PT98911B - Processo para a preparacao de 3-(1h-indazol-3-il)-4-piridinaminas, seus intermediarios e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 3-(1h-indazol-3-il)-4-piridinaminas, seus intermediarios e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Joseph Thomas Klein
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Description

A ppesente invenção refere-se a 3- (lIi-indazol-3-yl)-4-pir^dinaminas de fórmula
GSP
R
em que o radical RI representa hidrogénio» alquilo inferior, aril-alquilo ou acilo; o radical R2 representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo; o radical R3 representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilo e o símbolo X represen ta hidrogénio, halogéneo, nitro ou amino, ou os seus sais por adição farmaceuticamente aceitáveis, e sempre que aplicá vel, aos seus isómeros geométricos e ópticos e às suas misturas racémicas. Os compostos da presente invenção são úteis como analgésicos e como agentes anti-inflamatórios tópicos para o tratamento de diversas dermatoses incluindo, por exemplo, as dermatitides exógenas (por exemplo, queimaduras lares, dermatite foto-alérgica, urticária, dermatite por con tacto, dermatite alérgica), as dermatitides endógenas, por exemplo dermatite atópica, dermatite ceborreica, dermatite numular), as dermatitides de etiologia desconhecida (por exemplo, dermatite exfoliativa generalizada), e outras doen ças cutaneas com um um componente inflamatório (por exemplo a psoriase).
Çonsideram-se também englobadas no âmbito da presente invenção os compostos de fórmula II em que os símbolos Rp R2 e X possuem as significações anteriormente definidas, os quais são úteis como analgésicos e também como precursores directos dos compostos de fórmula I.
ΗΝ
(II)
Em toda a memória descritiva e nas reivin dicações anexas, uma determinada fórmula ou designação química engloba todos os seus éstereoisómeros, isómeros ópticos e geométricos e ainda as correspondentes misturas racémicas e ainda as correspondentes misturas racémicas em que esses isómeros e misturas existem.
Salvo quando especificado de outro modo, as definições adiante apresentadas aplicam-se em toda a memória descritiva e nas reivindicações anexas.
termo alquilo inferior refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, e que não contém qualquer insaturação, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-butilo, neopentilo, n-hexilo, etc; o fcermo aril-alquilo refere-se a um substituinte monovalente constituído por um grupo fenilo facultativamente substituído, conforme definido na fórmula
em que o símbolo 2 possui as significações adiante definidas, e o simbolo n representa um inteiro compreendido entre 1 e 3, ligado através de um grupo alquileno gue possui a sua ligação de valência livre num átomo de carbono do grupo alquileno, possuindo a fórmula
em que o símbolo 2 representa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior, trifluoro-metilo, nitro e amino? o termo ‘'alquileno'1 refere-se a um radical bivalente do grupo alquilo de cadeia linear ou ramificado do qual deriva possuindo as suas ligações de valência em dois dos seus átomos de carbono terminais, por exemplo, metileno (-GH2~), etileno propileno (-C^Cr^Cí·^-), isopropileno (CHgCHCH,^)-), etc; o termo acilo refere-se a um substituinte que possui a fórmula
0
II II — C - ou aril - C -por exemplo, em que o grupo arilo é um grupo fenilo facultativamente substituído tal como definido antes, por exemplo, acetilo, formilo, benzoilo, etc. e o termo halogéneo refere-se a um membrc das famílias dos halogéneos constituído pelo átomo de fluor, bromo, cloro e iodo.
Os compostos da presente invenção são preparados em conformidade com o processo adiante descrito.
Os substituintes R^. R^ e Ry possuem as significações definidas anteriormente e o símbolo X representa hidrogénio, halogéneo ou nitro.
Faz-se a ciclização de uma hadrizona de fórmula
fórmula I. Esta reacção efectua-se tipicamente em presença deuma base forte tal como o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, etc, num solvente adequado tal como a dimetil-formamida, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0 e 160°C durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas.
Preparou-se um composto de fórmula II fazendo reagir um composto de fórmula
com uma hidrazina. Esta reacção efectua-se tipicamente num solvente alcanol inferior tal como o etanol, o butanol, etc. a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 60 e 120°C e durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas.
É possível preparar um material de parti da de tipo cetona conforme a seguir se descreve.
Faz-se reagir 2,2-dimetil-N-(4-piridinil propanamida de fórmula
com n-butil-lítio e depois faz-se reagir o di-aniâo resultantecom orto-fluoro-benzaldeído de fórmula
para proporcionar um composto de fórmula IV
Depois oxida-se um composto de fórmula IV para proporcionar um composto de fórmula Illa
(Illa)
Esta reacção e£ectua-se quimicamente com o auxílio de dicromato de piridínio num solvente adequado tal como a dimetil-formamida ou um hidrocarboneto halogenado e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre e 15O°C. A propanamida é preparada conforme descrito por Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983).
Os compostos da presente invenção são úteis como agentes analgésicos. Esta utilidade é demonstrada no ensaio de convulsões induzidas por fenil-paraquinona em murganhos, que constitui um ensaio normalizado para determinação da analgesia /“Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95,
729 (1957)_?.
efeito analgésico doscompostos da presen te invenção, expresso em percentagem de inibição das convulsões, encontra-se indicado no quadro 1.
Quadro 1
Composto inibidor
Dose (mg/kg de peso corporal, s. c.) % de convulsões maleato de / 4-(2, 2-dmmetil 20 propionamido)-3-piridinil_7 -2-f 1uorofenil-metanonaidrazona dicloridrato de (4-amino- 20
-3-piridinil)-2-fluorofenilmetanona-bidrazona
Propoxífeno (padrão) 3,9
alívio analgésico da dor é conseguido guando os compostos da presente invenção são administrados a um paciente que necessite desse tratamento, segundo uma dose oral, parenteral ou intravenosa eficaz compreendida entre 0.1 e 25 mg/kg de peso corporal por dia. Sendo uma quantidade particularmente eficaz a que corresponde à dose de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Faz-se observar gue para gualguer paciente particular os regimes de dosagem especifica deverão ser ajustados em conformidade com as necessidades individuais e com a opinião profissional da pessoa gue administra ou gue supervisiona a administração dos compostos. Faz-se observar também gue as dosagens agora especificadas são apenas exemplificadas não se pretendendo desse modo limitar de gualguer forma o âmbito ou a prática da presente invenção.
Os compostos da presente invenção também são úteis como agentes anti-inflamatórios tópicos para o tratamento de diversas dermatoses conforme anteriormente descrito.
A actividade dermatológica dos compostos da presente invenção foi avaliada tomando como referência o método seguinte.
Edema da orelha induzida, pelo TPA (EOTPA)
O objectivo deste ensaio consiste em determinar a capacidade de um composto aplicado topicamente para evitar o edema da orelha induzido pela aplicação tópica de TPA (forbol 12-miristato acetato). Aplicou-se TRA (10 /ig/orelba) a murganhos fémea da estirpe Suiça Webster na orelha direita e veículo na orelha esquerda. 0 composto de ensaio (10 xig/orelha) foi aplicado em ambas as orelhas. Decorridas 5 horas, os animais foram sacrificados extraindo-se de cada orelha uma amostra por perfuração (4 mm). Determinou-se a diferença de peso entre as amostras da orelha direita e da orelha esquerda para cada animal para avaliação da actividade. (padrão: hidrocertisona DE=47 ^ug/prelha. Ver Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), pp. 48-52.
No quadro 2 seguinte apresenta-se a actividade dermatológica para alguns dos compostos da presente invenção.
_ α _
Composto EOTPA (IO ^ug/orelha)
N-/~ 3-lH-indazol-3~ -31%
-il)-4-piriâinil_7-2, 2-dimetilpropanamida
Podem ser administradas quantidades eficazes dos compostos da presente invenção a um paciente recorrendo a qualquer dos diversos métodos, por exemplo, oralmente utilizando cápsulas ou comprimidos, parenteralmente sob a forma de solução ou suspensões estéreis, e em alguns casos intravenosamente sob a forma de soluções estéreis. Os compostos da presente invenção, apesar de eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais por adição farmaceuticamente aceitáveis por razões de estabilidade, conveniência de estabilização, solubilidade acrescida e semelhantes.
Os sais por adição farmaceuticamente aceitáveis preferenciais englobam os sais de ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico; e também com ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico.
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas. Para efeitos de administração terapêutica os compostos podem ser utilizados como excipientes, e utilizados sob a forma de com10
primióos, drageias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Esses preparações deverão conter pelo menos 0,5% de composto activo, mas essa quantidade pode variar consoante a forma particular e convenientemente pode estar compreendida entre 4% e 75% em peso da unidade. A quantidade de composto presente nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal forma que uma forma unitária de dosagem contenha entre 1.0-300 mg de composto activo.
Os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, as drageias e semelhantes podem conter também os ingredientes seguintes: um ligante tal como a celulose microcoistalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrante tal como o ácido algínico, Promoger , amido de cereais e semelhantes;
um lubrificante tal como o estearato de magnésio ou (R) ,
Sterotex i um deslizante tal comõ o dioxido de silicio coloidal; sendo ainda possível adicionar um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina, um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, o salicilato de metilo ou aroma de laranja. No caso de a forma unitária de dosagem ser urna cápsula, ela pode conter, para além dos materiais do tipo anterior um veículo líquido tal como um óleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter diversas substancias que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, sob a forma de revestimento. Deste modo, as pastilhas ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma laca ou com outros agentes de revestimento entérico.
Um xarope pode conter para além dos compostos activos, sacarose que constitui um agente edulcorante e ainda alguns conservantes, tintas e corantes e aromas. Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades uti lizadas. Para efeitos de administração terapêutica parente- 11 -
ral, os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,1% de um composto anteriormente referido, mas essa quantidade pode variar entre 0,5 e 30% em peso da composição. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre O,5 e 100 mg do composto activo. As soluções ou suspensões podem conter também os componentes seguintes: um diluente estéril tal como a água para injecções, uma solução salina, óleos estáveis, polietilenoglicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes benzílicos ou o metil-parabeno; anti-oxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético; tampões tais como os acetatos, citratos, ou fosfatos e agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, em seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.
Como exemplos de compostos da presente invenção refere-se:
3- (l-metil-lK-indazol-3-yl)-4-piridinamina;
3-(l-fenil-lH-indazol-3-yl)-4-piridinamina;
3-(l-metil-lH-indazol-3-yl)-N-metil-4-piridinamina;
3-(l-metil-lH-indazol-3-yl)-N-fenil-metil-4-piridinamina;
3-(5-nitro-lH-indazol-3-yl)-4-piridinamina;
3-(5-amino-lH-indazol-3-yl)-4-piridinamina; e
3-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-4-piridinamina;
Os exemplos que se seguem são apresentados com objectivos ilustrativos e não pretendem constituir qualquer limitação da presente invenção agora descrita.
Maleato de /~4-(2, 2-dimetil-propionamido)-3-piridinal /-2-fluoro-fenil-metanona-hidrazona
Preparou-se uma solução de //4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil_7-2-flúoro-fenil-metanona (9,8 g) e de mono-hidrato de hidrazina (3,3 g) em 100 ml de etanol e agitou-se ao refluxo durante 5 horas, arrefeceu-se, agitou-se com gelo/água e extraíu-se com uma mistura de acetato de etilo/éter. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo em cromatografia em coluna intermitente sobre silica tendo-se feito a eluição primeiro com dicloro-metano e depois com uma mistura de 15% de acetato de etilo e dicloro-metano, e depois triturou-se co hexano/éter para proporcionar 7 g de /~4-(2,2-dimetil-propinnamido)-3-piridinil_-/-2-flupro-fenil-metanona-hidrazona no estado sólido p.f. 78-82°C. Converteu-se uma amostra de guatro gramas em sal maleato utilizando metanol/éter e depois deixou-se recristalizar a partir de metanol/éter para proporcionar 2,3 g de cristais, decomposição a 161-162°C.
Analiset
Calculado para 58,59%C 5,39%H 13.02%N
Encontrado? 58,17%C 5,35%H 12, 93%N
Exemplo 2
Dicloridrato de (4-amino-3-piridinil)-2-flúoro-fenil-metanona-h idrazona
Preparou-se uma solução de /”4- (2, 2-dimetil-propaonamido)-3-piridinil__/-2-fluóro-fenil-metanona-hidrazona (6 g), em 60 ml de metanol contendo 25 ml de uma solução aguosa de hidróxido de sódio a 20% e depois agitou-se ao refluxo durante 4 horas, arrefeceu-se, agitou-se com agua e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto i *<.
orgânico com água e secou-se. Após a filtração removeu-se o solvente para proporcionar 4,5 g de um óleo. Submeteu-se este óleo a cromatografia em coluna intermitente sobre sílica fazendo a eluição com uma mistura de 10% de metanol em dicloro-metano para proporcionar 3.5 g de um óleo. Converteu-se este óleo num sal dicloridrato em metanol e evaporou-se. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de metanol / éter para proporcionar 2.4 gde cristais, decomposição 2O1-2O3°C. Este sólido recristalizou a partir de uma mistura de 10% de metanol em acetonitrilo para proporcionar 2,1 g de dicloridrato de (4-amino-3-piridinil)-2-fluor-fenil-metanona-hidrazona, 2o2-2O3°C (dec.).
Análise?
Cglculado para C^H gClgFI^í 47.54%C 4.32%H 18.48%N
Encontrado? 47.78%C 4.32%H 18.60%N
Exemplo 3
N-/. 3-(lH-indazol-3-yl)-4-piridinil)-2z2-dimetil-propanamida
Preparou-se uma solução de /”4-(2, 2-ditnetil-propionamido)-3-piridinil_7-2- fluoro-fenil-metanona-hidrazona (7 g) em 60 ml de dimetil-formamida contendo carbonato de potássio triturado (8 g) e aqueceu-se a uma temperatura entre 145 e 150°C. Decorridas três boras arrefeceu-se a mistura, agitou-se com água e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se (sobre sulfato de magnésio anidro) e a camada orgânica e depois filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 7.5 g de um óleo. Combinou-se esse óleo com 3,3 g do produto obtido numa experiência anterior e submeteu-se a cromatografia em coluna intermitente sobre silica fazendo a eluição com uma mistura de 20% de acetato de etilo em dicloro-metano para proporcionar 2, 6 g de um sólido, p.f. 218-22O°C. Este sólido recristalizou a partir de acetonitrilo para proporcionar 2.2 g de N-/“3-(lH-indazol-3-yl)-4-piridini,L7 -2,2-dimetil-propanamida, p.f. 232-233°C.
Análise:
Calculado para C^^H^gN^O: 69,36%C 6,16%H 19.04%N
Encontrado: 69, 45%C 6.12%H 19.10%N
Exemplo 4
3-(lH-indazol-3-yl)-4-piridinamida
Pr®parou-se uma solução de N-/ 3-(lH-indazol-3-yl)-4-piridinil_7-2z2-dimetil-propanamida (3,6 g) em 70 ml de etanol e contendo 70 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% e agitou-se ao refluxo durante 6 horas e depois arrefeceu-se, agitou-se com água e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se (sobre sulfato de magnésio anidro), filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 3 g de um sólido. Submeteu-se este sólido à cromatografia de coluna intermitente sobre sili ca fazendo a eluição com uma mistura de 10% de metanol em dicloiO-metano para proporcionar 2, 2 g de um sólido, p.f. 234-236°C. Este sólido recristalizou a partir de metanol para proporcionar 1.7 g de 3-(lH-indazol-3-yl)-4-piridinamina, p.f. 237-239°c.
Análise:
Calculado para C12H10N4s 68,55%C 4, 79%H 26, 66%N
Encontrado: 68,32%C 4,90%H 26,47%N

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de um composto de formula I (I) em que o radical R1 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aril-alguilo ou acilo inferior; o radical R2 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aril-alguilo inferior; o radical representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo inferior; X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro ou amino, ou dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II
    R„
    R,
    HN
    R, \/
    X (II) em que os símbolos R^, e X possuem as significações anteriormente definidas, com uma base num solvente adequado.
    _ 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical R2 representar o átomo de hidrogénio ou um grupo acilo e os radicais R2 e R3 representarem o átomo de hidrogénio.
    Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se preparar o composto N-Z^S-ílH-inda-zol-3-il)-4-piridinil_7-2, 2-dimetil-propanamida ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
    _ 4ã _
    Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se preparar o composto 3-(lH-indazol-3-il)~4-pirimidinamina ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
    - 5a Processo para a preparação de um composto de fórmula II em que o radical representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aril-alquilo ou acilo inferior; o radical r2 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquil ou aril-alquilo inferior; X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou o grupo nitro ou amino, ou seus sais de adiçSo farmaceuticamente aceitáveis, e sempre que possível os seus isómeros geométricos e ópticos e suas misturas racémicas, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula III em gue os símbolos R^, R2 e X possuem as significações antsriormente definidas, com uma hidrazina.
    - 6§ 3?rocesso de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo facto de o radical R^ representar o átomo de hidrogénio ou um grupo acilo e os radicais Rg e R^ representarem o átomo de hidrogénio.
    18 4
    - 7ã Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se preparar o composto /4-(2, 2-dimetilpropionamido)-3-piridinilm7-2-fluoro-fenil-rnetanona ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
    - 83 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizada por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com gualquer das reivindicações anteriores e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
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