PT93535B - Processo para preparacao de derivados da eserolina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para preparacao de derivados da eserolina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Edward J Glamkowski
Barbara E Kurys
Juling Chiang
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Hoechst Roussel Pharma
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Description

PATENTE DE INVENÇÃO
N2 93.535
NOME : HOECHST—ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA ESEROLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
INVENTORES: Edward J. Glamkowski, Juling Chiang e
Barbara E Kurys dos da America.
Reivindicação do direito de 42 da Convenção da União de Estados Unidos da América,
329.I7I.
residentes nos Estados Uni-
prioridade ao abrigo do artigo
Paris de 20 de Março de 1883.
27 de Março de 1989 sob 0 N·
la geral
Descrição referente à patente de in venção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEU TICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Edward J. Glamkowski, Juling Chiang e Barbara E Kurys, residentes nos E.UoA.), para PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA ESER0L1NA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS
CONTÊM.
Descrição
A presente invenção refere-se a compostos da fórmuR-0—C—
II 0
na qual R representa um grupo alquilo de cadeia curta, ciclo-alJ.M.
= 1 =
quilo, arilo, aralquilo ou
e X representa hidrogénio ou halogénio.
Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas, qualquer fórmula química ou designação química indicadas deverá compreender todos os isómeros geométricos e ópticos da mesma, bem como misturas racémicas contendo tais isómeros e mis turas.
Na definição acima indicada, o termo de cadeia cur ta engloba os grupos descritos contendo entre 1 e 8 átomos de carbono. 0 termo alquilo” refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, saturados, tais como metilo, etilo, isopropilo, 2-butilo, neopentilo ou n-hexilo; o termo ciclo-al. quilo refere-se a um substituinte monovalente consistindo de um hidrocarboneto saturado apresentando pelo menos um anel carbocíclico com 3 a θ átomos de carbono, por exemplo ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ou ciclo-octilo, partindo a sua ligação de valência livre de um dos átomos de carbono do anel carbocíclico. 0 termo arilo refere-se a um substituinte monovalente tal como, por exemplo, fe nilo, o-toluenilo, ou m-metoxi-fenilo, definido pela fórmula
% // , na qual Z tem as definições abaixo indica , na qual Z e m tem as definições abaixo indicadas; o termo aralquilo refere-se a um substituinte monovalente que consiste de um grupo arilo, por exemplo fenilo, o-toluenilo ou m-metóxi-fenilo definido pela fórmula das θ m representa 1 ou 2,
ligado a um grupo curta, tendo a sua ligação de valência livre átomos de carbono do grupo alquilo de cadeia la (z) / /^-alquileno de cadeia curta alquileno de cadeie. a partir de um dos curta, com a fórmuna qual Z representa hidrogénio, halogénio, alquilo de cadeia curta ou alcoxi de cadeia curta; o termo alquileno’' refere-se a um radical bivalente de um grupo alquilo dt cadeia curta, linear ou ramificada, e deveria de ter ligações de valência a partir dos seus dois átomos de carbono terminais, por exemplo etileno (-CH2~CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-) ou isopropileno (CH^-CH-CÍ^-) .
termo halogénio refere-se a um membro da família dos halogénios consistindo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos a que se refere a presente invenção são preparados da seguinte forma. Salvo indicação em contrário, os substituintes R, X, Ζ e o numeral m têm as definições acima indicadas.
Selecciona-se uma eserolina da fórmula geral II
Faz-se reagir essa eserolina com um carbonato da it fórmula geral R^OC-OR^, na qual representa um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo ciclo-alquilo, arilo ou aralquilo.
Tais compostos são todos conhecidos ou podem ser facilmente pr£ parados através de métodos convencionais bem conhecidos dos especialistas, tais como os métodos descritos em Carbonic and = 3 =
Chloroformic Esters in Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (ECT), 3- ed., Vol. 4, páginas 75®-7H, de E. Abrams A reacção entre a eserolina e o carbonato ó feita nas condições de reacção convencionais, tipicamente num solvente inerte, por exemplo tetrahidrofurano, clorofórmio, dicloro-metano, etc., a uma temperatura de 0° C até à temperatura de ebulição do solven te, durante 10 minutos a 24 horas, de modo a obter um composto da fórmula geral III a que se refere a presente invenção,
na qual X representa hidrogénio.
(III)
Esta reacção ó facilitada pela adição de uma base, tal como hidróxido de sódio, dimetilamino-piridina, etc., antes da adição do carbonato.
Para obter um composto da fórmula geral III a que se refere a presente invenção, no qual X representa halogénio, faz-se reagir o composto da fórmula II com N-halogeno-succinimi da da fórmula
.CH (IV), na qual Hal representa halogénio seleccionado de entre Cl, Br e I, de modo a obter um composto da fórmula geral III, na qual X representa Hal. Tipicamente, a reacção e realizada num solvente inerte, por exemplo dicloro-metano, dimetil-formamida, etc., uma temperatura de 0° C a 50° θ durante 0.5 a 24 horas.
= 4 =
Numa outra versão do processo, faz-se reagir a eserolina com 1,11-carbonildimidazol
na qual X representa hidrogénio. Esta reacção é reajizada tipicamente num solvente inerte, por exemplo tetrahidrofurano, clorofórmio, dicloro-metano, etc., a uma temperatura de 0° C ate ao ponto de ebulição do solvente, durante 0.5 a 24 horas. Em se guida, faz-se reagir in situ o composto da fórmula geral V com quantidades equimolares de eserolina, nas mesmas condições de reacção, de modo a obter o composto VI a que se refere a presen te invenção
Para obter compostos da fórmula geral VI na qual X tenha outras definições que não hidrogénio, realizam-se os processos descritos anteriormente.
Exemplos de alguns dos compostos a que se refere a presente invenção incluems = 5 =
2- Metilfenil-carbonato de (3aS-cis)-l,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/2,3b/-indol-5-ϋο;
3- Metilfenil-carbonato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/ 2,3b7indol-5-ilo5
Metil-carbonato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/ 2,3b7indol-5-ilo;
Heptil-carbonato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/-2,3h7indol-5-ilo ;
Benzil-carbonato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/ 2,3b7indol-5-ilo;
Ciclohexil-carbonato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a)-hexahidro-l,3a, 8-trimetilpirrolo/ 2,3b7indol-5-ilo}
Benzil-carbonato de (3aS-cis)-7-bromo-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/ 2,3-b7indol-5-ilo >
(1-Feniletil)-carbonato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/ 2,3h7indol-5-ilo;
t-Butil-carbonato de (3aR-cis)-7-hromo-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/ 2,3b7indol-5-ilo;
t-Butil-carbonato de 7-hromo-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/”2,3b/indol-5-ilo·
Os compostos a que se refere a presente invenção são úteis como agentes analgésicos graças às suas propriedades de aliviar a dor em mamíferos. A actividade dos compostos foi demonstrada no ensaio da contorção por dores induzidas no ratinho com 2-fenil-l,4-benzoquinona, um ensaio padrão para analgésicos (Proc. Soc. ExpCL. Biol. Med. 95. 729 (1957)). A actividade analgésica de alguns dos compostos, expressa em termos de valores DE50 para a inibição das contorsões, à apresentada na Tabela I.
= 6 =
Composto
TABELA I
Inibição da contorsão por dores gg50 (rsAs),
Fumarato de 4-clorofenil-carbonato de (3aS—cis)-l,2,3,3a,θ,8a-hexahidro-1.3a.8-trimetilpirroloZ._2,3-b7-indo1-5-i1o
Sesquifumarato de carbonato de (3aS-cis)-7-bromo-l,2,3,3a» 8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/-2,3-b7-indol-5-ilo
Salicilato de eserolina (padrão)
0.74 (subcutâneo)
O.l6 (subcutâneo) 0,40 (oral)
0.52 (subcutâneo) alívio analgésico da dor e conseguida administran do os compostos a que se refere a presente invenção a um indiví duo requerendo tal tratamento, com uma dose eficaz oral, parenteral ou intravenosa de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal por dia. Da-se preferencia a uma dose de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Deve sublinhar-se no entanto, que para cada indivíduo em particular os regimes posológicos devem ser ajustados de acoí do com as necessidades individuais. Deve referir—se ainda que as dosagens aqui indicadas são apenas exemplos, e que não limitam de forma alguma a amplitude de aplicação da presente invenção .
Os compostos a que se refere a presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo com um diluente inerte ou um excipiente adequado. Podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina ou incorporados em comprimidos. Com vista à sua administração terapêutica por via oral, podem ser misturados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, dre. geias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilhas elásticas ou semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 1$> dos derivados de carbonato de eserolina a que se = 7 =
ÇTnxpr.i-' Λ·.υ;
referem a presente invenção, que e o ingrediente activo, mas esse teor pode variar consoante as formulações, podendo convenien temente situar-se entre 4% a 70% do peso da unidade posológica.
A quantidade de composto presente em tais preparações deve ser tal que seja obtida uma posologia adequada. As composições farmacêuticas e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma que uma unidade posológica oral contenha entre 5·θ θ 300 mg de derivado de carbonato de eseroli na a que se refere a presente invenção. Os comprimidos, pastilhas, cápsulas, drageias e semeljantes podem conter ainda os seguintes adjuvantes: um agente ligante tal como celulose microcristalina, goma adraganta ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente de desintegração tal como ácido algínico, Primogel, amido ou outro; um agente lubrificante tal como estearato de magnésio, Sterotex ou dióxido de silicone coloidal; e um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina pode ser adicionado ou um agente corrector do sabor tal como hortelã pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a unidade de dosagem é a cápsula, pode conter, adicionalmente aos ingredientes acima referidos, um excipiente líquido tal como um oleo gordo. Outras formas de unidades de dosagem podem conter outros ingredientes vários que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo sob a forma de revestimentos.
Assim, os comprimidos ou pastilhas podem ser revestidos com açúcar, Shellac ou outros agentes entéricos de revestimento. Os xaropes podem conter, para além dos ingredientes acima mencionado^ sacarose como agente edulcorante e determinados conservantes, corantes e aromatizantes. Os ingredientes utilizados para preparar as diferentes composições farmacêuticas devem ser farmacologicamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas. Para uma administração terapêutica por via parenteral, os compostos a que se refere a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% dos derivados carbonatos da presente invenção, mas esse teor pode variar entre 0,1 e 50% do seu peso. A quantidade de compostos a que se refere a presente invenção em tais composições deve ser tal, que se obtenha uma dosagem adequada. As composições farmacêuticas e preparações preferidas de acordo com a presente invenção devem ser preparadas de forma que as unidades de dosagem parenterais contenham entre 5·θ θ 100 mg de derivados carbonatos a que se refere a presente invenção.
As soluções ou suspensões podem incluir ainda os se guintes adjuvantes: um diluente esterilizado tal como água para injecção, solução salina, óleos, polietileno-glicóis, glicerina propileno-glicol ou outras soluções sintéticas; agentes antibac terianos tais como álcool benzilico ou metil-parabeno; antioxidantes tais como ácido ascorbieo ou bissulfito de sódio, agenets formadores de quelatos tais como ácido etileno-diaminotetraacetico; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para ajustar a tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parenterais podem ser embaladas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos para doses múltiplas, de vidro ou de plástico.
Os exemplos seguintes deetinam-se a ilustrar a presente invenção, não a limitando de forma alguma. Todas as tempe raturas são indicadas em graus centígrados.
Exemplo 1
Fumarato de 4-clorofenil-carbonato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8,a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/ 2,3-h7-indol-5~ilo
Tratar uma solução desgaseifiçada de eserolina (4 g
18.3 mmol) em 250 ml de tetrahidrofurano (THF) com NaH (l.l equivalente, 0.97 g de uma dispersão a 5θ% em óleo) de uma só vez, e agitar à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicio^ nar bis-(4-clorofenil)-carbonato (2,5 equivalentes, 13.03 g) θ deixar ferver a mistura sob refluxo durante a noite. Arrefecer a mistura à temperatura ambiente e juntar 2 ml de etanol a 95%· Agitar a mistura durante 5 minutos e em seguida filtrar e evapo rar de modo a obter um óleo. Cromatografar este resíduo (eluente: metanol a 2%/dicloro-metano) de modo a obter 3,4 g (49.8%) de um óleo purificado. Preparar o fumarato misturando uma solução do óleo em metanol com 1 equivalente de ácido fumárico dissolvido em metanol, adicionando em seguida éter e depois penta= 9 =
no para induzir a cristalização do sal do composto. Obtémpse assim 1.7 g do fumarato de 4-clorofenil-carbonato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,θ,8a-hexahidro-l,3a,θ-trimetilpirrolo^, 2,3-bTindol-5-ilo puro, com um p.f. = 91-93° C.
Análise
Calculado para C^H^ClNgO^ x : 58„95% C 5.16% H
5,73% N
Obtido: 58.66% C 5,27% H 5,84% N
Exemplo 2
Fumarato de t-butil-carbonato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo-7 2,3-bT“indol-5-ilo, hemihidratado
A uma solução desgaseifiçada de eserolina (4,6l g, 21.1 mmol) em 75 ml de clorofórmio a 0° C, adicionar dimetilami no-piridina (DMAP; 2,6 g, 1.0 equivalente) e uma solução de di-t-butil-carbonato (7,8 g; 1.5 equivalentes) em 10 ml de clorofórmio. Passados 10 minutos a 0° C, evaporar o solvente e retomar o resíduo com hexano, e filtrar os componentes insolúveis.
óleo bruto contido no hexano é purificado por cromatografia (60 g de SiOg, eluente 0,5% de CH^OH em diclorometano: 2) de mo do a obter o óleo purificado (6 g, 90%)· Dissolver uma porção de 1,45 g do óleo em éter e tratar com uma solução do ácido fumárico (528 mg, 1.0 equivalente) em etanol. Evaporar o solvente à secura. Recristalizar o composto assim obtido duas vezes com etanol - éter isopropílico (5:15 ml) θ acetona - éter isopropílico (4:4 ml) de modo a obter o fumarato de t-butilcarbonato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8—trimetilpirrolo/^ 2,3-b7indol-5-Ho, hemihidratado: 587 mg; p.f.: 132-133° Co Análise:
Calculado para C-^gl^gí^O^xC^H^O^xO^ Ho0:
59.58% C 7.05% H 6.32% N Obtido: 59.89% C 6O84% H 6.28% N
Exemplo 3
Sesquifumarato de t-butilcarbonato de (3aS-cis)-7-t>romo-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/ 2,3-h/indol-5-ilo
A uma solução desgaseifiçada de t-butilcarbonato de eserolina do exemplo 3 (~t5^ gj 8.05 mmol) em 10 ml de dicloro-metano, adicionar uma solução de N-bromo-succinimida (l,53 St 1.05 equivalentes) em dicloro-metano (25 ml). Ao fim de 30 minu tos à temperatura ambiente, evaporar o solvente e purificar o resíduo por cromatografia (35 S de SiO^, eluente diclorometano: 1 l) de modo a obter um óleo purificado (2,9 St 90%). Dissolver este óleo em eter e tratar com uma solução de ácido fumárico em etanol (850 mg, 1.0 equivalente). Evaporar o solvente à secura. Dissolver o resíduo em acetona e filtrar uma vez, depois concen trar para cerca de 7 ml, e adicionar então lentamente éter diisopropílico para cristalizar. Reunir os cristais, que se formam rapidamente, e secar de modo a obter 2,l6 g de sesquifumara to de t-butilcarbonato de (3aS-cis)-7-bromo-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/-2,3-b7indol-5-ilo, p.f.: 146-147.5° C.
Análise:
Calculado para C^gl^ BrNgO^xl. 5 θ^Η^Ο^ :
50.44% c 5.47% H 4.90% N
Obtido: 50.59% C 5.34% H 4.86% N
Exemplo 4
Carbonato de bis(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/ 2,3-b7indol-5-ilo
Tratar uma solução de eserolina (2 g, 9,2 mmol) em 50 ml de dicloro-metano com 1,1*-carbonil-diimidazol (l,5 St 1 equivalente), adicionado de uma só vez, e depois agitar à tempíí ratura ambiente durante 1 hora. Adicionar à solução outro equivalente de eserolina (2 g, 9.2 mmol) e agitar a mistura de reaç ção durante a noite à temperatura ambiente, sob atmosfera de = 11 =
azoto. Concentrar a solução e purificar o resíduo por cromatografia sobre alumén (50% de acetato de etilo/dicloro-metano) sti guida de cromatografia sobre silicagel (15% metanol/acetona), de modo a obter um óleo (l,15 g, purificado por cromatografia em camada fina). Cristalizar este óleo de éter de petróleo quen te, de modo a obter 0,7 g de carbonato de bis(3aS-cis)-1,2,3,3a 8,8a-hexahidro-l, 3a» 8-trimetilpirrolo/. 2,3-b7-indol-5-ilo, p.f.: 101-102° C.
Análise:
Calculado para C^H^N^O : 70.09% C 7.^+2^ H 12.11% N
Obtido: 70.05% C 7.39% H 12.20% N

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 19 Processo para a preparação de um composto da fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo de cadeia curta, ciclo-alquilo, arilo, aralquilo ou e X representa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo, hem como dos seus sais farmacologicamente toleráveis, e quando aplicável, dos seus isómeros ópticos e geométricos, hem como de misturas racémicas dos mesmos, caracterizado por
    a) se fazer reagir um composto da fórmula geral II com um carbonato da fórmula geral ROC-OR, na qual R representa um grupo alquilo de cadeia curta, ciclo-alquilo, arilo ou aralquilo, de modo a obter um composto da fórmula geral I na qual R tem as definições anteriores e X representa um átomo de hidrogénio, ou
    b) se fazer reagir um composto da fórmula geral II com 1,1’-carbonil-diimidazol da fórmula de modo a obter um composto da fórmula V = 13 =
    CH3 CH3 e se fazer reagir este composto in situ novamente com um composto da fórmula geral II, de modo a obter um composto da fórmula geral I, na qual R representa e X representa um átomo de hidrogénio, e
    c) se desejado, fazer-se reagir um composto da fórmula geral I, na qual X representa um átomo de hidrogénio, com N-halogeno-succiniraida da fórmula
    Hal - N na qual Hal representa Cl, Br ou I, de modo a obter um composto da fórmula geral I, na qual X representa um átomo de halogènio.
    = 14 =
    Ί-
    - 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter designadamente o composto carbonato de 4-clorof enil-(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo-/ 2,3-0-indol-5-ilo ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis.
    - 3« Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terj. zado por se obter designadamente o composto carbonato de t-butil-(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo2 »3-b/indol-5-ilo ou um dos seus sais farmacologicamente to- I leráveis.
    _ 4* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se obter designadamente o composto carbonato de (3aS-cis)-7-bromo-l,2,3,3a,8,8a-hixabidro-l,3a,O-trimetilpirrolo/“2 ♦ 3-0rindol-5-ilo ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis .
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por se obter designadamente o composto carbonato de bis(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/-2,3-b7indol-5-ilo ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis.
    - 6* Processo para preparação de uma composição farmacêutica com actividade analgésica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, numa formulação galénica adequada em conjunto = 15 =
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 27 de Março de 1989, sob o número de série 329.171.
    com os adjuvantes usuais.
    Lisboa, 22 de Março de 199θ 0 AGENTE OFÍCIAL DA PEOPlilEDADE ISDCSTKÍAJL
    16 =
    PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA ESEROLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
    RESUMO
    A invenção refere-se a um processo para preparação de um composto da fórmula geral I bem como dos seus sais farmacologicamente toleráveis, e quando aplicável, dos seus isómeros ópticos e geométricos, bem como de misturas racémicas dos mesmos, que compreende
    a) fazer-se reagir um composto da fórmula geral II com um carbonato de fórmula geral ROC-OR, de modo a obter um composto da fórmula geral I, na qual X representa um átomo de hidrogénio, ou
    b) fazer—se reagir um composto da fórmula geral II com 1,1*-
    -carbonil-diimidazol da fórmula
    L/ \= de modo a obter um composto da fórmula V ch3 ch3 e fazer—se este composto in situ novamente com um composto da fórmula geral II, de modo a obter um composto da fórmula geral I, na qual R representa e X representa um átomo de hidrogénio, e
    c) se desejado, fazer-se reagir um composto da fórmula geral
    I, na qual X representa um átomo de hidrogénio, com N-halo- geno-succinimida da fórmula
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