒはカル
ボキシメチル基、メンチル基又はボルニル基である）を
有するアセト酢酸エステルを、エタノールの煮沸温度で
該エタノール中酢酸アンモニウムの存在下ヘキサメチレ
ンテトラミンと反応させ、該アセト酢酸のエステル、ヘ
キサメチレンテトラミンおよび酢酸アンモニウムは化学
量論的割合で使用できることを特徴とする、一般式：▲
数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはカルボキシメチル基、メンチル基又はボル
ニル基である）で表わされる２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルの
製造方法。 ３ 活性成分として一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはカルボキシメチル基、メンチル基又はボル
ニル基である）で表わされる２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル並
びに医薬担体を含んでなる、制癌剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU782655083A SU725406A1 (ru) | 1978-08-08 | 1978-08-08 | Эфиры диметил дигидропиридин диКАРбОНОВОй КиСлОТы,ОблАдАющиЕ АНТи-МЕТАСТАТичЕСКОй АКТиВНОСТью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55500577A JPS55500577A (ja) | 1980-09-04 |
| JPS6041670B2 true JPS6041670B2 (ja) | 1985-09-18 |
Family
ID=20781506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54501341A Expired JPS6041670B2 (ja) | 1978-08-08 | 1979-08-07 | ２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルおよびその製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4293700A (ja) |
| JP (1) | JPS6041670B2 (ja) |
| CH (1) | CH644596A5 (ja) |
| GB (1) | GB2049671B (ja) |
| SU (1) | SU725406A1 (ja) |
| WO (1) | WO1980000345A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60214778A (ja) * | 1984-03-08 | 1985-10-28 | Suntory Ltd | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 |
| CA1331613C (en) * | 1988-07-28 | 1994-08-23 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivative |
| GB9119983D0 (en) * | 1991-09-19 | 1991-11-06 | Erba Carlo Spa | Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy |
| EP2228365A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-15 | Grindeks, a joint stock company | Pharmaceutical combination of 5-fluorouracil and derivative of 1,4-dihydropyridine and its use in the treatment of cancer |
| CN103189354A (zh) * | 2010-07-16 | 2013-07-03 | 格林代克斯联合股份公司 | 具有抗病毒功效的1,4-二氢吡啶衍生物 |
| EP2578218A1 (en) * | 2011-10-06 | 2013-04-10 | Grindeks, A Joint Stock Company | Antiviral efficacy of disodium 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-bis(carbonyloxyacetate) and its derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3948924A (en) * | 1969-07-22 | 1976-04-06 | Solomon Aronovich Giller | Carotene stabilizers and stabilization of carotene |
| DE2349538C2 (de) * | 1973-10-02 | 1982-08-26 | Ordena trudovogo krasnogo znameni institut organičeskogo sinteza Akademii Nauk Latvijskoj SSR, Riga | Arzneimittel zur Behandlung von Lebererkrankungen |
| DE2844130A1 (de) * | 1977-10-14 | 1979-04-26 | Labaz | Neue dihydropyridine und deren verwendung |
| FR2405937A1 (fr) * | 1977-10-14 | 1979-05-11 | Labaz | Nouveaux derives de dihydropyridine, leur procede de preparation et leur application |
| EP0002007B1 (de) * | 1977-11-11 | 1982-07-28 | Ciba-Geigy Ag | Neue Pyridindicarbonsäureesterderivate und ihre Gemische mit metallhaltigen Stabilisatoren sowie ihre Verwendung zur Stabilisierung von chlorhaltigen Thermoplasten |
-
1978
- 1978-08-08 SU SU782655083A patent/SU725406A1/ru active
-
1979
- 1979-08-07 CH CH289980A patent/CH644596A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-07 WO PCT/SU1979/000064 patent/WO1980000345A1/ru unknown
- 1979-08-07 GB GB8010692A patent/GB2049671B/en not_active Expired
- 1979-08-07 JP JP54501341A patent/JPS6041670B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-04-03 US US06/137,012 patent/US4293700A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2049671A (en) | 1980-12-31 |
| JPS55500577A (ja) | 1980-09-04 |
| WO1980000345A1 (en) | 1980-03-06 |
| GB2049671B (en) | 1983-07-13 |
| CH644596A5 (de) | 1984-08-15 |
| US4293700A (en) | 1981-10-06 |
| SU725406A1 (ru) | 1981-07-30 |
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