JPH01249767A - 興奮性アミノ酸レセプター拮抗物質として有用なテトラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、興奮性アミノ酸レセプターの拮抗物質である
、新規なテトラゾール誘導体に関するものである。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）医学
の発達につれ、より特異的で、作用機作のはっきりした
薬剤が要求されるようになる。患者の症状を処置するこ
とだけではもはや満足されず、現代医学の目標は、疾病
の基本的な機構をみきわめ、それを治療することである
。したがって、人体機構に対して特異的に、予測できる
効果を有する薬剤が要求されている。中枢神経系の機構
は、多くの危険で困難な疾病において特に重要であり、
したがって、これらの機構に作用する薬剤が要求されて
いる。

欧州特許公開第０２０３８９１号公報には、興奮性アミ
ノ酸レセプターに拮抗する一群のホスホン酸・ピペリジ
ン誘導体が開示されている。しかし、これらの化合物は
望ましくない反応を示す。

（課題を解決するための手段） 本発明は、式（Ｉ）： ○　　　　０ （式中、Ｒ１は、−ＣＯＲ’、−ＣＮ　（Ｒ’）、、で
あり； Ｒ２は、水素原子または０１〜Ｃ３アルキルであり； ｎは、０、Ｌ　２または３であり； ｍは、０または１であり； Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまた
は経口エステル形成基（ｏｒａｌ　ｅｓｔｅｒ　ｆｏｒ
ｍｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）であり： Ｙは、−ＣＨ＝であり： Ｒ４は、各々独立して、水素原子、Ｃ，−Ｃ，アルキル
またはフェニルである。

ただし、ｍとｎとの合計数は０，１，２または３である
。） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提
供するものである。

また、本発明は、式（＋）で示される化合物および医薬
的に許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬
製剤を提供するものでもある。

さらに、本発明は、Ａ）式：ＨＯＲ３（式中、Ｒ３はＣ
１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたは経口エステル形成基
である）で示されるアルコールで、式（■）： で示される化合物をエステル化すること；Ｂ）式：　Ｈ
Ｎ　（Ｒ’）２、ＨＮＨ３ＯＪ’＊たｉ；ｔＨＮＨＣＯ
Ｒ３で示されるアミンで、式（■）：■ で示される化合物をアミノ化すること；Ｃ）式：Ｘ−Ｒ
”（式中、Ｒ１′はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｘは臭
素原子、塩素原子またはヨウ素原子である）で示される
ハロゲン化物で、式（■）：■ で示される化合物をアルキル化すること；Ｄ）酸性また
は塩基性加水分解によって、式（）： Ｅ）酸性または塩基性塩形成剤で、式（１）で示される
化合物の塩を製造すること を特徴とする式（Ｉ）： 八 で示される化合物の製造方法を提供するものであまた、
本発明は、具体的には、式（＋）で示される化合物を用
いて、■またはそれ以上の興奮性アミノ酸レセプターを
遮断する方法、ならびに神経障害（例えば、てんかん）
、発作、不安、大脳虚血、筋痰中、およびアルツハイマ
ー病およびハンチントン病のような神経変性疾患を含む
、興奮性アミノ酸レセプターと関連のある種々の疾患を
処置する方法を含んでいる。

上記式中、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」および［Ｃ１〜Ｃ４
アルキル］は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、お
よびｔ−ブチルを含む、１〜３個または１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を表す
。

［経口エステル形成基（ｏｒａｌ　ｅｓｔｅｒ　ｆｏｒ
ｍｉｎｇ　ｇｒ。

ｕｐ）Ｊは、カルボン酸基と結合すると、処置を必要と
している哺乳動物への投与に適切なエステル官能基を形
成する置換分を表す。このような経口エステル形成基と
しては、Ｃ，−’−Ｃ４アルキル；ベンジル；ハロゲン
原子、Ｃ８〜Ｃ４アルキルまたはＣ５〜Ｃ４アルコキシ
でフェニル環が置換されていてもよいベンジル；ＣＩ〜
Ｃ，アルカノイルオキシメチル；またはＣ１〜Ｃ４アル
キルまたは０４〜Ｃ，シクロアルキルでオキソメチルが
置換されていてもよいＣ２〜Ｃ５アルカノイルオキシメ
チルが挙げられる。

本発明化合物は、全て、興奮性アミノ酸レセプターに対
する拮抗物質であると思われるが、本発明化合物には、
このような用途により好ましい化合物がある。好ましく
は、Ｒ効＜−ＣＯＲ’であり、Ｒ１およびＲ３が水素原
子である式（１）で示される化合物である。他に好まし
い群としては、Ｙが−ＣＨ＝である化合物が挙げられる
。また、他に好ましい群としては、このような化合物の
塩が挙げられる。ｎがＯまたは１である化合物も好まし
い。

本発明の他の好ましい態様については後述する。

本発明化合物は、直接、またはｌもしくはそれ以上のメ
チレン基を介してテトラゾール環と結合しているピペリ
ジン環の炭素原子、およびピペリジン環とＲ１とを結合
しているピペリジン環の炭素原子によって代表される２
つの不斉炭素原子を有している。したがって、本発明化
合物は２つのジアステレオアイソマー（異性体）、これ
らのシス型異性体またはトランス型異性体として存在す
ることができ、これらの各々は、このような異性体のラ
セミ混合物、または個々の光学異性体として存在するこ
とができる。したがって、本発明化合物は、（±）−ラ
セミ体だけではなく、これら個々の（＋）−および（−
）−光学活性異性体も含んでいる。

Ｙが存在する場合、第３の不斉点が生じ、したがって、
化合物は、ＥおよびＺ異性体ならびに対応するラセミ体
を含む。

上述のとおり、本発明は、式（１）で示される化合物の
医薬的に許容される塩を含んでいる。これらの塩は、分
子の酸性部分または塩基性部分と共に存在することがで
き、酸付加塩、１級、２級、３級もしくは４級アンモニ
ウム塩またはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属
塩として存在することかできる。このような塩を形成す
るために一般的に用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、な
らびにパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、フ
ハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸のような有機酸
が挙げられる。上記の医薬的に許容される塩としては、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩
、リン酸塩、アンモニウム塩、リン酸−水素塩、リン酸
二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、リチ
ウム塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、マグネシウム塩、
プロピオン、酸塩、テトラメチルアンモニウム塩、デカ
ン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪
酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、カリウム塩、プロ
ピオル酸塩、シュウ酸塩、トリメチルアンモニウム塩、
マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオー
ル塩、ナトリウム塩、ヘキシン−１，６−ジオール塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安
息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルアンモニ
ウム塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、カルシウム塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコー
ル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩
、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等の塩
が挙げられる。

本発明化合物は、ｌまたは２個のテトラゾール環を含ん
でいる。テトラゾールは、互変異性構造体として存在す
ることが知られている。１位の窒素原子が二重結合を有
し、Ｎ−２窒素原子に置換基Ｒ２を有しているテトラゾ
ールは、２Ｈ−テトラゾールとして正式に命名されてお
り、下記構造式：で示される。この化合物は、４位の窒
素原子が二重結合を有し、置換基Ｒ２がＮ−１にある、
対応する互変異性体を有する。これらの化合物は、ＩＨ
−テトラゾールとして、一部分、命名されており、下記
構造式： で示される部分構造を有する。本明細書において、２つ
の互変異性体の混合物を１（２）Ｈ−テトラゾールと記
す。本発明は、個々の互変異性体の両方°およびこの２
つの互変異性体の混合物を意図している。

本発明化合物は、当業者に周知の方法によって製造する
ことができる。好ましくは、ヒドロキシ置換またはヒド
ロキシアルキル置換２−カルボアルコキシピリジンを、
対応するヒドロキシ置換またはヒドロキシアルキル置換
２−カルボアルコキシピペリジンに還元し、標準的なブ
ロッキング剤を用いて環窒素原子をブロックする。ブロ
ックされたヒドロキシ置換またはヒドロキシアルキル置
換２−カルボアルコキシピペリジンを、ハロ置換または
ハロアルキル置換２−カルボアルコキシピペリジンに転
換し、次いで、対応するシアノ中間体に転換する。ｎが
Ｏでない場合、ブロックされたヒドロキシ置換２−カル
ボアルコキシピリジンをケトンに酸化し、次いで、α、
β−不飽和二トリルに、次いで、水素添加によって所望
のシアン、中間体に転換する。シアノ中間体をブロック
されたテトラゾール置換２−カルボアルコキシピペリジ
ンに転換し、本発明化合物に加水分解する。この合成は
、下記反応式で表される。

（以下、余白） 式中、ｎおよびｍは上記定義と同じでありくＲ５はＣ１
〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８はブロッキング基、好マシ
クはＣＩ〜Ｃ０アルコキシカルボニルであり、Ｘは塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子である。

標準的な還元条件に従って、ヒドロキシ置換またはヒド
ロキシアルキル置換２−カルボアルコキシピリジンを対
応するピペリジン誘導体に転換する。出発ピリジンを塩
酸塩に転換するのが好ましい。好ましくは、酸化プラチ
ナまたはロジウム／アルミナのような触媒および適切な
溶媒の存在下、出発物質を水素添加する。適切な溶媒と
しては、エタノールおよびメタノールのようなアルコー
ル類が挙げられ、特にメタ／−ルが好ましい。該反応は
、約２０°Ｃ〜約ｔｏｏ’ｃの温度範囲で行うと、約１
〜約２４時間後、実質的に完了する。滴虫土を通してこ
の反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することによっ
て、所望の生成物を容易に分離する。所望により、得ら
れた残留物をさらに精製してもよいが、好ましくは、次
の反応にそのまま用いる。

次に、このように製造したヒドロキシ置換またはヒドロ
キシアルキル置換２−カルボアルコキシピペリジンの環
窒素原子を、標準ブロッキング基でブロックし、対応す
るブロックされたヒドロ、キシ置換またはヒドロキシア
ルキル置換２−カルボアルコキシピペリジンを製造する
。この方法は、塩基の存在下、等モル量または僅かに過
剰量の、クロロギ酸メチルまたはプロモギ酸メチルもし
くはジーｔ−プチルージカルボネート（ｄｉ−ｔ−ｂｕ
ｔｙｌ−ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）等のような良好な遊
離基を有する標準的なブロッキング試薬と、はぼ等モル
量のピペリジン誘導体とを混合することによって行われ
る。

代表的な塩基としては、水素化ナトリウムのような水素
化物およびフニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ　ｂａｓｅ）
０ような３級アミン塩基が挙げられる。この反応は、約
−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で、約１０分〜約１２
時間、行う。所望の化合物を水−不混和性有機溶媒に抽
出し、得られた溶液を、好ましくは減圧下で、濃縮する
ことによって、所望の化合物を分離する。次いで、一般
に、この残留物を共通溶剤からの結晶化またはシリカゲ
ルもしくはアルミナのような担体によるクロマトグラフ
精製のような標準的な技術によってさらに精製する。

次に、３級アミン塩基の存在下、標準水素添加剤との反
応によって、ブロックされたヒドロキシ置換またはヒド
ロキシアルキル置換２−カルボアルコキシピペリジンを
対応する塩素、臭素またはヨウ素置換誘導体に転換する
。代表的な水素添加剤としては、三臭化トリフェニルホ
スフィン、ニョウ化トリフェニルホスフィン、二塩化ト
リフェニルホスフィン等が挙げられる。この反応は、約
−１０°Ｃ〜約２５°Ｃの範囲の温度で、約１〜約１２
時間行い、標準的な方法で生成物を分離する。

次に、ハロ置換またはハロアルキル置換２−カルボアル
コキシピペリジンをシアノ化剤で処理し、対応するシア
ノ置換またはシアノアルキル置換２−カルボアルコキシ
ピペリジンを製造する。この反応に用いるのに好適な代
表的なシアン化剤としては、シアン化アルカリ金属、特
にシアン化ナトリウムが挙げられる。この反応は、臭素
化された出発物質と、等モル量、好ましくは過剰量のシ
アン化剤とを混合することによって行われる。この反応
は、約４０°Ｃ〜約１５０℃の範囲の温度で、約１時間
〜約１２０時間行われ、所望により、標準的な方法で生
成物を分離および精製する。

次に、このように製造されたシアノ誘導体をテトラゾー
ル中間体に、次いで、下記方法に従って本発明化合物に
転換する。シアノ出発物質とアジ化トリブチルスズ（ト
リブチルスズ酸アジドとしても知られている）とを反応
させる。この反応は、約り０℃〜約１２０℃の温度で、
好ましくは約８０°Ｃで、約１２時間〜約１２０時間行
われる。生成物は分離してもよいが、標準的な酸または
塩基加水分解によって、直接、本発明化合物に加水分解
するのが好ましい。この反応は、約５０°Ｃ〜約１５０
°Ｃの範囲の温度で、約２時間〜約２４時間行い、生成
物を分離する。次いで、水、アセトンもしくはエタノー
ルのような共通溶剤による結晶化、またはシリカゲル、
イオン交換樹脂もしくは標準的な吸着剤のような担体に
よるクロマトグラフィの如き標準的な方法によって生成
物を精製してもよい。

当業者にとって周知の方法によって、Ｒ１が遊離カルボ
ン酸置換基以外である本発明化合物を製造する。塩化水
素ガスの存在下、適切なアルコールＲ３０Ｈによる遊離
カルボン酸のエステル化によって、Ｒ１が−Ｃ（−〇）
ＯＲ３であり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物
を製造する。標準的なアルキル化法またはアシル化法に
よって、Ｒ１が−Ｃ（−〇）ＯＲ３であり、Ｒ３が経口
エステル形成基である化合物を製造する。カップリング
試薬および相互有機溶媒の存在下、上記で定義したＲ６
でピペリジン環の１位をブロックしたピペリジン中間体
の遊離カルボン酸誘導体と、適切に置換された７　エン
ールＲ３０Ｈ，アミンＮＨ（Ｒ’）２、スルホンアミン
ＮＨ，５ｏ２Ｒ３またはアシルアミ／ＮＨ，Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ３との反応ニヨッテ、Ｒ１が−Ｃ（−〇）Ｏ−（フェ
ニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、、−Ｃ（−〇）ＮＨ
３Ｏ，Ｒ３または一〇（−〇）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’であ
る化合物を製造する。好適なカップリング試薬としては
、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ
’−ジイソプロピルカルボジイミド、またはＮ、Ｎ’−
ジエチルカルボジイミドのようなカルボジイミド；カル
ボニルジイミダソールのようなイミダゾール；ならびに
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン（Ｅ　Ｅ　ＤＱ）のような試薬が挙げられ
る。次いで、上述にしたがって、得られた化合物の１位
を脱ブロックする。上述にしたがって製造したシアノ中
間体を、対応する２−カルボキシ誘導体に加水分解する
ことによって、Ｒ１がテトラゾールまたは置換テトラゾ
ールである化合物を製造し、次いで、上述のカップリン
グ試薬の存在下、アンモニアで処理し、対応する１級カ
ルボキサミドを製造する。トリエチルアミンまたはピリ
ジンのような３級アミンの存在下、二塩化フェニルホス
フィノイルまたは二臭素化トリフェニルホスフィンで処
理することにより、カルボキサミドを、対応するカルボ
ニトリルに脱水素する。前述の条件に従って、得られた
化合物を少なくとも２当量のアジ化トリブチルスズでジ
テトラゾール中間体に転換する。次いで、前述の方法に
従って、所望の化合物を製造する。

公知の方法またはこのような公知の方法に類似の方法に
よって、テトラゾール環の置換基Ｒ１が水素原子以外で
ある本発明化合物を製造してもよい。代表的には、適切
なハロゲン化物試薬による非置換出発物質のアルキル化
によって、所望の本発明化合物またはさらに本発明化合
物に変えることができる中間体を製造する。アルキル化
反応に塩基を用いる場合、他の遊離窒素原子が非置換で
あるならば、まず、テトラゾール環に付加が生じる。如
何なる遊離窒素原子でも、反応前にブロックすることが
でき、その後、標準的なブロッキング剤を用いる標準的
な条件に従って、脱ブロックしてもよい。もちろん、同
一の置換基による二置換は、単に、最終化合物に所望の
置換基を各々置換するのにみあうだけの適切な過剰モル
量の試薬の使用を必要とするだけである。

生成物が、Ｙが存在する化合物である場合、該方法はオ
キシ置換２−カルボアルコキシブロックピペリジンを用
いて開始することができ、シアノアルキルホスホン酸ジ
エチルまたはハロゲン化シアノアルキルトリフェニルホ
スホニウムでシアノ化し、所望のシアノアルキリデン中
間体を製造することができる。該中間体のシアノ基をテ
トラゾールに転換し、上述にしたがって、アルキリデン
環を無傷のままにしてお（こともできる。一方、シアノ
アルキリデン中間体の通常の還元を省略することによっ
て、一般的な方法を用いることもできる。

前述の本発明化合物の合成によって、シス−異性体とト
ランス−異性体との混合物が製造されるが、主としてシ
ス−異性体が製造される。ジアステレオマーは、例えば
、シリカゲルまたはアルミナ吸着剤を用いる標準的なり
ロフトグラフ法を用いて、混合物から容易に分離される
。分離されたジアステレオマーは、対応するアルコール
中、３級アミン塩基またはアルカリ金属アルコキシドの
ような塩基で処理することによって、他のジアステレオ
マーに転換することができる。分離または転換は前記合
成反応式中のいずれのピペリジン誘導体についても行っ
てよいが、このような分離または転換は、上述のとおり
、ブロックされたヒドロキシ置換またはヒドロキシアル
キル置換２−カルボアルコキシピペリジンについて行う
のが好ましい。

本発明の医薬的に許容される塩は、代表的には、本発明
のピペリジンテトラゾールと等モル量または過剰量の塩
形成剤との反応によって形成する。

一般に、ジエチルエーテル、ベンゼン、エタ／−ルまた
は水のような相互溶剤と反応物とを混合し、通常、約１
時間〜１０日間以内に溶液から塩が沈澱し、濾過によっ
て分離することができる。

本発明化合物の合成において出発物質として用いるヒド
ロキシ置換またはヒドロキシアルキル置換２−カルボア
ルコキシピリジンは、公知であり、当業者にとって周知
の方法に従って容易に製造される。例えば、ピリジル（
Ｃ，〜Ｃ４）アルカン酸エステルを対応するヒドロ十７
置換ピリジンに転換し、アシル化し、Ｎ−オキシド誘導
体に転換する。

アシル化（Ｎ−オキシド）ピリジンを２−シアノ（アシ
ル化）ピリジンに転換し、最終的に、ヒドロキシ置換ま
たはヒドロキシアルキル置換２−カルボアルコキシピリ
ジンに転換する。この反応は、下記反応式で表すことが
できる。

！ 式中、ｎおよびｍは前記定義と同じであり、Ｒ５はＣ，
−Ｃ，アルキルであり、Ｒ７は水素原子またはメチルで
ある。

以下に、実施例を挙げて、本発明の化合物およびその合
成方法をさらに詳細に説明する。本実施例は本発明の範
囲を限定するものではない。

実施例１ シス−（±）−４−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）エチル］−２−ピペリジンカルボン酸 Ａ、４−ピリジンエタノール 乾ｔｌＡＴＨＦ　１８０ｘ（ｌに４−ピリジン酢酸エチ
ルエステル１５９（０，０９１ｍｏｌ）を溶解した。こ
の溶液を容ｆｆｔｌｃの３つ口丸底フラスコに移し、窒
素と一緒にフラッシュした。約Ｏ０Ｃで、この混合物に
１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム５５酎（０，０５
５ｍｏｌ）を滴下した。還元剤の添加によって、反応混
合物は黄色になった。添加後、混合物をｏ’ｃの水２．
Ｉｘｇで、次いで、１５容量％の水酸化ナトリウム２．
１１および水６．３村で急冷した。混合物を室温で約４
時間撹拌し、セライ）（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し
た。濾液を減圧濃縮し、４−ピリジンエタノール６．３
８９を得た。この物質をそのまま次工程に用いた。

Ｂ、　　４−ピリジンエタノール・酢酸エステル塩化メ
チレン１００ｍρに無水酢酸１１．３ｇ１Ｊを溶解した
溶液に、ジメチルアミノピリジン約１２５巧を添加し、
溶液をＯ′Ｃに冷却した。分離容器中、塩化メチレン８
０１１Ｑに４−ピリジンエタノール１２．２９（０，０
９９ｍｏｌ）を懸濁し、トリエチルアミン１２．１４ｙ
（０，１２０ｍｏｌ、１６．７Ｍのを添加した。この混
合物を、ピペットによって無水酢酸溶液にゆっくりと添
加した。得られた混合物を室温で約９０分間撹拌し、水
層１００１で急冷した。混合物を分液漏斗に入れ、有機
層を分離し、各１００ｘ１２の水で２回洗浄した。各水
層を合わせて、塩化メチレンで２回およびジエチルエー
テルで１回抽出した。各有機抽出物を合わせて、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、所望の化
合物１６．２ｇを得た。高速液体クロマトグラフィで精
製し、４−ピリジンエタノール・酢酸エステル１１．１
９ｇを得た。

Ｃ，４−ピリジンエタノール・酢酸エステル・ｌ−オキ
シド アセトン３６０　ＲＱに３−クロロペルオキシ安息香酸
３８．８２９（０，１８ｍｏｌ、８０重量％）を溶解し
た溶液に、アセトン２０１１Ｑで洗浄したピペットを介
して、正味の４−ピリジンエタノール・酢酸エステル２
４．７０９（０，１５ｉｏ１）を添加した。エタノール
：酢酸エチル（１：　９、ｖ：ｖ）による薄層クロマト
グラフィによって、出発物質の全てを消費したことが確
認されるまで、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。

反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水３００ｍＱとジエ
チルエーテル３００吋との間で分配した。水層を分離し
、ジエチルエーテルで３回抽出し、各有機抽出物を合わ
せた。合わせた有機層を水で３回洗浄した。有機層を廃
棄し、合わせた水層を減圧濃縮した。得られた残留物を
クロロホルムに溶解し、溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物を減圧乾燥し、４−ピリ
ジンエタノール・酢酸エステル・１−オキシド２４．０
６９を得、そのまま次の反応に用いた。

Ｄ、４−［２−（アセチルオキシ）エチル］−２−ピリ
ジンカルボニトリル 塩化メチレン２６０ＲＱに４−ピリジンエタノール・酢
酸エステル・１−オキシド２４．０６９（０゜１３ｍｏ
ｌ）を溶解した溶液に、シアン化トリメチルシリル１５
．８７９（０，１６ｍｏｌ、２１．４Ｊ！Ｑ）を添加し
た。混合物を約５分間撹拌し、塩化Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル１７．２１ｇ（０，１６ｍｏｌ。

１６．６ｉのを添加した。この反応は、緩やかに発熱し
た。混合物を室温で一晩撹拌し、１０重量％炭酸カリウ
ム水溶液４４０ｍｆ２を注意深く添加した。

混合物を約１５分間撹拌し、有機層を分離した。

水層を塩化メチレンで３回抽出し、各有機抽出物を合わ
せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、所望
の化合物２５．５９を得た。この物質を高速液体クロマ
トグラフィによってクロマトグラフ処理し、融点が４９
℃〜５２℃のオフーホワイト色固体の４−［２−（アセ
チルオキシ）エチル］−２−ピリジンカルボニトリル１
８．４５ｇを得た。

Ｅ、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジンカル
ボン酸メチル 容ｆｆ１ｌｆｆの丸底フラスコに４−［２−（アセチル
オキシ）エチル］−２−ピリジンカルボニトリル１８、
２４９（０，０９６ｍｏｌ）およびメタノール３８０ｍ
Ｑを入れた。反応混合物に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液９６ｘＱを添加し、反応混合物を撹拌しながら一晩還
流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物に
、塩酸で飽和したメタノール（４００ｄ）を添加し、得
られた混合物を３０分間加熱還流し、冷却し、減圧濃縮
した。残留物に、塩酸で飽和したメタノール４００酎を
添加した。混合物を一晩還流し、室温に冷却し、減圧濃
縮した。

混合物を塩化メチレンと水中２０重量％重炭酸カリウム
との間に分配した。有機層を分離し、水層を塩化メチレ
ンで３回、およびジエチルエーテルで１回抽出した。各
有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、減圧濃縮し、所望の化合物１１．５１ｇを得た
。水層をその初期量のほぼ半分に濃縮し、塩化メチレン
で３回およびジエチルエーテルで１回抽出した。上記の
とおり、各有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮し、さらに所望の化合物１．１５ｇを得
た。各粗生成物を合わせて、高速液体クロマトグラフィ
によって精製し、透明油状の４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピリジンカルボン酸メチル９．０２９を得た
。

Ｆ、シス−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリ
ジンカルボン酸メチル 容量２５０ＭＱ、の丸底フラスコに、４−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（９，０
２ｙ、０．０５０ｍｏｌ）を入れ、ガス状塩酸で飽和し
たメタノール１００８１１２を添加した（ｐＨ１）。

得られた溶液を減圧濃縮し、塩酸塩１０．９８ｇを得た
。メタノール８９酎および酸化プラチナｌ、８ｇを用い
て、５０°Ｃ１６０ｐ、ｓ、ｉ、で、−晩、この物質を
水素添加した。この混合物を、セライトを通して濾過し
、メタノールで洗浄し、減圧濃縮し、シス−４−（２−
ヒドロキシエチル）−２−ピペリジンカルボン酸メチル
１０．６４９を得、精製せずにそのまま用いた。　・ Ｇ、シス−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−ピペリジンカルボン酸メチル 容１５００ｘｉ２の丸底フラスコに、シス−４−（２−
ヒドロキシエチル）−２−ピペリジンカルボン酸メチル
１０．６４９（０，０４８ｍｏｌ）および塩化メチレン
１６０３１１１２を入れた。この混合物に、フニッヒ塩
基（ｌｌｕｎｉｇ’ｓ　ｂａｓｅ）　ｌ　８．　Ｉ　０
ＩＦ（０，ｌ　４　ｍｏｌ、２４．４Ｊ！のを添加し、
出発物質の全てが溶解するまで、得られた混合物を静か
に撹拌した。混合物をＯ′Ｃに冷却し、ジーｔ−プチル
ジカルボネート１２．６６ｇ（０，０５８ｍｏＬ　　１
３．３ｆｆＣ）を添加し、混合物を室温に温めながら一
晩撹拌した。混合物に塩化メチレン２００ｍ（を添加し
、溶液を各１００Ｈ（ｌの１０重量％重硫酸ナトリウム
水溶液で３回洗浄した。各水層を合わせて、塩化メチレ
ンで２回およびジエチルエーテルで１回抽出した。各有
機抽出物を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で３
回洗浄した。各水層を合わせて、塩化メチレンで２回お
よびジエチルエーテルで１回抽出した。各有機抽出物を
合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧濃縮し、残留物１６゜３１ｇを得た。残留物を高速液
体クロマトグラフィ処理し、シス−４−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリ
ジンカルボン酸メチル１１．５８ｇを得た。

Ｈ，シス−４−（２−ブロモエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ピペリジンカルボン酸メチル ０°Ｃで、塩化メチレン９０１１Ｑ中、トリフェニルホ
スフィン９．００９（０，０３５ｍｏｌ）と臭素５．５
０９（１，８０村、０．０３５ｍｏｌ）とを混合するこ
とによって、ジブロモトリフェニルホスフィンを製造し
た。この混合物に、塩化メチレン１０ｍ１２中、シス−
４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピペリジンジカルボン酸メチル９．００ｇ
（０，０３１ｍｏｌ）とピリジン３．７０１？（３，８
ｆｆ１２．０．０４７ｍｏｌ）とを添加した。反応混合
物をＯ′Ｃで１時間撹拌し、ジエチルエーテルを添加し
た。反応混合物を１０重量％重硫酸ナトリウム水溶液で
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減
圧濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに懸濁
し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、再度、ジエチル
エーテルに懸濁し、濾過し、濾液を第１濾過の残留物と
合わせた。得られた混合物を減圧濃縮し、油状固体のシ
ス−４−（２−ブロモエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピペリジンカルボン酸メチル１゛２．９５
ｇを得、さらに精製せずに次の反応に用いた。

■、シスー４−（２−シアノエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ピペリジンカルボン酸メチル シス−４−（２−ブロモエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−ピペリジンカルボン酸メチル１２．９５
９（０，０３１ｍｏｌ、酸化トリフェニルホスフィンを
含む）およびＤＭＳＯ４０ｘｌＪからなる溶液に、シア
ン化ナトリウム２．３０ｇ（０，０４７ｍｏｌ）を添加
した。混合物を５０°Ｃで約３０分間撹拌した。混合物
に、水および食塩水を各々５０ｘＱずつ添加し、混合物
を塩化メチレンで４回およびジエチルエーテルで１回抽
出した。各有機抽出物を合わせて、水で２回および食塩
水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。

残存した残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：３、ｖ：
ｖ）１００ｉ１２に溶解し、容量１５０Ｈの中程度の多
孔性半融ガラス漏斗に１インチ充填したシリカゲル（２
３０〜４００メツシユ）を通して濾過した。シリカゲル
充填床を酢酸エチル：ヘキサン（１：３、ｖ：ｖ）４０
０ｊｌ１２でさらに洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シス
−４−（２−シアノエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピペリジンカルボン酸メチル７．８５ｆｌを
得た。

Ｊ、容ｆｆ１２５０ｍ１２の丸底フラスコに、シス−４
−（２−シアノエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−ピペリジンカルボン酸メチル７、５７ｇ（０，０
２６ｍｏｌ）およびアジ化トリブチルスズ１７゜０９（
０，０５１ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を８０°
Ｃで約４８時間加熱し、室温に冷却した。混合物に、塩
酸で飽和したメ°タノールＩＯＭを添加した。混合物を
室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。混合物に、６Ｎ塩
酸５０酎およびジエチルエーテル１５０ｉ１２を添加し
た。水層を分離し、ジエチルエーテル１５０ｊｌ１２で
再度抽出した。水層を減圧濃縮した。残留物を６Ｎ塩酸
５０ｍ１２に溶解した。得られた混合物を、−晩、加熱
還流し、冷却し、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、
５０°Ｃで１時間、酸化プロピレン４．２９で処理し、
減圧濃縮した。残留物を最少量の水に溶解し、得られ　
　　　　゛た混合物をＯ′Ｃに７２時間冷却した。沈澱
した結晶を減圧濾過によって回収し、水、アセトンおよ
びジエチルエーテルで洗浄した。結晶を水で再結晶し、
シス−（±）−４−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）エチル］−２−ピペリジンカルボン酸・二
水和物３．２５９を得た。融点：２６０°Ｃ〜２６５°
Ｃ０ 元素分析値（ＣｅＨ＋５ＮｓＯｔ・２　Ｈｔ○）：理論
値：Ｃ４１，３７；’Ｈ７，３３；Ｎ　２６．８０測定
値：Ｃ４１，６０；Ｈ７，２７：Ｎ　２６．７５゜実施
例１に記載の一般的な方法に従って、下記実施例２の化
合物を製造した。

実施例２ シス−（±）−４−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）プロピル］−２−ピペリジンカルボン酸 融点；２５７℃〜２６１°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ、ｏＨ、Ｎ　、０　、）　：理論値：Ｃ
５Ｇ、２０；Ｈ７，１６；Ｎ　２９．８２測定値：Ｃ４
９，９０；Ｈ７，２３；Ｎ　２９．５２゜実施例３ シス−（±）−４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５
−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸Ａ、４−
ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸・臭化水素酸塩 塩化メチレン２５０酎に４−メトキシピリジン−Ｎ−オ
キシド３０．５９（０，２４ｍｏｌ）を溶解した溶液に
、シアン化トリメチルシリル３０．３９（０゜３１ｍｏ
ｌ、４０．７眉のを添加した。約５分後、塩化Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイル３２．８Ｌｉ（０，３１ｍｏ１．
２８．０ｘ（２）を７峠ずつ４回に分けて１時間かけて
添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合
物に、１０重量％炭酸カリウム水溶液２５０ｍ１２を注
意深く添加した。室温で１５分後、有機層を分離し、水
層を塩化メチレンで２回およびジエチルエーテルで１回
抽出した。各有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を４８重
量％臭化水素酸水溶液１５０ｍ１２に溶解した。得られ
た混合物を一晩加熱還流し、０°Ｃに冷却した。形成さ
れた結晶を減圧濾過によって回収し、ジエチルエーテル
で洗浄し、５０°Ｃで減圧乾燥し、４−ヒドロキ／−２
−ピリジンカルボン酸・臭化水素酸塩４５．５ｆを得た
。

８．４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸エチル・
塩酸塩 容ｆｆｉ　Ｉ　Ｑの丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−
２−ピリジンカルボン酸・臭化水素酸塩４５．５９（０
、２１，ｍｏｌ）および塩酸で飽和したエタノール５０
０ｍＱを入れた。混合物を一晩加熱還流し、冷却し、初
期量の１／３に減圧濃縮した。約Ｏ′Ｃに混合物を冷却
した後、残存した結晶を減圧濾過によって回収し、エタ
ノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、
４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸エチル・塩酸
塩２９．５ｇを得た。

Ｃ，シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−ピペリジンカルボン酸エチル１００’Ｃ１１０
００ｐ、ｓ、　ｉ、で１０時間、エタノール２００ｍ１
２中、５重量％ロジウム／アルミナ１５．５９で、４−
ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸エチル・塩酸塩（
２７，２９、Ｏ，ｌ　３ｍｏｌ）を水素添加した。混合
物を冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残留物に、塩化メ
チレン２５０１１ＩＱ、エタノ−ｔｋ５Ｑｙ（ｌおよび
７−１−ッヒ塩基２５．２ｇ（０，２０ｍｏｌ、３４．
０ｘＱ）を添加し、次いで、３０分間かけて、ジーし一
プチルジカルボネート２８．４９（０゜１３ｍｏ１．２
９．９１１２）を滴下した。１時間後、混合物を減圧濃
縮し、残留物を塩化メチレンに溶解し、１０重量％重硫
酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。各水層を合わせて
、塩化メチレンで１回およびジエチルエーテルで゛１回
抽出した。各有機抽出物を合わせて、無水硫酸すｌ−Ｉ
Ｊウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を高速
液体クロマトグラフィ処理することによって、無色油状
のシス−４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−ピペリジンカルボン酸エチル２１．３９を得た。

Ｄ、　　４−オキソ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−ピペリジンカルボン酸エチル 容ｆｆ１ｌｆｆの丸底フラスコにクロロクロム酸ピリジ
ン３３．６ｇ（０，１６ｍｏｌ）、粉末状モレキュラー
シーブ４Ａ３５ｇおよび塩化メチレン２０Ｏｆｆ＆を入
れた。室温で６０分間混合物を撹拌した後、塩化メチレ
ン５０＋＋２にシス−４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ〜ブトキ
シカルボニル−２−ピペリジンカルボン酸エチル２１．
３９（０，０７８ｍｏｌ）を溶解した溶液を添加した。

室温で６０分間混合物を撹拌した後、ジエチルエーテル
７０Ｃ）＋１２を添加した。混合物を、容１１６５０＋
＋２の中程度の多孔性半融ガラス漏斗中のセライト３／
４インチおよびシリカゲル３／４インチ（２３０〜４０
０メツシユ）を通して濾過した。固体をジエチルエーテ
ル１ｅで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジエチ
ルエーテル２００肩１２を添加し、混合物を、容ｆｆ１
１５０ｉσの中程度の多孔性半融ガラス漏斗中のセライ
ト３／８インチおよびシリカゲル３／８インチ（２３０
〜４００メツシユ）を通して濾過した。固体をジエチル
エーテル５００ｍ１２で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。

残留物を高速液体クロマトグラフィによって精製し、無
色油状の４−オキソ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−ピペリジンカルボン酸エチル１４．６ｇを得た。

Ｅ、４−シアノメチリデン−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−ピペリジンカルボン酸エチルヘキサンで３回洗
浄した水素化ナトリウム０゜７５ｇ（０，０１９ｍｏｌ
、油中６０重量％）をＴＨＦ４０ｆｆ１２に懸濁した懸
濁液に、ジエチルシアノメチルホスホネート３．３４９
（０，０１９ｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間反応
混合物を撹拌した後、ＴＨＦＩＱＨに４−オキソ−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジンカルボン酸エ
チル４．２６９Ｃ０，０１６ｍｏｌ）を溶解した溶液を
添加した。

混合物を室温で３０分間および反応混合物の還流温度で
９０分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水で急冷した
。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで２回抽出
した。各有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を高速液体ク
ロマトグラフィ処理することによって、４−シアノメチ
リデン−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジン
カルボン酸エチル３．５８９を得た。

Ｆ、シス−４−シアノメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ピペリジンカルボン酸エチル室温で、６０ｐ
、ｓ、ｉ、で６０分間、エタノール１４０ｍＱ中で５重
量％パラジウム／炭素０．９０９を用いて、４−シアノ
メチリデン−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリ
ジンカルボン酸エチル（９，００ｇ、０．０３１　ｍｏ
ｌ）を水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し
、減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィ処
理することによって、シス−４−シアノメチル−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−ピペリジンカルボン酸エチ
ル８．２０９を得た。

Ｇ、シス−４−シアノメチル−Ｎ−ｔ〜ブトキシカルボ
ニル−２−ピペリジンカルボン酸エチル（８，０ｇ、２
７　、０　ＪＩＩＩＩＯ＋）およびアジ化トリブチルス
ズ１７．９ｇ（５４，Ｏｘｍｏｌ）を８０’Ｃに７２時
間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール１０ｘ
Ｑを添加した。この溶液に塩酸ガスで飽和したメタノー
ル１００１を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合
物を減圧濃縮し、６Ｎ塩酸水溶液とジエチルエーテルと
の間に分配した。各層を分離し、水層を再度、ジエチル
エーテルで抽出した。

水層を減圧濃縮した。残留物を６Ｎ塩酸水溶液７０１１
Ｑに溶解した。混合物を一晩加熱還流し、室温に冷却し
、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、５０°Ｃで１時
間、酸化プロピレン６ＨＱで処理し、減圧濃縮した。残
留物にエタノール１５ｍ１２を添加し、得られた混合物
を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、残存する沈澱
物を減圧濾過によって回収し、エタノールおよびアセト
ンで洗浄した。

沈澱物をアセトンに懸濁し、１時間還流した。混合物を
冷却し、濾過した。沈澱物をアセトンおよびジエチルエ
ーテルで洗浄し、減圧乾燥し、シス−（±）−４−［（
１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２−
ピペリジンカルボン酸・アセトン溶媒和物３．０９を得
た。融点：１２５°Ｃ〜１２８°Ｃ０ 元素分析値（ＣａＨ１３Ｎ　６０　ｔ・Ｃ，Ｈ，Ｏ）：
理論値：Ｃ４６，６８，Ｈ７，４４，Ｎ　２７．２２測
定値：Ｃ４６゜５８；ＩＩ　７．１２；Ｎ　２７．２８
゜実施例４ ２−＜±）−４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−
イル）メチリデン］−２−ピペリジンカルボン酸上記実
施例３の工程Ａ−Ｅにしたがって製造した４−シアノメ
チリデン−Ｎ−メトキシカルボニル−２−ピペリジンカ
ルボン酸エチルのうち２゜１６９を、ジメチルエーテル
５１１ρに溶解し、アジ化トリブチルスズ５．６９９を
添加した。混合物を８０°Ｃで６日間撹拌した。反応の
間、時折、さらに合計６９のアジ化物を添加した。反応
の間中、混合物を冷却し、ジエチルエーテル５０ｍＱを
添加した。溶液が曇るまで、溶液を通して塩化水素ガス
を約５分間通気し、次いで、混合物を減圧濃縮した。ア
セトニトリル５０峠を添加し、混合物を合計ｆｆ１５０
０３！１２のヘキサンで５回抽出した。ヘキサン抽出物
を廃棄し、アセトニトリル層を減圧濃縮した。残留物を
シリカゲル１００ｇでクロマトグラフィ処理し、ジエチ
ルエーテル中４％酢酸で溶離した。生成物を含有する各
画分を合わせて、減圧濃縮し、粗生成物１．７９を得、
６Ｎ塩酸７０村で２０時間加熱還流した。次いで、混合
物を冷却し、減圧濃縮し、固体生成物を得た。水を添加
し、固体を濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、
減圧乾燥し、二水和物の生成物０．４２ｇを得た。

元素分析値（Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，・２Ｈ，Ｏ）：理論値
：Ｃ３９，１８；Ｈ６，１７；Ｎ　２８．５６測定値：
Ｃ３９，１７；Ｉ（６，０１；Ｎ　２８．３１゜実施例
５ シス−（±）−，４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−
５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸ブチル 実施例３で得た生成物のうち１．０２ｙを、塩化水素に
よって飽和したｎ−ブタノール２５０ｉＣに添加するこ
とによって、エステル化した。混合物を一晩加熱還流し
、次いで、冷却し、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し
、水中１０％ピリジンでイオン交換カラムを通して溶離
することによって精製した。生成物を含有する各画分を
合わせて、減圧濃縮し、残留物をアセトンに懸濁し、１
時間加熱還流した。次いで、この混合物を濾過し、濾液
を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに取り、混
合物を濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、所
望の生成物０．５０９を得た。融点：１８２℃〜１８５
℃。

元素分析値（Ｃ，、Ｈ□Ｎ、Ｏ，）： 理論値：　Ｃ５３，９２；　Ｈ７，９２；　Ｎ　２６．
２０測定値：Ｃ５３，６６；Ｈ８，０２；Ｎ　２６．０
５゜実施例６ シス−（±１−４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５
−イル）メチル］−’２−ピペリジンカルボン酸エチル イオン交換後に得られた固体がアセトンに不溶であり、
それ故、その固体を濾過し、アセトンおよびジエチルエ
ーテルで洗浄した以外は、実質的に上記実施例５の記載
に従って、実施例３で得た生成物のうち１．０５９をエ
タノール中でエステル化し、所望の生成物０．７５９を
得た。融点：９８℃〜１０１°Ｃ０ 元素分析値＜ｃ＋ｏＨ１，Ｎ５ｏｔ・０．９５Ｈｔｏ）
：理論値：Ｃ４６，８４；Ｈ７，４３；Ｎ　２７．３１
測定値：Ｃ４６，４９；ＩＩ　７．１１；Ｎ　２７．９
１゜実施例７ シス−（±）−４−［（１（２）−メチル−１（２）Ｈ
−テトラゾール−５−イル）メチルコー２−ピペリジン
カルボン酸 ジメチルホルムアミド１６１！１２中水素化ナトリウム
０．６ｇにシス−（±）−４−［（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−メトキシカルボニル
−２−ピペリジンカルボン酸エチル４ｇを添加した。窒
素下で溶液を１時間撹拌し、次いで、ジメチルホルムア
ミド１ｆｆＱ中、ヨウ化メチル１゜９９を添加した。混
合物を室温で一晩撹拌し、次いで、さらに水素化物０．
０６ｇを添加し、混合物をさらに３時間撹拌した。本釣
２１１ＩＱをゆっ（りと添加し、水素化物を冷却し、次
いで、混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルおよ
び水に取り、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮し、残留物３．２ｇを得た。粗生成物をシリカゲル
２５０９によるクロマトグラフィによって精製し、イツ
ブロバノール：酢酸（７：　３）で溶離した。生成物を
含有する各画分を減圧濃縮し、ブロックされた生成物１
．４７９を得た。

６Ｎ塩酸５０ＲＱに上記中間体のうち１．３９９を添加
し、混合物を一晩加熱還流し、冷却した。次いで、減圧
濃縮し、残留物をイオン交換カラムで精製し、水中１０
％ピリジンで溶離した。生成物を含有する各画分を合わ
せて、減圧濃縮し、アセトン中で残留物を１時間加熱還
流した。次いで、混合物を冷却し、濾過し、残留物をオ
ーブン乾燥し、所望の生成物の水和物０．１８４９を得
た。

元素分析値（Ｃ，Ｈ，５Ｎ、Ｏ，・１．３Ｈ２０）：理
論値：Ｃ４３，４７；Ｈ７，１３；Ｎ　２８．１６測定
値：Ｃ４３，７８；Ｈ６，７１；Ｎ　２７．８２゜前述
のとおり、本発明化合物は興奮性アミノ酸拮抗物質であ
る。したがって、本発明は、興奮性アミノ酸神経伝達の
減少が必要とされる哺乳動物に本発明化合物の医薬的有
効量を投与することからなる、哺乳動物における１また
はそれ以上の興奮性アミノ酸レセプター（受容体）をブ
ロックする方法を提供するものでもある。

「医薬的有効量」とは、■またはそれ以上の興奮性アミ
ノ酸受容体をブロックすることができる本発明化合物の
量を表す。本発明にしたがって投与される化合物の個々
の投薬量は、もちろん、投与される化合物、投与経路、
処置される個々の状態、および同様の理由を含む、患者
を取り巻く個々の環境によって決定されるであろう。ま
た、本発明化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、
筋肉内または鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与
することができる。代表的な日用量は、本発明の活性化
合初層０．０１Ｍ９／に９〜約２０　ｍ９／に９を含有
する。好ましい日用量は、約０．０５〜約ＩＯｍｇ／　
ｋｇ、理想的には約０．１〜約５　ｍ９／　ｋｇである
。

種々の生理学的作用は、興奮性アミノ酸神経伝達の過剰
の刺激によって影響を受けていることを示している。し
たがって、本発明化合物は、例えば、てんかん、発作、
不安、大脳虚血、筋痰中のような痰中性疾患、ならびに
アルツハイマー病およびハンチントン病のような神経変
性疾患の如き神経障害を含む症状を患っている哺乳動物
の種々の疾病を処置する能力を有していると思われる。

したがって、本発明は、哺乳動物の興奮性アミノ酸受容
体について、上述の割合で、上記疾患を処置する方法を
提供するものでもある。

以下に試験例を挙げて、本発明化合物が興奮性アミノ酸
作動物質による応答を抑制することができることを示す
。代表的な受容体物質としては、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸（ＮＭＤＡ）が特徴的である。

金網蓋（宥ｉｒｅ　ｍｅｓｈ　１ｉｄｓ）付きの透明な
プラスチック製の箱の中におがくずを敷き詰めて、この
１鞘当たりに、最低３日間研究室内に保持されていた雄
性のチャールズ・リバーＣＦ　１　（Ｃｈａｒｌｅｓ　
ＲｉｖｅｒＣＦＩ）マウスを１２匹ずつ入れた。該マウ
スには、試験前に食物および水を充分に摂取させた。

他に特記しない限り、被験化合物は、全て、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に入れて製剤化し、５容量％Ｄ
ＭＳＯ／無菌水溶液に希釈した。１６０１９／に９で投
与を開始した。何か重要な活性が検出された場合、活性
がもはや検出されなくなるまで、被験薬物の用量を半分
にした。被験化合物は、全て、０．０ＩＣＣ／９次の量
を腹腔内注射（ｉ、ｐ、）により投与した。

プラスチック製の箱から５匹のマウスを取り出し、被験
化合物を投与し、透明なプラスチック製観察かごに個別
に入れた。３０分間、薬物を吸収させた後、ＮＭＤＡ　
　２００−ｍ９／に９をマウスに腹腔内注射した。この
ＮＭＤ’Ａ投与によって、対照動物の９５％以上が死亡
する。ＮＭＤＡ注射後２０分間、この動物の生死を記録
した。データを、ＮＭＤＡ誘発による致死性を妨害する
ための最小有効量（ＭＥＤ）として記録する。致死性か
らの防護は、動物５匹のうち少なくとも３匹の生存によ
って確立される。このデータを下記第１表に示す。

公知の興奮性アミノ酸拮抗物質であるＡＰ５およびＡＰ
７に関するデータと比較する。

第１表 ＡＰ５　　　　　８０ ＡＰ７　　　　１６０ 他の試験例として、雄性または雌性の新生児（７〜８日
齢）のスブラーギ゛ニードーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ）ラットを母獣から離し、３０〜３２°Ｃに
維持されているプラスチック製観察用チャンバーに入れ
た。全ての被験薬を標準食塩水に溶解した。これらのラ
ットにおけるＮＭＤＡ受容体の活性化は、９５％以上の
動物に、容易に観察できる一般化された筋肉発作として
現れる。これらの発作は、非ＮＭＤＡ選択性拮抗薬の投
与によってブロックされないが、ＮＭＤＡ選択性化合物
によって容易にブロックされる。

腹腔内経路によって彼験薬（体重１００ｇ当たり１次の
を動物に注射し、発作（陽性作動）活性を３０分間観察
した。次いで、これらに体重１ｋｇ当たり２０ｚ９の用
量でＮＭＤＡを腹腔内注射し、拮抗活性を試験した。Ｎ
ＭＤＡの投与後さらに３０分間、ラットの発作を観察し
た。直立能力の欠落を有する強直〜間代性発作活性の明
らかな発現に関して陽性であるかまたは陰性であるかを
評価した。

一般に、各用量の化合物で、５匹の動物が用いられた。

用量は、動物５匹のうち少なくとも３匹までが発作を発
現するまで、徐々に減少した。最小有効量は最低被験用
量であり、動物５匹のうち少なくとも３匹において、Ｎ
ＭＤＡ誘発による発作を防止した。

上記試験における実施例６のＭＥＤは２００ｍ９／に９
であった。

本発明化合物は、投与前に製剤化するのか好ましい。し
たがって、本発明は、本発明化合物および医薬的に許容
される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤を提
供するものでもある。

本発明医薬製剤は、周知で容易に利用可能な成分を用い
て、公知の方法によって製造される。本発明製剤を製造
するに際して、通常、活性成分は、担体と混合するか、
担体によって希釈されるか、または担体内に包含されて
おり、カプセル、サシエ、紙または他の容器の剤形であ
ってもよい。担体か希釈剤として働く場合、活性成分の
ビヒクル剤、賦形剤または媒質として作用する、固体物
質、半固体物質または液体物質であってもよい。したが
って、本発明製剤は、錠剤、欠削、粉末剤、ロゼンジ剤
、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、
溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、また
は液体媒質中）、例えば活性化合物を１０重量％まで含
有する軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセ
ル、座剤、無菌注射溶液および無菌包装された粉末剤の
剤形であることができる。

好適な担体、賦形剤、および希釈剤の例としては、ラク
トース、デキストローズ、／ヨ糖、ソルビトール、マン
ニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水性シロップ（ｗａｔｅｒ　５ｙｒｕｐ）、メ
チルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸、プロピル
ヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび鉱油が挙げられる。本発明製剤は、さらに、滑
沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤また
はフレーバー剤を含有することができる。本発明製剤は
、当技術分野における周知の方法を用いることによって
、患者への投与後、活性成分の瞬時型、持続型または遅
延型放出を行うように製剤化することができる。

本発明製剤は、好ましくは、各投薬が活性成分約５〜約
５００ｘ９、さらに−船釣には約２５〜約３００ｍ９を
含有する単位投与剤形に製剤化されている。「単位投与
剤形」とは、ヒトおよび他の哺乳動物の単位投薬として
適している医薬的Ｌｉ散性ユニットを表しており、各ユ
ニットは、所望の治療効果を得るように算出された予め
決定された量の活性物質および好適な医薬担体を含有し
ている。

以下に本発明製剤例を示すが、該製剤例は、如何なる意
味においても、本発明の範囲を制限するものではない。

製剤例１ 下記成分を用いて、ゼラチン硬カプセルを製造した。

乾燥澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１
０合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
６０１Ｒ９上記各成分を混合し、４６０７１！９の量を
ゼラチン硬カプセルに充填した。

製剤例２ 下記成分を用いて、錠剤を製造した。

微結晶性セルロース　　　　　　　　　４００薫蒸化二
酸化ケイ素　　　　　　　　　　１０ステアリン酸　　
　　　　　　　　　　　　　５−合　　計　　　　　　
　　　　　　　　６６５報各成分を混合して、各市ｆｆ
１６６５ｍｇの錠剤に打錠した。

製剤例３ エタノール　　　　　　　　　　　　　　２９．７５合
　　計　　　　　　　　　　　　　　１００．００活性
化合物とエタ／−ルとを混合し、混合物をプロペラント
２２の一部に添加し、−３０°Ｃに冷却し、充填装置に
移した。次いて、所望量をステンレスＭ２容Ｍに供給し
、残りのプロペラント２２で希釈した。次いで、弁装置
を容器に装着した。

製剤例４ 活性成分を各々６０ｍ９含有する錠剤を製造した。

澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５微結晶
性セルロース　　　　′３５ ポリビニルピロリドン （１０％水溶液）　　　　　　　　　　　　　４カルボ
キシメチル澱粉ナトリウム　　　　　　４．５ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．５″″　　　
　　　　　　　　　　　　　〜Ｌ合　　　　計　　　　
　　　　　　　　　　１５．０活性酸分、澱粉およびセ
ルロースヲＮｏ、　４５　メ７シュＵ、Ｓ、ンーブに通
し、全体を混合する。ポリビニルピロリドン溶液と、得
られた粉末とを混合し、次いで、Ｎｏ、１４メツシュＵ
、Ｓ、シーブに通した。このようにして製造した顆粒を
５００Ｃで乾燥し、Ｎｏ、１３メツシュＵ、Ｓ、シーブ
に通した。

カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを予めＮｏ、６０メソンユＵ、Ｓ、
シーブに通し、次いで、上記顆粒に添加し、混合した後
、打錠装置で打錠し、各市ｆｆ１１５０ｉ９の錠剤を得
た。

製剤例５ 以下のとおり、各々薬物８０ｍ９を含有するカプセルを
製造した。

澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ微結
晶性セルロース　　　　　　　　　　　５９ｚｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　２１１１ｇ合　　
計　　　　　　　　　　　　　　　２００１活性成分、
セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混
合し、Ｎ　ｏ−４５メツシユＵ。

Ｓ、シーブに通し、２００ｍｐをゼラチン硬カプセルに
充填した。

製剤例６ 以下のとおり、各々活性成分２２’５ｍｇを含有する原
剤を製造した。

合　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　２．２２
５１１９活性成分をＮｏ、６０メツシュＵ、Ｓ、シーブ
に通し、最小必要加熱量を用いて予め溶融した飽和脂肪
酸グリセリドに懸濁した。次いで、この混合物を公称２
９容量の廃剤鋳型に注ぎ、冷却した。

製剤例７ 以下のとおり、用ｆｉｔ　５　ｍσ当たり各々薬物５０
ｍ９を含有する原剤を製造した。

カルボキシメチルセルロースナトリウム５０Ｒ９シロツ
プ　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５肩Ｑ安息
香酸溶液　　　　　　　　　　　　　ｏ、　１０ｆｆＱ
フレーバー剤　　　　　　　　　　　　適量着色剤　　
　　　　　　　　　　　　　　適量純水を適量加えて全
量を５ｔｘＱに調製薬物をＮｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、
シーブに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウム
およびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成した
。

安息香酸溶液、フレーバー剤および着色剤を若干量の水
で希釈し、撹拌しながら添加した。次いで、充分量の水
を添加し、所望の量とした。

製剤例８ 以下のとおり、静脈内投与用製剤を製造した。

等張食塩水　　　　　　　　　　　　　１０００ｚＱ処
置を必要とする対象に上記成分からなる溶液を１１１２
／分の割合で静脈内投与する。

特許出願人イーライ・リリー・アンド・カンパニー代理
　人弁理士青山　葆　はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ であり； Ｒ＾２は、水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルであ
   り； ｎは、０、１、２または３であり； ｍは、０または１であり； Ｒ＾３は、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニ
   ルまたは経口エステル形成基であり； Ｙは、−ＣＨ＝であり； Ｒ＾４は、各々独立して、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルまたはフェニルである。 ただし、ｍとｎとの合計数は０、１、２または３である
   。） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２、Ｒ＾１が−ＣＯＲ＾３である請求項１に記載の化合
   物。 ３、Ｒ＾２およびＲ＾３が水素原子である請求項１また
   は２に記載の化合物。 ４、シス−（±）−４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸また
   はその医薬的に許容される塩。 ５、シス−（±）−４−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾ
   ール−５−イル）エチル］−２−ピペリジンカルボン酸
   またはその医薬的に許容される塩。 ６、シス−（±）−４−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾ
   ール−５−イル）プロピル］−２−ピペリジンカルボン
   酸またはその医薬的に許容される塩。 ７、Ｚ−（±）−４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−
   ５−イル）メチリデン］−２−ピペリジンカルボン酸ま
   たはその医薬的に許容される塩。 ８、活性成分として請求項１〜７のいずれかに記載の化
   合物を含有し、さらに１またはそれ以上の医薬的に許容
   される担体または希釈剤を含有することを特徴とする医
   薬製剤。 ９、Ａ）式：ＨＯＲ＾３（式中、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル、フェニルまたは経口エステル形成基である
   ）で示されるアルコールで、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物をエステル化すること； Ｂ）式：ＨＮ（Ｒ＾４）＿２、ＨＮＨＳＯ＿２Ｒ＾３ま
   たはＨＮＨＣＯＲ＾３で示されるアミンで、式（II）：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物をアミノ化すること； Ｃ）式：Ｘ−Ｒ＾２＾’（式中、Ｒ＾２＾’はＣ＿１〜
   Ｃ＿３アルキルであり、Ｘは、臭素原子、塩素原子また
   はヨウ素原子である）で示されるハロゲン化物で、式（
   III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物をアルキル化すること； Ｄ）酸性または塩基性加水分解によって、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾５は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ
   ＾６はブロッキング基である） で示される化合物を脱ブロック化すること；または Ｅ）酸性または塩基性塩形成剤で、式（ I ）で示され
   る化合物の塩を製造すること を特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の式（ I
   ）で示される化合物の製造方法。 １０、請求項９に記載の製造方法によって製造される式
   （ I ）で示される化合物。