JPS5931738A - グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なグリセリン誘導体に関する。さらに詳し
く言えば、血小板活性化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔ
ｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　、以下ＰＡＦと略記す
る。）に対する拮抗作用、　ＰＡＦ様血圧降下作用、ホ
スホリパーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏ：Ｌｉｐａｓｅ　）阻害
作用、さらに腫瘍細胞に対する増殖抑制作用または分化
誘導作用を有する新規なグリセリン誘導体、その製造方
法及びそ杓ちを有効成分として含有する医薬品に関する
。

近年、血小板からの、白血球依存性の活性アミンの放出
反応に関する研究が精力的に進められており、その結果
、血小板の凝集を引き起こす非常に強力な物質が見い出
され、　ＰＡＦと命名された［Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、、
　１０６巻、１２４４は−ジ（１９７１年）、Ｊ、Ｅｘ
ｐ、Ｍｅｄ、、　１３６巻、１３５６−？−ジ（１９７
２年）及びＮａｔｕｒｅ＋　２４９巻、５８１ページ（
１９７４年）参照のこと、〕、その後、　ＰＡＦはヒト
を含む各種動物の生体内におい【も、その存在が確認さ
れた。１９７９年には、その構造が決定され［Ｊ、　Ｂ
ｉｏｌ・Ｏｈｅｍ、、　２５４巻、９３５５ページ（１
９７９年）及びＣ，Ｒ，Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　８’
ｅｒｉｅ　Ｄ　（Ｐａｒｉｓ）ｓ　２８９巻。

１０１７−’−ジ（１９７９年）参照のこと。〕、下記
一般式で示される化合物のｎが１５及び１７であるふた
つのアルキルリン脂質の混合物であることが判明した［
Ｊ　、Ｂｉｏｌ、　０ｈａｍ、　ｅ　２５５巻１５５１
４尽−ジ（１９８０年）参照のこと。〕。

（式中、ｎは１５または１７を表わす。）ＰＡＦの生理
学的作用としては、当初知られていた強力な血小板凝集
分泌作用だけでなく、非常に強い血圧降下作用及び気管
支収縮作用をも有することが明らかになった。また、Ｐ
ＡＦは人においても血小板凝集因子の１つであり、さら
にはアレルギー反応や炎症反応の起因物質の１つではな
いかと考えられている。従ってＰＡＦ　　に拮抗する（
ＰＡＦの作用を阻害する）化合物は、これまでに類のな
い血小板凝集阻害剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤又は抗
炎症剤となる可能性が大きい。またＰＡＦの作用のうち
、降圧作用だけを分離するととにより、血小板凝集作用
を持たない降圧剤となることも考えられる。

本発明者らは、　ＰＡＦ　Ｋ拮抗する化合物またはＰＡ
Ｆ　　様血圧降下作用を有する化合物を見い出すため幅
広い研究を行った結果、後述の一般式（１１で示される
化合物がその目的を達成することを見い出し本発明を完
成した。

さらに、一般式（Ｉｌで示される本発明化合物は。

ホスホリパーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏ　Ｌｉｐａｓｅ　）Ａ
２及びＣの作用をも阻害することが見い出された。生体
内のカルシウム依存性ホスホリパーゼＡ２及びＣは、リ
ン脂質からのアラキドン酸遊離機構に関与している。

生理的刺激によって遊離されたア′ラキトｅ　ｙ酸はプ
ロスタグランジンの代謝経路に取り込まれ、最終的には
強力な血小板凝集作用を有するトロンボキサンＡ　やそ
の他のプロスタグランジン類に、まま た喘息発作時における重要な気管支収縮物質である各種
のロイコトリエン類に代謝されることが知られている。

従ってアラキドン酸の遊離機構に関与するホスホリパー
ゼＡ１１及びＣを阻害する化合物は、　ＰＡＦ　拮抗剤
とは異なる作用メカニズムを有し、しかもアスピリンで
代表されるシクロオキシゲナーゼを阻害する従来の非ス
テロイド性抗炎症剤とも異なる。ホスホリパーゼＡ２及
びＣを阻害することに基づく血小板凝集阻害剤、抗喘息
剤、抗アレルギー剤または抗炎症剤となることが考えら
れる。

さらに、一般式（１）で示される本発明化合物は。

腫瘍細胞の増殖抑制作用あるいは分化誘導作用を示し、
従って抗腫瘍剤としての用途も期待できる。

本発明は一般式 〔式中、Ａはイミノ基（−ＮＨ−基）またはカルボニル
アミノ基（−ＮＨＧＯ−基）を表わし、Ｒは炭素数８〜
２２の直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいはフェニル
基で置換された炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基を表わし、Ｒは。

（１）Ａがイミノ基を表わす場合には、水素厚子あるい
は式　（ＥＨ＠′Ｒ（式中、Ｒ５は水素原子。

２ ハロダン原子、メトキシ基または炭素数１〜４の直＠ま
たは分枝鎖プルキル基を表わす。）で示される基を表わ
し、 同じ意味を表わす。）で示される基あるいは式ｃｏＲま
たは０ＯＮＨＴ（（式中％Ｒは炭素数１〜４の直鎖また
は分枝鎖アルキル基あるいはフェニル基を表わす、）で
示される基を表わし、Ｒは炭素数１〜８の直鎖または分
枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒはアミノ基１式　ＮＨＣ
ＯＲ（式中。

Ｒ７は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル０式中
、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表
わし、Ｙ　は酸の陰イオンを表わす。但し、複数のＲが
結合している場合にはそれらは同一であっても異なって
いてもよいものとする。）で示される基を宍わす。〕 で示される新規なグリセリン誘導体、及びＲかアミノ基
、Ｎ）ＩＲ基またはＮ（Ｒ）２　　基を表わす場合には
、その酸付加塩に関するものである。

一般式（１）中のＲか表わす炭素数８〜２２のアルキル
基としては、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
１デシル、トリデシル、テトラゾクル、インタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル。

オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシ
ル、トコシル基及びそれらの異性体が挙げられ、好まし
い基は炭素数１２〜１８の直鎖または分枝鎖アルギル基
であり、特に好ましい基はヘキサデシル基である。

Ｒが表わすフェニル基で置換された炭素数１〜５のアル
キル基としては、いずれかひとつの水素原子がフェニル
基で置換されたメチル、エチル・プロピル、ブチル、ｋ
メチル基及びそれらの異性体が挙げられる。

Ｒ中のＲか表わす置換基としては、水素原子。

フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子。

メトキシ基及びメチル基、エチル基、プロピル基。

ブチル基とそれらの異性体が挙げられ、好ましい基は水
素原子である。またＲ　中のＲか表わす基としては、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル基及びそれらの異性体
及びフェニル基が挙げられ、好ましい基は炭素数１〜４
の直鎖または分枝鎖アルキル基であり１％に好ましい基
はメチル基である。

好ましいＲは、（１）Ａがイミノ基を表わす場合には、
水素原子及びベンジル基であり、（ＩＩ）Ａがカルボニ
ルアミノ基を表わす場合には、水素原子、ベンジル基、
アセチル基及びＮ−メチルアミノカルボニル基である。

Ｒ３が表わす炭素数１〜８のアルキレン基としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、イ
ンタメチレン、ヘキサメチレン。

ヘゾタメチレン、オクタメチレン基及びそれらの異性体
が挙げられ、好ましい基はトリメチレン、テトラメチレ
ン及びペンタメチレン基である。

Ｒ中のＲが表わす基と【１．ては、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル基及びそれらの異性体及びフェニル基が
挙げられ、好ましい基は炭素数１〜４の直鎖または分枝
鎖アルキル基であり、特に好ましい基はメチル基である
。Ｒが表わす炭素数１〜４のアルキル基としては、メチ
ル、エチル、酸の陰イオンとは、薬学的に許容される無
機酸及び有機酸の陰イオンであり１例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸の如き無機酸
、又は酢酸、乳酸、酒石酸、安息香酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸。

ばンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、イセチオン
酸の如き有機酸の陰イオンが挙げられ、好ましい陰イオ
ンは、ハロゲンイオン、すなわち塩素イオン、臭素イオ
ンまたはヨウ素イオンであり、特に好ましい陰イオンは
臭素イオン及びヨウ素イオンである。

好ましいＲは、アミン基、アセチルアマノ基。

メチルアｉノ基、ジメチルアミノ基、トリメチルアンモ
ニウムハライド基である。

本発明化合物（Ｉ）には少な（ともひとつの不斉炭素（
グリセリンの２位の炭素原子）が存在し、さらにＲ１、
ＲＺ、　ＲＳ及びＲ４が表わす種々の置換基のアルキル
部分が分枝鎖な表わす場合には、他の不斉炭素が生じる
可能性がある。しかしながら本発明の一般式（１１で示
される化合物は、不斉炭素によって生じる各々の異性体
、及びそれらの混合物をも含有するものである。

本発明化合物には、一般式 （式中、Ｒは前記Ｅ回じ意味を表わす、）で示される基
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす、〕 で示される化合物及び一般式 ００Ｒまたは０ＯＮＨＲ、Ｃ式中、Ｒ及びＲは前記と同
じ意味を表わす。）で示される基を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物が含
まれる。

本発明に従えば、Ｒか水素原子を表わす一般式（ＩＡ）
で示される化合物、すなわち一般式（式中、すべての記
号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は　
Ｒ２がベンジル基を表わす一般式（ＩＡ）で示される化
合物、すなわち一般式（式中、すべての記号は前記と同
じ意味を表わす。）で示される化合物の２位についてい
るインジル基を還元的に除去することにより得られる。

この反応はよく知られており１例えば、水素雰囲気下。

パラジウム炭素、ノ臂うジウム黒、二酸化白金のような
水素化触媒の存在下、不活性有機溶媒、例えげ、メタノ
ール、エタノールの如き低級アルカノール、酢酸エチル
、酢酸ｆ、たけそれらの２以上の混合溶媒中、室温から
溶媒の還流温度で行なわれる。

８７８、。Ｈゲ゛（Ｅｌ、Ｒゆ□。

ａ 同じ意味を表わす。）で示される基を表わす一般式（Ｉ
Ａ）で示される化合物、すなわち一般式（式中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、次の図式ｌに示した一連の反応により得られる。図
式中、Ｒはアルキルスルホニル基また髪１アリルスルホ
ニル基（好ましくはメシル基またはトシル基）を表わし
、Ｒは水＄ｉ子もしくは炭素数１〜４の直鎖または分枝
鎖アルキル基を表わし、２　及び２　はそれぞれ独立し
たものであって、　ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル基（
以下、　ｂｏｃ基と略記する・）、インジルオキシカル
ボニル基（以下、　ｃｂｚ基と略記する。）またはＯ−
ニトロフェニルチオ基を表わし、Ｘは臭素原子またはヨ
ウ素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。一般式（ＩＡ−３）で示される化合物は１図式Ｉ
中では、一般式（ＩＡ−３ａ）、　（ＩＡ−３ｂ）、　
ＣＩＡ−３ｃ）、（■Ａ−３ｄ）及ヒ（ＩＡ−３ｅ）で
示される。

図式１ （ＩＡ−３ｂ）　　　　　　　　　　　（ＩＡ−３ｃ）
図式Ｉ中の各工程は公知の方法を用いて行なうこと７１
″−できるが、例えば工程［ａｌは一般式（Ｉｌｌで示
される化合物と一般式 ％式％（） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を、不活性有機溶媒１例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒト９０フランのようなエーテル類、
塩化メチレン、クロロホル人のようなハロゲン化炭化水
素、４ンゼンあるいはトルエン中、ＯＣから溶媒の還流
温度で反応させることにより行なわれる。

工程［ｂ］　　は、一般式（ＩＡ−３ａ）で示される化
合物のイオノ基を保護する反応である。この反応はよく
知られており１例えば水酸化ナトリウム水溶液中、室温
で、あるいは塩化メチレン中、トリエチルアミンのよう
な三級アミンの存在下、室温またはそれ以下の温度でジ
ーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させるか、あ
るいは水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの水溶液
中、０〜５Ｃの温度でベンジルオキシカルボニルクロラ
イドと反応させるかあるいは水酸化す）　ＩＪウム水溶
液中。

ＯＣで０−二ｌ−ロペンセニ／スルフェニルクロライド
と反応させることにより行なわれる。

工程〔ｃ〕は、一般式（１）で示される化合物をメタノ
ールまたはエタノールのような低級アルカノール中、ヨ
ウ化メチルのようなヨウ化低級アルキルまたは臭化メチ
ルのような臭化低級アルキルと室温から溶媒の還流、温
度で反応させることにより行なわれる。

工ａ［ｄｌは、イギノ基の保護基を除去する反応である
。この反応はよく知られており、例えば、（＋１　　Ｚ
：／ｌ″−ｂＯＣ基である場合には、酢酸エチル、塩化
メチレン、クローホルム、低級アルカノールのような不
活性Ｖ機涜砿中、室温から５０Ｃの温度で塩酸を用いる
か、室温下でトリフルオロ酢酸を用いるかまたは酢酸中
、−２０１ｒから５００の温度で（好ましくは水冷下）
臭化水素、ヨウ化水素。

またはこれらの混合物を用いることにより行なわれ、（
ＩＩ）Ｚがｃｂｚ基である場合にけ、アセトニトリル中
、室温でトリメチルシリルヨーシトを用いることにより
行なわれ、さらに（１１１１２が０−二トロフェニルチ
オ基である場合には、酢酸エチルまたは塩化メチレンの
ような不活性有機溶媒中、室温で塩酸を用いることによ
り行なわれる。

オン以外の陰イオンを表わす一般式（ｉＡ−３）で示さ
れる化合物を得る場合に行なわれる。この反応は、一般
式（）Ａ−３ｂ）で示される化合物を水酸化ナトリウム
水溶液で中和した後、所望の無機酸または有機酸と反応
させることによって容易に行なわれる。

工程〔ｆ〕は、一般式靜で示される化合物の代わりに一
般式 ％式％（ （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす、）で
示される化合物を用いて、工ｌ［ａｌと同様にして行な
うことができる。

工程〔ｇ］やま工程〔ｄ〕と同様にして行なうことがで
きる。

工程［ｈ〕ｔＬ一般式（ＶＤで示される化合物の代わり
に、一般式 ＨＮ−Ｒ−ＮＨＯＯＲ”　　　　　　　（■）（式中、
すべての記号Ｉま前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物を用いて、工程［ａ〕と同様にして行なうこと
ができる。

一般式師、■及びα釦で示される化合物は、いずれもそ
れ自身公知であるかまたは公知の方法により製造するこ
とができる。

じ意味を表わす。）で示される基を表わす一般式（ＪＡ
−１）で示される化合物、すなわち一般式じ意味を表わ
す。）で示される基を表わし、その他の記号は前記と同
じ意味を表わす、〕で示される化合物は、Ｒが水素原子
を表わし、２　　。

２　かｃｂｚ基を表わす一般式ＱＶＩで示される化合物
またはＲが水素原子を表わし、Ｚ　かｃｂｚ基を表わす
一般式■）で示される化合物のインジル基とｃｂｚ基を
同時に還元的に除去することによっても製造することが
できる。この還元は、一般式ＣＩＡ−２）で示される化
合物を一般式（ＩＡ−１）　　で示される化合物に変換
するために前記した方法を用いて行なわれる。

さらに本発明に従えば、Ｒが水素原子を表わす一般式（
ＩＢ）で示される化合物、すなわち一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は　Ｒ２がベンジル基を表わす一般式（
ＩＢ）で示される化合物、すなわち一般式（式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物を接媒還元反応に付すことにより製造される。この反
応は、一般式ＣＩＡ−２）で示される化合物を一般式（
ＩＡ−１）　で示される化合物に変換するために前記し
た方法により行なわれる。

れる基を表わす一般式（ＩＢ）で示される化合物。

すなわち一般式 はＮＨ（３０Ｂ　　（式中、すべての記号は前記と同じ
意味な宍わす、）で示される基を表わし、その他の記号
は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を公知の方法でアシル化またはベンゾイ
ル化することにより得られる。好適なアシル化またはイ
ンゾイル化は、不活性有機溶媒。

例えば塩化メチレン中または無溶媒でピリジンまたはト
リエチルアミンの如き三級アミンの存在下、５０Ｃ以下
の温度で相当する塩化アシル、塩化はンゾイルまたは酸
無水物を用いて行なわれる。

される基を表わす一般式（ＩＢ）で示される化合物。

すなわち一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（ＩＢ−ｘａ）で示される化
合物を適当な有機溶媒、例えばクロロホルム中、ピリ＝
）ンのような三級アミンの存在下または不存在下、室温
から溶媒の沸点付近の温度で、式Ｑ＝＝ＱＪ　−Ｒ（式
中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示されるアルキ
ルインシアナートと反応させることにより得られる。

Ｒ２ｂが式００Ｂ　　または０ＯＮ）ＩＲで示される基
を表わし、Ｒがアずノ基またはＮＨＲで示される基を表
わすｒ般ｋ（ＩＢ）で示される化合物、すなわち後記の
一般式（ＩＢ−５）及び０Ｂ−６）で示される化合物は
、次の図式ｎに示した一連の反応により得られる。図式
中、２　はｂＯｃ基または〇−ニトロフェニルチオ基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

図式１ ％式％） 図式中の各工程はすべて前記した方法と同様にして行な
うことができる。すなわち工程〔１〕は、一般式（ＩＡ
−２）で示される化合物を一般式ＣＩＡ−１）で示され
る化合物に変換するために前記した方法で行なわれる。

工程［ｊ〕　　は、一般式（ＩＢ−１ａ）で示される化
合物を一般式（ＩＢ−３）　　で示される化合物に変換
するために前記した方法で行なわれる。工程［ｋ］は、
一般式（ｊＢ−１ａ）で示される化合物を一般式（ＩＢ
−４）で示される化合物に変換するために前記した方法
で行なわれる。工程〔１〕及び［ｍ〕は、前記図式Ｉｊ
ｉ中の工程［ｄ］と同様にして行なわれる。

Ｒ２ｂカ式ＯＨ−＠ｆ’　（式中、　Ｒ１ｓ＋ｕｔｒ記
ト１ｉｙｌＬ：意味を表わす。）で示される基を表わす
一般式（ＩＢ）で示される化合物、すなわち一般式（式
中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす６）で示さ
れる化合物は、次の図式ＩＫ示した一連の反応により得
られる。図式中、２　はｂｏａ基、　ｃｂｚ基または０
−ニトロフェニルチオ基を表わし　ｘ２は塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子を表わし。

その他の記号は前記と同じ意味を宍わす、一般式（ＩＢ
−７）で示される化合物は、図式■中では、一般式（Ｉ
Ｂ−７ａ）、（ＩＢ−７ｂ）、（ＩＢ−７ｃ）、（ＩＢ
−７ｄ）及び（ＩＢ−７ｅ　）で示される。

図式■中の各工程は公知の方法を用いて行なうことがで
きる。例えば工程［ｎｌは、一般式（Ｘｌｌ＋）マ′示
される化合物と一般式 ％式％（） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を、不活性有機溶媒１例えば酢酸酸エチ
ル、ベンゼンジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メ
チレンまたはテトラヒドロフラン中、縮合剤としてジシ
クロへキシルカルボジイミドまたはＮ、Ｎ’−カルボジ
イミダゾールを用いて。

４−ジメチルアミノピリジンまたはピリジンのような三
級アミンの存在下または不存在下、ＯＣから５０Ｃの温
度で反応させるか、または一般式（ＸＶＩ）で示される
化合物を不活性有機溶媒１例えバー）エチルエーテル、
クロロホルム、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン
中、ピリジン、トリエチルアミンのような三級アミンの
存在下、−２０ＣからＯＣの温度で、クロロ炭酸エチル
またはクロロ炭酸イソブチルのようなアルキル炭酸ハラ
イドと反応させて一般式（ＸＶＩ）で示される化合物の
（至）−０９ 混合酸無水物を合成し１次いで一般式（ＸＩ）で示され
るアミンと反応させることによって行なわれる。

好適にはテトラヒドロフラン中、縮合剤としてジシクロ
へキシルカルボジイミドを用いて室温で一般式（ＸＩ）
で示される化合物と一般式（ＸＶＩ）で示される化合物
を反応させることにより行なわれる。

工程〔ｏ〕及び工程〔ｐ〕は、一般式（ＸＶＩ）で示さ
れる化合物の代わりに、それぞれ一般式％式％） （） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を用いて、工程［ｎｌと同様にして行な
うことができる。

工程［ｑ〕、　［ｒ］及び［８〕は、適当な有機溶媒５
例えばメタノール、エタノール、インプロピルアルコー
ルのような低級アルカノールあるいはジメチルホルムア
ミド８またはそれらの混合溶媒中、室温ＮＨ（Ｒ８）　
　及び聞Ｒ１０（式中、Ｒ８及びＲＩ　Ｑ２．２ は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応
させることにより行なわれる。

工ｉ［ｔ］は１図式Ｎ中の工程［ｄ〕と同様にして行う
ことができる。

工ｌ［ｕ、］は１図式図式の工程〔ｃ〕と同様にして行
うことができる。

工程［Ｖ〕は１図式Ｎ中の工程［ｅ］と同様にして行う
ことができる。

なお図式Ｂにおいて、出発物質として用いた一般式（開
で示される化合物は、図式Ｎ中の一般式（ＸＶ）で示さ
れる化合物に含まれる・図式Ｉ及び図式■において、出
発物質として用いた一般式（［１及び（Ｘｌ）で示され
る化合物は、次の図式■に示した一連の反応により得ら
れる。図式中、Ｔｒはトリチル基（すなわち、トリフェ
ニルメチル基）を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。

図式■ 図式■中の各工程は公知の方法を用いて行なうことがで
きろ。例えば工程［Ｗ］は一般式（ＸＩＸ）で示される
化合物を水素化ナトリウムの存在下、クロロホルム、塩
化メチレン、テトラヒト９０フラン。

ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒またはそ
れらの混合溶媒中、ＯＣから４０Ｃの温度。

好ましくは室温で、Ｒで置換されているはンジルハライ
ドと反応させることによって行なわれる。

工程〔ｘ〕は、酢酸水溶液中、５０〜１００Ｃで反応さ
せるか、またはアセトンまたは低級アルカノールのよう
な不活性有機溶媒中、塩酸を用いて、室温から還流温度
で反応させるか、または酢酸中室部で臭化水累酸を用い
て反応させることにより行なわれる。

工程〔ｙ〕は、一般式（ＸＸＩ）で示される化合物を。

＋１１　　ピリジンまたはトリエチルアミンのような三
級アミンの存在下、塩化メチレンのような不活性有機溶
媒中、あるいは（Ｍｌ　　ピリジン中、−３０Ｃから５
０Ｃの温度でメシルクロライドのようなアルキルスルホ
ニルクロライドまたはトシルクロライド９のようなアリ
ルスルホニルクロライドと反応させることにより行なわ
れる。

工程［ｚｌは、不活性有機溶媒１例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒト９０フランのようなエーテル類または塩
化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
中（好ましくはテトラヒドロ７ラン中）、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（ＨＯ−０００−Ｎ＝Ｎ−０００−
ＯＨ）　　及びトリフェニル５２　　　　　　　　　　
　　　　　　２５ホスフイン（φ、Ｐ）の存在下で、一
般式（ＸＸＩ）で示される化合物とフタルイミドを、、
ＯＣから室温（好ましくは室温）で反応させることによ
り行なわれる（Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｏｈｅｍ、　８０ｃ、
、　９４　＋　　６７９　（１９７２）参照のこと）。

工程［ａａ］　Ｉｔ？、メタノールまたはエタノールの
ような低級アルカノール中、ヒト９ラジンを用いて行な
われる。

図式稈において、出発物質として用いた一般式（Ｘｆｆ
）で示される化合物のうち、Ｒがオクタデシル基である
化合物は、フエプス・レターズ（ＦＥＢＳＬＥＴＴ）ｉ
Ｈ８）、　１１６巻、　１６ページ（１９８０年）記載
の方法により得られ、Ｒかそれ以外の基である一般記と
同じ意味を表わす。）で示される基を衣わす一般式（１
）で示されるグリセリン防導体は１図式Ｎ中の工１ｃｅ
ｌと同様にして、Ｙが所望の陰イオンを表わ′１″塩に
容易に塩交換することかできる。

Ｒ４がアミノ基、ト↓ＨＲ基またはＮ（Ｒ）２基を表わ
す一般式ｆｉｌで示されるグリセリン誘導体はその酸付
加塩とすることができる。酸付加塩は、非毒性の塩であ
り、水溶性であることが好ましい。

適当な酸付加塩としては１例えば塩酸塩、臭化水巌酸塩
、ヨウ化水素酸壌、硫酸塩、リン酸地の如き蕪機＃塩、
又は酢酸塩、乳ｉ！ｌＩ９地、酒石酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン＃地、エタンスルホン酸塩
、インゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセ
チオン酸塩の如き有（井、酸塩が挙げられる。酸付加塩
は、Ｒかアミノ基。

ＮＨＲ基またはＮ（Ｒ）　　基を表わす一般式（１１で
示される化合物を公知の方法、　ｆ３ｉ１えば適当な溶
媒中で所望の酸と理論量−４゛つ反応させろことにより
得られる。

一般式（１１で示されろグリセリン誘導体及びそれらの
酸付加塩は、　ＰＡＦ　Ｋ対する拮抗作用、　ＰＡＦ様
血圧降下作用、ホスホリパーゼ阻害作用及び腫瘍細胞に
対する増殖抑制作用を鳴しているので、血小板凝集阻害
剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤。

抗炎症剤、血圧降下剤及び抗腫瘍剤として有用である。

これらの作用は実験室での実験により確められているが
、例えばＰＡＦに対する拮抗作用及びホスホリパーゼ阻
害作用は以下に述べるスクリーニング系により確認した
。

Ｅｌｌ　　ＰＡＦ誘発血小板凝集阻害作用Ｊイｌ：１ｌ
ｌ＝モルモットの全面と３．８％クエン酸ナトリウム水
溶液を９：　１　（ｖ／ｖ）の割合で採血し、室・　潟
で１０分間、遠心分離（１２０，ｌＬ、て得られた多血
小板血清を用いて、ＰＡＦｌｏｎＭによる血小板の凝集
をボーン（、Ｂｏｒｎ）の凝隼計による吸光度法によっ
て測定した［Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　１６２巻、６７
ば一：）（１９６２）参照のこと］。

基質としてＬ−β−［１−”Ｃ１−アラキト９ニル−（
Ｙ　’−ステアロイルホスファチジルコリンを用い、酵
素源としてモルモツ）　Ｉｋｌｉ臓由来のホスホリパー
ゼＡ　を用い、酵素の活ゲ１；をシャキル（Ｓｈａｋｉ
ｒ　）の方法の変法によって測定した［Ａｎａｌ、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、、１１４巻５７−’−：）（１９８１年
）参照のこと］。

（３１ホスホリパーゼＣ阻害作用 基質として、ラット肝臓ミクロソーム等合成された”Ｈ
−ミョイノシトール標識ホスファチジルイノシトールを
用い、酵素源として１モルモット肺臓由来のホスホ１ル
ξ−ゼＧを用い、酵素の活性をリツテンハウスーシモン
ズ（Ｒｉｔｔｅｎｈｏｕｓｅ−８ｉｍｍｏｎｓ）の方法
によって測定した［Ｊ、（３１ｉｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、＊
　６３巻５８０ページ（１９７９年）参照のこと〕。

結果は、それぞれの作用の５０％を抑制または阻害する
本発明化合物の濃度ＩＣで示した。結果を下表０ に示す。

表　　１ 一般式（１）で示されるグリセリン誘導体またはそれら
の酸付加塩を前記のト１的で用いるには１通常全身的あ
るいは局所的に、経口または非経口で投与されろ。投与
量は年令、体重、症状、治療効果。

投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり
当り、１回につき１■〜１ｇ、好ましくは２０■〜２０
０〜の範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、ま
たは成人ひとり当り、１回につき１００μ９〜１００１
’ｌ＆、　　好ましくはＩＴｎ９〜１０〜の範囲で、１
日１回から数回非経口投与される。

もちろん前記したよ５に投与量は種々の条件で変動する
ので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては１錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
（ともひとつの不活性な希釈剤１例えば乳糖・マンニト
ール、ブト゛つ糖、ヒト９０キシプロピルセルロース、
微Ｍ晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド９ン
、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組
成物は。

常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や伜維素グルコ
ン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよい。

錠剤または丸剤は必要により白糖、セラチン、ヒト９０
キシゾロビルセルロース、ヒト９０キシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい・さらにゼラチンのような吸収されうる物質
Ｑ）カプセルとしてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤１例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれるＯ 本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤。

乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては例え
ば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。

非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては１例えばプロピレン
グリコール、ホリエチレングリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリツ
ル（−）　８０等がある。このような組成物は、さらに
防腐剤、湿潤剤、乳化剤。

分散剤のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される。外用液剤％幹コウのような塗布剤、直
腸内投与のための半開及び膣内投与のためのはツサリー
等が含まれる。

本発明に含まれる一般式（■）で示される化合物のうち
、好ましいものとしては１例えば。

ル・ハライド。

ル。

ハライ１゜ （２１Ｅ（Ｓ）−１−０−ヘキサデシル−３−（５−ア
ミノペンチルアミン）−１，２−：ｌ；／口／ぞンジオ
ール。

−ル。

ル・ハライド。

（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−０−ベンジル
−３−（３−アミノプロピルアミノ）−１，２−プロパ
ンジオール。

ル・ハライド５゜ （２ＢＳ）−１−０−ヘキサデシル−３−（５−アミノ
ペンタノイルアミノ）−１２−プロパンジオール。

オールΦハライビ。

（２Ｈ８）−］−０−へギザデシル−３−（６−アミン
ヘキサノイルアミノ）−１，２−プロパンジオール。

オール°ハライド。

（２１８）−１−０−ヘキサデシル−２−０−ベンジル
−３−（４−アミツノチリルアミノ）−１，２−プロパ
ンジオール。

１．２−プロパンジオール。

（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−，０−一？ン
ジルー３−［４−（）リメチルアンモニオ）ブチリルア
ミノ〕−１，２−プロパンジオール・ハライド。

（２Ｒ３）−ｉ、−０−へギサデシ／Ｉ／−２−０−ベ
ンジル−３−（５−アミノインタノイルアミノ）−１，
２−プロパンジオール、 （２ＢＳ）−１−０−ヘキサデシル−２−０−ベンジル
−３−（５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ペンタノイル
アミノコ−１，２−プロパンジオール、 （２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−０−ベンジル
−３（２Ｒ３）−１−０−ヘキサデシル−２−０−ベン
ジル−３−（６−アミンヘキサノイルアミノ）−１，２
−プロ、ぞンジオール。

（２Ｒ３）−１−０−ヘキサデシル−２−０−ベンジル
−３（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−〇−ベン
ジルー３−［６−（）リメチルアンモニオ）ヘキサノイ
ルアミノコ−１，２−プロパンジオール・ハライド、（
２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−ｏ−アセチル−
３−（４−アミノブチリルアミノ）−１，２−プロノぞ
ンジオール。

（２ＦＩＳ）−１−０−へギザデシル−２−ｏ−アセチ
ル−３１，２−フロパンジオール・ハライド。

（２Ｒ３）−１−０−へギザデシル−２−〇−アセチル
−３−（５−アミノペンタノイルアミノ）−１，２−プ
ロパンジオール。

（２ＢＳ）−１−０−ヘキサデシル−２−〇−アセチル
ー３−（６−アミンヘキサノイルアミノ）−１，２−プ
ロパンジオール。

（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−〇−アセチル
ー３−（６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサノイル
アミノ〕−Ｉ、２−プロパンジオール。

（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−０−メチルア
ミノサノイルアミノ］−１，，２−プロノぞンジオール
。

ノイルアミノ］−１，２−プロノンジオール・ノ翫うイ
へ及びぞれらの酸付加塩が挙げられる。

以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが１本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお
参考例及び実施例中の「Ｔ　Ｌ　ＯＪ「ＮＭＲｊ、ｌ”
ｌ１ｌ（ｊ　　及び［ＭＳＪは、各々［薄層クロマトグ
ラフィ」　「核磁気共鳴スシクトル」、「赤外吸収スＲ
りトル」及び「質量分析」を光わす。

クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されているカ
ッコ内の溶媒は使用した展開溶媒を示す。

特別の記載がない場合には、ＩＲは液膜法で測定し、Ｎ
ＭＲは重クロロホルム（ＣＤＯ７３）溶液で測定してい
る。

実施例　１ （２Ｒ３）　−１−０−ヘキサデシル−２−〇−ベンジ
ル−６−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルアミ
ノ〕−１，２−ブロノぞンジオール ）　ルエ７５　ｒｌＡＩＶＣｆｆｌカシｆ、＝　（２Ｒ
８）　−１−０−ヘキーｙ−デシルー２−０−ペン：）
ルー５−Ｏ−ＣＰ−）ルエンスルホニ）ｖ）グリセリン
（特願昭５７−７９１７９号明細書参考例６に記載の化
合物）２００■及びＮ、Ｎ−ジメチル−１，４−ブタン
ジアミン５５０１ｎ９をかきまぜながら１０時間還流し
た。反応混合液にジエチルエーテ１ｖ５Ｑｄを加え、水
酸化ナトリウム水浴液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥後
減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒
、クロロホルム、メタノール及びトリエチルアミンの混
合液）で精製して１次の物性値を有する標題化合物１２
０１Ｊ９を得た。

ＴＬＣ（塩化メチレン：酢酸：エタノール：水＝８：４
：２　：　１　）　：Ｒｆ＝０．５４゜ ＮＭＲ：δ＝７．５〜７．２　（５Ｈ，ｍ）、　４．８
６〜４．５　（２Ｈ、ｑ　）。

５．９〜５．２　（５１（、ｍ　）、　２．９〜２．０
（６Ｈ，ｍ）。

２．１９（６Ｈ，ＪＰ）、１．８〜１．０（！１２Ｈ，
諺）、ｔＯ〜０．７（ｔＨ，簿）。

ＩＲ：　シ＝ｓ６ｏｏ　〜３１００．２９１０．２８４
０．１４５０ｃｇＬ。

ＭＳニル／ｇ＝５０４（Ｍ”）、５０３，４５８．３９
＜Ｓ。

実施例１において用いたＮ、Ｎ−ジメチル−１，４−ブ
タンジアミンの代わりに、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−
プロパンジアミンを用いて実施例１と同様にして次の化
合物を得た。

（ａ）　　（２Ｒ８）−１−０−ヘキｆデシｙ−２−０
−ベンジル−３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピルアミノ）−１，２−プロパンジオール ＴＬ（３（クロロホルム；メタノールニトリエチルアミ
ン＝１０：２：０．０５）：Ｒ／＝０．！ｌ。

ＮＭＲ：δ＝７．５４　（５）Ｌ　ＡＪ）、　４．６８
　（２Ｈ、ｑ　）。

６．９５〜！１．２５（５Ｈ，簿）、２．９〜２Ａ９（
４Ｈ，ｍ）、２Ａ９〜２．０５　（５Ｈ，講）、２．２
（６Ｈ，＃）。

１．９５〜１．０５（３０，Ｈ，ｍ）、１０〜０．７５
　（！ｌＨ，７Ｋ）。

ＩＲ：　ｖ＝５６００〜３１００．２９２０．２８５０
．１４５０ｃｘ−１゜ＭＳ：幼＝４８９（Ｍ”−１）、
　４７５．４６１．４４２．４３２．４１８．３８２゜ 参考例　１ （２Ｒ８）−１−０−ヘキｆデシルー２−０−ペンｄル
ー３−（Ｎ−４４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル
〕−Ｎ　−（ｔｔｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン）
−１，２−プロパンジオール ３−［４−（Ｎ、Ｎ−）メチルアミノ）ブチルアミノ〕
体（実施例１で製造した。）９２■、トリエチルアミン
０．２１及び塩化メチレン５−の混合溶液に、塩化メチ
レン６１に溶がしたジーｔａｒｔ−ブチルジカーボネー
ト６０〜を水冷下で加え、室温で２時間かきまぜた。反
応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（溶出溶媒。

クロロホルム、メタノール及びトリエチルアミンの混合
液）で精製して、次の物性値を有する標題化合物１０５
■を得た。

ＴＬ（３（クロロホルム：メタノール（トリエチルアミ
ン＝１０　：　１　：　０．０５　）　：Ｒｆ＝０．２
７゜ＮＭ七δ−７，２（５Ｈ，＃）、４．７〜４．４（
２Ｈ，ｑ）。

４．０〜２．８　（９Ｈ，ｍ）、　２−５〜２．０　（
２Ｈ，２１り。

２．２　Ｃ６Ｈ，ＪＰ）、　１．９〜０．７　（３５Ｈ
，ｍ）、　１．３４（９Ｈ，Ｊ）。

工Ｒニジ−２９２０，２８４０，１６９０ｃ＋＋＋ｔ−
１゜ＭＳ：ｍ／−６０４（Ｍ”）、　５４７．５３１．
５１３．５ｏ６゜４９７゜ 参考例　２ （２Ｒ３）−１−０−ヘキサデシル−２−０−はンジル
−６−（Ｎ−［ｌ４−（）リメチルアンモニオ）ブチル
）−Ｎ−（ｔａｒｔ　−フトキシカルポニル→アミノ）
−１，２−フロパンジオール・ヨーシト ３−（Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル〕
−Ｎ　−（ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン）体
（参考例１で製造した。）１００■、ヨウ化メチル０．
１５ゴ、炭酸水素カリウム１５１■及びメタノ−）ｖ５
耐の混合溶液を室温で５時間かぎまぜた後減圧濃縮し、
得られた残留物にクロロホルムを加え、さらに無機物を
１別しだ後再び減圧濃縮して１次の物性値を有する標題
化合物１０９■を得た。

ＴＬＣ”ｉ（塩化メチレン：酢酸：エタノール：水＝２
０：５：３　：　１　）　：Ｒｆ＝０．３８゜ ＮＭＲ：δ＝７．２（５Ｈ，ｚ）、　４．８〜４．２Ｃ
２Ｈ，ｑ）、６，９〜２．７（２０Ｈ，ｍ）、　２．０
〜０．７　（３５Ｈ，Ｘｌ）、　１．４　（９Ｈ、＃）
。

工Ｒニジ＝３６００〜５１００．２９２０．２８４０．
１６８０１ ｃ！ＩＬＯ 実施例　２ （２ＦｔＳ）　−１−０−ヘキサデシル−２−〇−ベン
ジルー６−１４−（トリメチルアンモニオ）ブチルアミ
ノ）−１゜２−プロパンジオール・ヨーシト ３−（Ｎ−［４−（）リメチルアンモニオ）ブチル−Ｎ
−（ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）　体（参
考例２で製造した。）１０９ｑ、５５％ヨウ化水素酸水
溶液（Ｗ／ｖ）１ｍ、クロロホルム５１及びメタノール
１−の混合溶液を水冷下で６０分間、さらに室温で２時
間かきまぜた後、少量のメタノールを含む水で洗浄し減
圧濃縮し、さらにトルエン共沸をした。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒、エタ
ノール、次いでクロロホルム、メタノール及び水の混合
液）で精製して１次の物性値を有する標題化合物２０■
をワックス状物質として得た。

ＴＬ（３（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝６５
：３５：　１０　：（Ｓ）　：Ｒｆ＝０．４１゜ＮＭＲ
：　ａ＝７．４６〜７．２８　（５Ｈ，７Ｋ）、４．８
〜４．６　（２Ｈ，ｑ　）。

４．０〜．！１．８６（ＩＨ，Ｗ）、３．７４〜！１．
２（１５Ｈ，ｎＬ）。

６．６〜２．６　（５Ｈ、ｍ）、２．０〜１．４＜５（
６Ｈ，扉）。

１．２６　（２６Ｂ　、　ｂＪＰ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ錠剤法）”、Ｖ−５６００〜３１００．
２９２０゜２８４０．１４６０ｃＩＬ　０ ＭＳ二〜／、＝４５８．３＜Ｓ＜Ｓ、３５３゜参考例　
３ （２Ｒ８）　−１−０−ヘキサデシル−２−０−ベンジ
ル−３−フタルイミド−１，２−７’ロパンジオール窒
素雰囲気下、ジエチルアゾジカルボキシレート１７０〜
．　　（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−。

−ベンジルグリセリン２００■、フタルイミド１４４〜
．トリフェニルホスフィン２５６〜及び乾燥テトラヒト
ａ　Ｅフラン５１の混合溶液を室温で４８時間かきまぜ
た後減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（溶出溶媒、酢酸エチルとシクロヘキサ
ンの混合液）で精製して１次の物性値を有する標題化合
物（不純物として少量のジエチルヒｒラゾジヵルボキシ
レートを含む。）２２４■を得た。

ＴＬ（３（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：５）：Ｒ
ｆ＝０．４３゜ ＮＭＲ：δ＝７８〜６．７　（９Ｈ、扉）、４．５３（
２Ｈ，ｑ）。

４．０〜６．０Ｃ７Ｈ，ｍ）。

参考例　４ （２ＦＬＳ）　−１−０−ヘキｆｆ　シル−２−０−ペ
ン）ｙ−５−アミノ−１，２−プロパンジオール メタノール６ゴに溶かした６−フタル４４１体（参考例
６で製造した。）２２４ｊｒｌｆ？及びヒＶラジン１水
和物２４μノを６時間還流した後、減圧濃縮し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒、クロロホルム、メタノール及びトリエチルアミンの
混合液）で精製した後、クロロホルムとルーへキサンの
混合液を用いて結晶化を行い、得られたジエチルヒドラ
ゾジカルボキシレートの結晶を１別した。得られたｒ液
を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｆ＃出浴溶
媒クロロホルム、メタノール及びトリエチルアミンの混
合液）で精製して次の物性値を有する標題化（６６） 合物７５．７１１＆を得た。

ＴＬＣ；（クロルホルム：メタノールニトリエチルアミ
ン＝ｉｎ　：１　：０．０５）：’Ｒｆ＝０．５２゜Ｎ
ＭＲ：δ＝７．９８〜７．２　（５Ｈ，ｍ）、　４．８
〜４．５　（２Ｈ、ｑ　）。

３．７〜３．２（５Ｈ，Ｗ）、２．９５〜２．７（２Ｈ
，ｍ）。

１．７８〜１．０２（２８Ｈ，導）、１．０〜０．７３
　（３Ｈ，屏）。

ＩＲニジ＝２９２０．２８５０儂　。

邸：ｍ７ｇ　＝４０５．３９１．５１４．２９９゜参考
例　５ （２Ｒ３）　−１−０−ヘキサデシル−２−〇−はンジ
Ａ−−６−（４−ブロモブチリルアミノ）−１，２−プ
ロパンジオール 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒ）−″ロンラン１５１１！
ｌに浴かした４−ブロモ酪酸２Ｂ４１１＆及びジシクロ
へキシルカルボジイミド４０１■を室温で１時間かきま
ぜた後、乾燥テトラヒドロフラン５ｄに溶かした３−ア
ンノ体（参考例４で製造した。）６００〜を加えて、室
温で４時間かきまぜた。反応混合物を１過し、ｆ５液を
減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ６η （溶出溶媒、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合液）で
２回精製して１次の物性値を有する標題化合物５５２■
を得た。

ＴＬＯ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：２）：ＩＲ
ｆ−〇、５２゜ ＮＭＲ：δ＝７．２（５Ｈ，ＪＰ）、６．３〜５．５　
（Ｉ　Ｈ、簿）。

４．７〜４５Ｃ２Ｈ，ｑ）、６．９〜５．３（９Ｈ，７
２Ｌ）。

ＩＲ：ｐ＝３３００．２９００，２８４０．１６４０ｃ
ＩＩＬ　０ＭＳ：ｔＩ／ｌ＝５５５（Ｍ”）、５５！ｌ
、４７６．４４７，４４５゜実施例　３ （２Ｒ８）　−１−０−ヘキサデクルー２−０−ベンジ
ル−６−（４−（）リメチルアンモニオ）ブチリルアミ
ノ〕＝１．２−’ロノンジオール・プロミド９ブロモ体
（参考例５で製造した。）５５２■。

６０チドリメチルアミン水溶液１１ｄ及びジメチルホル
ムアミＦａ３０−の混合液を５０Ｇで１時間かきまぜた
後、イソプロピルアルコール５０ＩＩＪｌを加えて減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（溶出溶媒、クロロホルム、メタノール及び水の混合液
）で精製して１次の物性値を有する標題化合物２５２１
ｎ９を白色粉末として得た。

ＴＬ（３（クロロホルム：メタノール：水＝Ｓ５：３５
：６）：ＩＶ＝Ｑ、５０゜ ＮＭＲ：δ＝７．５〜７．３　（５１（、ｍ）、　６．
８〜６．６４　（ＩＨ，ｌｌ）。

４．７５〜４．５５　（２Ｈ、ｑ　）、　５．８〜６．
３６（９Ｈ，簿）、３．３　（９Ｈ、ｚ　）、　２．４
６〜２．５（２Ｈ，７Ｋ）。

２．１８〜１．９５　（２）Ｉ　、　７Ｋ）、　１．６
８〜１．４６（２Ｈ，ｍ）。

１４〜１．１８　（２ＳＨ、ＸＫ）、　０．９６〜０．
８　（６Ｈ，ｗｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）　：　ｙ＝３６００〜３１００．
２９００．２８４０．１６５０ｍ　　。

ＭＳ−〜’ｇ＝５１８，５０５，４７２．４４７，４１
１゜融点ニア３−５〜７４．５　Ｃ。

実施例　４ （２Ｒ８）　−１−０−ヘキサデシル−３−（４−（）
リメチルアンモニオ）ブチリルアミノ）−１，２−プロ
パンジオール・プロミド エタノール１０ＷＬｔに溶かした２−０−ベンジル体（
実施例３で製造した。）２３３＃にパラジウム炭素１２
０〜と希臭化水素酸水溶液数滴を加え。

室温で２時間水素ガスを吹き込みながらかきまぜた。反
応終了後触媒を一過し、Ｐ液を減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒、クロロ
ホルム、メタノール及び水の混合液）でＮ製して１次の
物性値を有する標題化合物１９９〜をワックス状ｌ＋ｋ
ＪＩＸとして得た。

ＴＬＧ（塩化メチレン：酢酸：エタノール：水＝８：４
：２：１）：Ｒｆ＝０．６８゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（（３ＤＯＪ　ａ　＋　ＧＤ　ｓＯＤ浴液）
：δ＝６．９５〜６．７７　（Ｉ　Ｈ，□）、５５７〜
３．４（６Ｈ，７７１）。

３．４〜５．５６Ｃ２Ｈ，ｍ）、３．２Ｃ９Ｈ，ｈＳ）
、２．４９〜２．３５　（２Ｈ，７Ｋ）、２−２〜２．
０（２Ｈ，７ＩＬ）、１．７〜１．４８　（２Ｈ、ｍ）
、　１．４５〜１．２　（２６Ｈ，７Ｋ）。

０．９５〜０．８４（３Ｈ，７１１）。

工Ｒ（ＫＢｒ錠剤法）ニジ＝３７ｏｏ〜！１ｏｏｏ、２
９００゜２８４０．１６６０ｃＩＩＬ　０ ＭＳニジ／１＝４２８．４１０，３８３，５６６．３５
２，３６９゜２９６゜ 実施例　５ （２Ｒ８）　−１−０−ヘキサデシル−２−〇−アセチ
ルー３−１：４−（）！Ｊメチルアンモニオ）ブチリル
アミノコ−１，２−フロパンジオール−プロミド９２−
ヒドロキシ体（実施例４で製造した。）７０〜．無水酢
酸０．６　ｍｇ及びピリジン６ｄの混合液を４ＤＣで一
夜かきまぜた後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（浴出溶媒、クロ四ホルム、メタノ
ール及び水の混合液）で２回精製し１次の物性値を有す
る標題化合物５２Ｍ９をワックス状物質として得た。

ＴＬＯ（塩化メチレン：酢酸：エタノール：水−８＝４
：２：１）：Ｒｆ＝０．４４゜ ＮＭＲ，δ＝７６６〜７．４８　（ＩＨ，７Ｋ）、５．
２８〜５．１　（ＩＨ，ｍ）。

４．０〜３．１（８Ｈ，ｍ）、３．３７（９Ｈ，＃）。

２．６５〜２．３　（２Ｈ、ｍ）、　２．２６〜２．０
　（２Ｈ、ｌ１ｌ）、２．１５（３Ｈ，ｚ）、１．６４
〜１．４４（２Ｈ，ｍ）。

１．４〜１．１２　（２６Ｈ，ｍ）、　０．９８〜０．
８　（３Ｈ、ｍ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ錠剤法）：Ｖ＝３６００〜３１００．２
９００゜２８４０．１７３０．１６５０ｃＩｒＬ−”。

ＭＳＨｍ／ｇ＝４７０．４５５．４１ｉ。

実施例　６ （２Ｒ８）−１０−ヘキサデシル−２−〇−メチルアミ
ツカｙｖｙＮ＝ルー５−　（４−（）　’Ｊメチルアン
モニオ）’−ＩＦ−リルアミノ］−１，２−プロパンジ
オール・プロミド２−ヒドロキシ体（実施例４で製造し
た。）７ＱＩｖ、クロロホルム３ｍ／、ピリジンα１ｄ
及びメチルイソシアネート０．２５ｄの混合液を５０〜
６０Ｃで一夜かきまぜ、さらにメチルイソシアネ−）０
．５ｄを加え同温度で一夜かきまぜた。反応混合液を減
圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（溶出溶媒、クロロホルム、メタノール及び水
の混合液）で２回精製し。

次の物性値を有する標題化合物６６■をワックス状物質
として得た。

ＴＬＣ（塩化メチレン：酢酸：エタノール：水＝８：４
：２：１）：Ｒｆ＝０．５１゜ ＮＭＲＣＧＤＣＩ３＋０Ｄ３０Ｄ溶液）：δ＝５．０９
〜４．８５（１Ｈ，７１１）、　５−７〜！１．２５（
８Ｈ，ＺＩＬ）。

３．１８（９Ｈ，＃）、２．７５Ｃ６Ｈ，Ｉ）、２−３
７（２Ｈ，ｔ）。

２．２〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４５（
２Ｈ，ｍ）。

１．４〜ｔ１　（２６Ｈ，ＴＩＬ）、　０．９６〜０．
８　（５Ｈ，ｊＸ）。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）ニジ＝３７００−３１００．２９
１ｏ、２８５０゜１７００．１６４０ｃｍ−’。

ＭＳ：ｍ／＝４８５，４２８．３８３，３５２．５３９
゜実施例　７ （２Ｒ３）　−１−０−ヘキサデシル−２−０−ベンジ
ル−３−（４−（）リメチルアンモニオ）ブチｌＪルア
ミノ〕−１，２−プロパンジオール・ブロミｙ　５１．
繊維素ダルコン酸カルシウム（崩壊剤）２００１１＆、
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）１００１１９及び
結晶セルロース９７１を常法により混合打錠して１錠中
（ほか３名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ａはイミノ基またはカルボニルアミノ基を表わ
   し、Ｒは炭素数８〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基
   、あるいはフェニル基で置換された炭素数１〜５の直鎖
   または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒは。 ハロゲン原子、メトキシ基または炭素数１〜４の直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル基を表わす。）で示される基を表わ
   し、 （１）　　Ａがカルボニルアミノ基を表わす場合には。 水素原子、式　ＧＨ２−＠”　　Ｃ式中　ＲＹ′は前記
   と同じ意味を表わす。）で示される基あるいは式ＣＯＲ
   またはＣ０ＮＨＲＣ式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖また
   は分枝鎖アルキル基あるいはフェニル基を表わす。）で
   示される基を表わし、Ｒは炭素数１〜８の直鎖または分
   枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒはアミノ基、式　ＮＨＣ
   ＯＲ（式中。 Ｒ７は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル（式中
   、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表
   わし、Ｙ　は酸の陰イオンを表わす、但し、複数のＲが
   結合している場合にはそれらは同一であっても異なって
   いてもよいものとする。）で示される基を表わす。〕 で示される化合物、またはＲかアミノ基、Ｎ１８基また
   はＮ（Ｒ）２基を表わす場合には、その酸付加塩・ ２、　　Ｒか炭素数１２〜１８の直鎖または分枝鎖アル
   キル基である特許請求の範囲第１項記載の化金物。 ３．　　Ｒかヘキサデシル基である特許請求の範囲第１
   項または第２項記載の化合物。 ４、　　Ａがイオノ基であり、Ｒが水素原子またはイン
   ジル基である時ｌ’ｆ請求の範囲第１項、第２項または
   第３項記載の化合物。 ５、　　Ａがカルボ二ルアンノ基であり、Ｒ２が水素原
   子、インジル基、アセチル基またはＮ−メチルアミノカ
   ルボニル基である特許請求の範囲第１項。 第２項または第３項記載の化合物。 ６、　　Ｒがトリメチレン基、テトラメチレン基または
   はンタメチレン基である特許請求の範囲第１項乃至第５
   項のいずれかの項に記載の化合物・７、　　Ｒがアミノ
   基、アセチルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミ
   ノ基またはトリメチルアンモニウムハライド基である特
   許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかの項に記載の
   化合物・８、化合物が（２Ｒ８）−１−０−ヘリデシに
   ２−０−ベンジル−３−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
   ノ）プチルアンノ〕−１．２−ブロー瘤ンジオールであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、　化合物が（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２
   −０−ベンジル−３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
   ）プロピルアミノ）−１，２−プロパンジオールである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、化合物が（２Ｒ８）　−１−０−ヘキサデシル−
   ２−０−はンジル−３−（４−（）リメチルアンモニオ
   ）ブチルアミノ］−１．２−フロノ々ンジオールいライ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、化合物が（２Ｒ３）　−１−０−ヘキサデシル−
   ２−ｏ−ベンジル−８−［４−（）リメチルアンモニオ
   ）ブチリルアミノ）−１，２−プロパンジオール・ハラ
   イドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、化合物が（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−３
   −［４−（）リメチルアンモニオ）ゾチリルア？／］−
   １，２−プロノぞンジオール・ハライドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １３、化合物が（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２
   −０−アセチル−３−［４−（）リメチルアンモニオ）
   ノチリルアミノ］−１，２−プロパンジオール・ハライ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、化合物が（２ＲＢ　）　−１−０−ヘ＊　？テＶ
   ルー２−０−メチルア考ノカルボニル−３−［４−（）
   リメチルアンモニオ）ブチリルアミノ］−１．２−プロ
   パンジオール９ハツイドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １５、一般式 （式中、すべての記号は特８／ｆＨｆｌ求の範囲第１項
   記載と同じ意味を表わす、） で示される化合物、または一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物の２位についているばンジル基を還元
   的に除去することを特徴とするそれぞれ一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす・）で
   示される化合物、゛または一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物の製造方法。 １６、（１）一般式 （式中、Ｒはアルキルスルホニル基またはアリルスルホ
   ニル基を表わし、その他の記号は特許請求の範囲第１項
   と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、一般式 ％式％（７） ：（式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と
   同じ意味を表わす、） で示される化合物と、または一般式 ％式％（） （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす、） で示される化合物と反応させるか、または（Ｍｌ　　一
   般式 （式中、　Ｚ　　ｌｉｔ、ａｒｔ−シトキシカルボニル
   基、−？ンジルオキシカルボニル基または０−ニトロフ
   ェニルチオ基を表わし、Ｘ　は臭素原子またはヨウ累原
   子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物のイミノ基の保護基を除去する反応に
   付し、さらに所望により塩交換反応に付すか、または、 （ｔｉｌｌ　　一般式 （式中、Ｒは水素原子もしくは炭素数１〜４の直鎖また
   は分枝鎖アルキル基を表わし、２　はｔｅｒｔ−ノドキ
   シカルボニル基、インジルオキシカルボニル基または０
   −ニトロフェニルチオ基を表わし、その他の記号は前記
   と同じ意味を表わす。）で示される化合物の保護基を除
   去する反応に付すことを特徴とする一般式 （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
   わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。 １７、　一般式 ＮＨＣＯＲ（式中、すべての記号は特許請求の範囲第１
   項記載と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
   その他の記号は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を
   表わす。〕 で示される化合物をアシル化またはベンゾイル化するか
   、または一般式 ％式％ （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
   わす。） で示されるアルキルイソシアナートと反応させることを
   特徴とする、それぞれ一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物、または一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物の製造方法。 １８、一般式 （式中％２　はｔｏｒｔ−ブトキシカルボニル基または
   Ｏ−ニトロフェニルチオ基を表わし、Ｒは水素原子もし
   くは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わ
   し、その他の記号は特許請求の範囲第１項記載と同じ意
   味を表わす、）で示される化合物、または一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物の保護基を除去する反応に付すことを特
   徴とする、それぞれ一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物、または一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物の製造方法。 １９、（＋１一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす、） で示される化合物を、一般式 （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
   わし、Ｒは特許請求の範囲第１８項記載と同じ意味を表
   わす。） で示される化合物と反応させるか、または（Ｍ）一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物をヨウ化低級アルキルまたは臭化低級ア
   ルキルと反応させるか、または（…）一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物を塩交換を行なう反応に付すか、または Ｑｖ）　　一般式 ゛　　　　（式中、ｚ　はｔａｒｔ−シトキシカルボニ
   ル基、ベンジルオキシカルボニル基または０−二トｐフ
   ェニルチオ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
   を表わす、） で示される化合物の保睦基を除去する反応に付すか、ま
   たは （■）一般式 （式中、すべての記号１１前記と同じ意味を表わす。）
   で示される化合物と一般式 ％式％ （式中、すべての記号１″！、特許請求の範囲第１項記
   載と同じ意味を表わす、） で示される化合物を反応させることを特徴とする。 一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。 ２０、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示されるグリセリン誘導体またはＲかアミノ基、　Ｎ
   ＨＲ基またはＮ（Ｒ）　　基を表わす場合には、その酸
   付加塩を有効成分として含有する血小板凝集阻害剤、抗
   喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、血圧降下剤または
   抗腫瘍剤。