JPH083043A

JPH083043A - アダマンタン誘導体、その製造法およびその用途

Info

Publication number: JPH083043A
Application number: JP7083831A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Takahashi; 信幸高橋; Daisuke Mochizuki; 大介望月
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-04-18
Filing date: 1995-04-10
Publication date: 1996-01-09

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）【化１】（式中、含窒素環Ｂは、３−アザビシクロ［３．２．
２］ノナン−３−イル基または４−アザトリシクロ
［４．３．１．１^3,8］ウンデカン−４−イル基を示
し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、水酸基またはハロゲン原子を示す）で表される化合
物またはその無毒性塩、それらの製造法およびそれらを
有効成分とする精神分裂病に対する治療剤である。【効果】化合物（１）およびその無毒性塩はシグマ結
合部位に高い親和性を示し、抗精神分裂病薬として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗精神分裂病作用を有す
るアダマンタン誘導体、その製造法およびその医薬用途
に関する。

【０００２】

【従来の技術】シグマ結合部位は、元来、μ、δ、κ受
容体と共にオピオイド受容体の一つとして定義されてい
た。しかし、オピオイド拮抗薬であるナロキソンがシグ
マ結合部位に対して親和性をもたないことから、現在で
は、オピオイドではなく独立した結合部位として分類さ
れている。

【０００３】また、精神異常発現作用を有するフェンシ
クリジンがＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤ
Ａ）受容体以外にシグマ結合部位にも親和性を有するこ
とや抗精神分裂病薬であるハロペリドールがドパミン受
容体以外にシグマ結合部位にも強く結合することが明か
となっている。これらのことから、シグマ結合部位は精
神機能に関与している可能性が示唆されている。

【０００４】最近、これら副作用の少ない抗精神病薬と
してリムカゾ−ル（特開昭５５−６４５８５）やＢＭＹ
−１４８０２（英国特許第２１５５９２５号）などの開
発が進められ、これらはいずれもシグマ結合部位に親和
性を有することがわかった。アメリカ特許第４５５７８
６５号では、式

【０００５】

【化１７】で表される化合物が開示されている。また、アメリカ特
許第３３２８３９０号では、式

【０００６】

【化１８】で表される化合物が開示されているが、しかしながら、
上記いずれの文献についてもシグマ結合部位に対する親
和性やアポモルヒネ誘発クライミング行動の抑制につい
ての記載はない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】既存のドパミン受容体
遮断薬とは異なる新しいタイプの精神分裂病治療剤の開
発が必要とされている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化
合物を合成し、それらの薬理作用について広く探索して
いたところ、下記の一般式（１）で示されるアダマンタ
ン誘導体が、シグマ結合部位に高い親和性を示し、ドパ
ミン（Ｄ₁、Ｄ₂）受容体、セロトニン（５−ＨＴ_1A、
５−ＨＴ₂）受容体など神経伝達系受容体に対しては親
和性を示さなかった。また、抗精神分裂病の評価に使用
されているアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用に
有効性を示した。本発明は、上記の知見に基づいて完成
されたものである。すなわち、本発明は、一般式（１）

【０００９】

【化１９】（式中、含窒素環Ｂは３−アザビシクロ［３．２．２］
ノナン−３−イル基または４−アザトリシクロ［４．
３．１．１^3,8］ウンデカン−４−イル基を示し、Ｒは
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基
またはハロゲン原子を示す）で表される化合物〔以下、
「化合物（１）」と称することがある〕またはその無毒
性塩を提供するものである。また、本発明は、一般式
（２）

【００１０】

【化２０】（式中、含窒素環ＢおよびＲは前記と同じ意味を有す
る）で表される化合物のカルボニル基を還元することを
特徴とする前記一般式（１）で表される化合物またはそ
の無毒性塩の製造法を提供するものである。

【００１１】さらにまた、本発明は、前記一般式（１）
で表される化合物またはその無毒性塩を有効成分として
含有することを特徴とする精神分裂病治療剤を提供する
ものである。

【００１２】前記一般式（１）において定義される基Ｒ
としては、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、水酸基またはハロゲン原子を示し、これらはアダマ
ンタン環中のいずれの位置の炭素原子に置換されていて
もよい。低級アルキル基とは炭素数１〜４個の分鎖を有
していてもよいアルキル基を意味し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等があげられる。
低級アルコキシ基とは炭素数１〜４個の分鎖を有してい
てもよいアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が
挙げられる。ハロゲン原子とは塩素原子、臭素原子、弗
素原子等を意味する。

【００１３】一般式（１）におけるアダマンチル基と基
−ＣＨ₂ＣＨ₂−との結合は該環中にいずれの位置と結
合していてもよく、Ｒが水素原子以外の置換基である場
合には、その置換する位置によって立体異性体が存在す
る。従って、本発明においては、立体異性体混合物のみ
ならず、公知の方法により分離された立体異性体も包含
される。本発明において、提供される化合物（１）の例
としては、以下の化合物が挙げられる。すなわち、一般
式（１１）

【００１４】

【化２１】（式中、含窒素環Ｂは前記と同じ意味を有する）で表さ
れる２−（２−アダマンチル）エチル誘導体、一般式
（１２）

【００１５】

【化２２】（式中、含窒素環Ｂは前記と同じ意味を有する）で表さ
れる２−（１−アダマンチル）エチル誘導体、一般式
（１３）

【００１６】

【化２３】（式中、Ｒ¹¹は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基又はハロゲン原子を示し、含窒素環Ｂは前記と同じ
意味を有する）で表される２−（５−置換−２−アダマ
ンチル）エチル誘導体の立体異性体もしくはその混合
物、一般式（１４）

【００１７】

【化２４】（式中、Ｒ¹²は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基またはハロゲン原子を示し、含窒素環Ｂは前記と同
じ意味を有する）で表される２−（３−置換−１−アダ
マンチル）エチル誘導体、またはそれらの無毒性塩が挙
げられる。

【００１８】２−（２−アダマンチル）エチル誘導体の
例としては、３−［２−（２−アダマンチル）エチル］
−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、４−［２−
（２−アダマンチル）エチル］−４−アザトリシクロ
［４．３．１．１^3,8］ウンデカン等が挙げられ、２−
（１−アダマンチル）エチル誘導体の例としては、３−
［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−アザビシク
ロ［３．２．２］ノナン、４−［２−（１−アダマンチ
ル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１
^3,8］ウンデカン等が挙げられ、２−（５−置換−２−
アダマンチル）エチル誘導体の立体異性体もしくはその
混合物の例としては、３−［２−（５−ヒドロキシ−２
−アダマンチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．
２．２］ノナン、３−［２−（５−クロロ−２−アダマ
ンチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノ
ナン、３−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）
エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、４
−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチ
ル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウン
デカン、４−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）
エチル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］
ウンデカン、４−［２−（５−メトキシ−２−アダマン
チル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１
^3,8］ウンデカンである化合物の立体異性体もしくはそ
の混合物等が挙げられ、２−（３−置換−１−アダマン
チル）エチル誘導体の例としては、３−［２−（３−メ
チル−１−アダマンチル）エチル］−３−アザビシクロ
［３．２．２］ノナン、４−［２−（３−メチル−１−
アダマンチル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．
３．１．１ ^3,8］ウンデカン等が挙げられる。

【００１９】本発明化合物（１）およびその無毒性塩
は、前記一般式（２）で表される化合物〔以下、「化合
物（２）」と称することがある〕のカルボニル基を還元
することにより得られる。前記化合物（２）は一般式
（３）

【００２０】

【化２５】（式中、含窒素環Ｂは前記と同じ意味を有する）で表さ
れるアミン〔以下、「アミン（３）」と称することがあ
る〕を一般式（４）

【００２１】

【化２６】（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるカル
ボン酸〔以下、「カルボン酸（４）」と称することがあ
る〕またはその反応性誘導体でアシル化することにより
得られる。

【００２２】上記の出発原料のうち、アミン（３）は公
知の化合物であって、下記の式（３１）と（３２）の如
く示される。

【００２３】

【化２７】式（３１）で示される３−アザビシクロ［３．２．２］
ノナンは市販の化合物であって、容易に入手することが
できる。また、式（３２）で示される４−アザトリシク
ロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカンは文献記載の化合
物であって、例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．，２３，１０２３〜１０２５（１９８６）に
従って合成することができる。

【００２４】一方、カルボン酸（４）の好適な例として
は、１−アダマンチル酢酸、２−アダマンチル酢酸、３
−メチル−１−アダマンチル酢酸、５−ヒドロキシ−２
−アダマンチル酢酸、５−メトキシ−２−アダマンチル
酢酸などが挙げられる。これらの多くは公知の化合物で
あり、それぞれ市販品または合成により容易に入手可能
であり、立体異性体が存在する化合物は立体異性体混合
物あるいはそれぞれの立体異性体を用いてもよい。

【００２５】上記のアシル化反応は、公知のアミド化反
応に準じて実施することができる。カルボン酸（４）を
遊離の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を
行わせる。その縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３
−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（ＷＳＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボ
ジイミド化合物、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾ
トリアゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、カルボニ
ルジイミダゾールなどの試薬、Ｎ−メチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのア
ミド化合物を塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン
などのハロゲン化物との反応によって生成する試薬（い
わゆるビルスマイヤー試薬）などが挙げられる。その他
の公知の縮合剤も使用できる。

【００２６】カルボン酸（４）の反応性誘導体として
は、その酸ハライド、酸無水物、酸アジド、活性エステ
ル、活性アミドなどが挙げられ、その好ましい例として
は、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド、酢
酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸、炭酸モ
ノアルキルエステルなどとの混合酸無水物、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリドンエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドエステルなどの活性エステル、ピラ
ゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾト
リアゾールなどの活性アミドなどが挙げられる。

【００２７】上記アシル化反応における反応性誘導体の
中で、酸ハロゲン化物または酸無水物を用いる反応は脱
酸剤の存在下で行うのが好ましい。脱酸剤としては、例
えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジンなどの第３級有機塩基や炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなど公知の無機塩基が使用される。

【００２８】アミン（３）とカルボン酸（４）またはそ
の反応性誘導体との量的割合は、理論的には等モルでよ
いが、通常はカルボン酸（４）またはその反応性誘導体
が過剰に用いられる。

【００２９】上記アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼ
さないような有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、
クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、アセトンまたはこれらの混合溶媒
などが使用される。反応温度は特に限定されないが、通
常は室温で充分に進行する。反応時間は、反応温度、カ
ルボン酸（４）またはその反応性誘導体の種類により左
右され、一般には特定できないが、精々４８時間程度迄
である。

【００３０】上記アシル化反応によって得られた化合物
（２）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性
有機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液、
酸性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層
を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、
該溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した
後、前記と同様に処理することにより化合物（２）を得
ることができる。該化合物（２）を、さらに、例えば、
カラムクロマトグラフィー、再結晶などの公知の精製法
により精製することができる。

【００３１】本発明においては化合物（２）のカルボニ
ル基を還元して本発明化合物（１）を得るのであるが、
上記反応は化合物（２）を不活性有機溶媒中、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ホウ素などの還元剤で還元
することにより行われる。不活性有機溶媒の例としては
ＴＨＦ、ジエチルエーテル（エーテル）、１，４−ジオ
キサン、ピリジンなどが挙げられる。反応温度は通常、
加熱下、できれば還流下で行われる。反応時間は、反応
温度、還元剤の種類により左右されるが、薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィ−、高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などにより反応の
経過を追跡することができるので、化合物（２）の消失
を待って反応を終了させればよい。一般には特定できな
いが、１〜１０時間程度である。

【００３２】上記還元反応によって得られた目的化合物
（１）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性
有機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液、
または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を濃縮し、
反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該溶媒を留
去し、更に必要に応じて残渣を非親水性有機溶媒に溶解
した後、前記と同様に処理することにより化合物（１）
を得ることができる。また、本発明においては、以下に
示す別法によっても目的化合物（１）を合成することが
できる。Ａ）Ｒがハロゲン原子である目的物（１）、即ち一般式
（１ｂ）

【００３３】

【化２８】（式中、Ｒ¹はハロゲン原子を示し、含窒素環Ｂは前記
と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、「化合
物（１ｂ）」と称する〕の製造上記化合物（１ｂ）は、一般式（１ａ）

【００３４】

【化２９】（式中、含窒素環Ｂは前記と同じ意味を有する）で表さ
れる化合物〔以下、「化合物（１ａ）」と称する〕をハ
ロゲン化することにより得られる。

【００３５】上記のハロゲン化反応は、公知のハロゲン
化反応に準じて実施することができる。ハロゲン化剤の
例としては、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、
塩酸、オキシ塩化リン、臭化水素酸、三フッ化ジエチル
アミノ硫黄（ＤＡＳＴ）などが挙げられ、無溶媒または
不活性有機溶媒中で行われる。また、上記のハロゲン化
剤に限らず、その他のハロゲン化剤も使用できる。

【００３６】上記ハロゲン化反応において、反応温度は
特に限定されないが、ハロゲン化剤の種類により左右さ
れ、好ましくは、室温から還流下で行われる。反応時間
は、反応温度、ハロゲン化剤の種類により左右され、一
般には特定できないが、精々４８時間程度迄である。

【００３７】化合物（１ｂ）を反応液から採取するに
は、ハロゲン化剤の種類によっても異なるが、反応液を
濃縮し、水を加えるかまたは反応液を氷水にあけた後、
水層をアルカリ性とし、ジクロロメタンなどの有機溶媒
で抽出して、有機溶媒層を濃縮することにより化合物
（１ｂ）を得ることができる。Ｂ）Ｒが低級アルコキシ基である目的物（１）、即ち一
般式（１ｃ）

【００３８】

【化３０】（式中、Ｒ²は低級アルコキシ基を示し、含窒素環Ｂは
前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、
「化合物（１ｃ）」と称する〕の製造

【００３９】上記化合物（１ｃ）は前記化合物（１ａ）
をアルキル化することにより得られる。上記のアルキル
化反応は、公知のアルキル化反応に準じて実施すること
ができる。アルキル化反応の例としては、不活性有機溶
媒中、脱酸剤の存在下、ハロゲン化アルキルを用いて行
うのが好ましい。脱酸剤としては、例えばトリエチルア
ミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの公知
の第３級有機塩基や水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミドなど公知の無機塩基が使用され
る。

【００４０】ハロゲン化アルキルとしては、例えばヨウ
化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ノルマルプロピル、ヨ
ウ化ノルマルブチル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化イソ
ブチル、ブロモエタン、１−ブロモプロパン、２−ブロ
モプロパン、１−ブロモブタン、２−ブロモブタン、１
ークロロプロパン、２−クロロプロパン、１−クロロブ
タン、２−クロロブタンなどが挙げられる。また、不活
性有機溶媒としては、例えば１，２−ジメトキシエタン
（ＤＭＥ）、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ＤＭＦまたはこれらの混合溶媒などが使用され
る。化合物（１ａ）とハロゲン化アルキルとの量的割合
は、理論的には等モルでよいが、通常はハロゲン化アル
キルが過剰に用いられる。

【００４１】上記アルキル化反応において、反応温度は
特に限定されないが、通常は室温で充分に進行する。反
応時間は、反応温度、ハロゲン化アルキルの種類により
左右され、一般には特定できないが、精々４８時間程度
迄である。

【００４２】化合物（１ｃ）を反応液から採取するに
は、反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、反応
液をアルカリ性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、
有機溶媒層を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である
場合には、該溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に
溶解した後、前記と同様に処理することにより化合物
（１ｃ）を得ることができる。また、硫酸ジメチルなど
による他のアルキル化反応も使用することができる。本
発明化合物（１）は、さらに精製する必要がある場合に
は、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの
公知の精製法により精製することができる。

【００４３】本発明においては、本発明化合物（１）
を、立体異性体混合物として合成し、例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−、高速液体クロマトグラフ
ィ−など公知の方法を駆使することによりそれぞれに分
離することができる。また、原料のカルボン酸（４）ま
たはその反応性誘導体として立体異性体を使用した場
合、本発明化合物（１）は立体異性体として合成するこ
とができる。

【００４４】本発明においては、本発明化合物（１）が
開示されれば、上記で示した製造法に限らず、公知の反
応を組み合わせることにより製造することは容易であ
る。このようにして得られた本発明化合物（１）は、必
要に応じ、その医薬上許容される無毒性塩とすることが
できる。このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン
酸等の無機酸の塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエ
ン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン
酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン
酸、フマル酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることがで
きる。

【００４５】本発明化合物（１）またはその無毒性塩の
いずれの化合物もラットに１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与
しても、死亡例は認められなかったことから明かなよう
に、医薬として使用しても安全な化合物ということがで
きる。

【００４６】本発明化合物（１）またはその無毒性塩を
医薬として使用するには、これを製剤化し、通常、経口
投与もしくは点滴を含む注射などの非経口投与すればよ
く、その投与量は、投与形態、被投与者の年齢、体重、
症状などによって異なるが、一般には、成人１日当り
０．０１ｍｇ−１００ｍｇ程度である。

【００４７】

【発明の効果】次に、本発明化合物（１）の薬理学的作
用について述べる。１．シグマ結合部位への結合能本目的化合物（１）またはその無毒性塩のシグマ結合部
位への結合能の測定は以下の方法により行い、その結果
は表１に示す通りであった。（Ａ）文献（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ，ｖｏｌ．８３，８７８４〜８７８８（１９８
６），Ｅ．Ｗｅｂｅｒｅｔａｌ）に記載の方法に準
じて本発明の化合物のシグマ結合部位への結合能を測定
した。

【００４８】スプレードーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ）系雄性ラット（７週令、チャールス・リバ
ー）を断頭後、速やかに脳を取り出し小脳を除いた全脳
を５０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０、Ｔ
Ｈ緩衝液）でホモジネート後、７００ｘｇで１０分間遠
心した。その上清を４８，０００ｘｇで１５分間遠心
し、得られた沈渣をＴＨ緩衝液に再懸濁して３７℃、２
０分間インキュベートし、これを４８，０００ｘｇで１
５分間遠心し得られた沈渣をＴＨ緩衝液に懸濁して膜標
品とした。

【００４９】この膜標品（約６００μｇ蛋白量）と〔³
Ｈ〕１，３−ジ（２−トリル）グアニジン（ＤＴＧ，Ｎ
ｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ社製）（最終濃
度３ｎＭ）を２５℃で６０分間反応させ、反応液をワッ
トマンＧＦ／Ｃフイルターで吸引濾過することにより反
応を停止させ、フイルターに吸着した放射活性をシンチ
レーションカウンターで測定し、得られた値を総結合量
とした。また１０μＭのハロペリドールを加えて、同様
に測定したものを非特異的結合量（ＮＢ）とした。検体
の結合量を測定するには、ハロペリドールの代わりに適
宜の濃度の検体を加えて同様に測定し、検体における測
定値（ＤＴＢ）を得た。

【００５０】（Ｂ）Ｋｉ値（薬物の受容体に対する親和
性）計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算法で
算出した。結合阻害率（％）＝〔１−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ−
ＮＢ）〕×１００各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線形最小二乗法にて曲線を引
き、ＩＣ５０値を求めた。

【００５１】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕但し、式中、（Ｌ）は実験に用いた放射性リガンド濃度
（３ｎＭ）、Ｋｄは放射性リガンドの受容体に対する親
和性を表す濃度（１０．６ｎＭ）、ＩＣ５０は受容体と
放射性リガンドとの結合を５０％阻害する薬物濃度であ
る。（Ｃ）測定結果本発明化合物のシグマ結合部位への結合能を測定した結
果は、表１の通りである。

【００５２】

【表１】

【００５３】上記の測定結果から明かなように、本発明
化合物はシグマ結合部位に高い親和性を示し、ドパミン
（Ｄ₁、Ｄ₂）受容体、セロトニン（５−ＨＴ_1A、５−
ＨＴ ₂）受容体など神経伝達系受容体に対しては親和性
を示さなかった。

【００５４】２．アポモルヒネ誘発クライミングの抑制
作用ドパミン作動薬であるアポモルヒネをマウスに投与する
と種々の異常行動が観察され、なかでもケージをよじ登
る行動（クライミング）は、ヒトでの精神分裂病と密接
な関係があることが知られている。すなわち、ある薬物
がマウスでのアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用
を有していれば、その薬物はヒトにおいて抗精神分裂病
作用を有すると予測することができる。

【００５５】ＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバ
ー）に本発明化合物を経口投与し、その１時間後にアポ
モルヒネ２ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。アポモルヒネ投
与後２０分から２３分までの３分間のクライミング行動
を観察した。クライミング行動はステンレススチール製
金網ケージにマウスを入れ、観察時間中にケージの１／
２以上上部へ留まっている時間を測定した。アポモルヒ
ネ単独群のクライミング時間を１００％として被験薬物
による時間短縮を抑制率で示した。本目的化合物のアポ
モルヒネ誘発クライミングの抑制作用を測定した結果
は、表２の通りである。

【００５６】

【表２】

【００５７】以上の測定結果から、本発明化合物はアポ
モルヒネ誘発クライミング行動を抑制した。これらの成
績より、本発明化合物（１）またはその無毒性塩は、非
常に強い抗精神分裂病作用を有することが認められた。

【００５８】

【実施例】次に、参考例及び実施例を挙げ、本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明は、これに限定されるも
のではない。尚、各参考例および各実施例で得られた目
的物の質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル（
¹Ｈ−ＮＭＲ）の物性は後記の表３〜表４に示す。

【００５９】参考例１メチル２−アダマンチリデンアセテ−ト２−アダマンタノン１１５．００ｇ（０．７７モル）と
ジエチルホスホノ酢酸メチル２１０．７８ｍl （１．１
５モル）のメタノ−ル５００ｍl 溶液を０℃に冷却し、
ナトリウムメチラ−トの２８％メタノ−ル溶液３７１．
７ｇを滴下して徐々に室温に戻し４時間撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで
抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾
別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、ノル
マルヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題
の目的物を得た。収量１５７．７０ｇ（収率１００％）

【００６０】参考例２２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル２−アダマンチリデンアセテ−ト１４５ｇ
（０．７０モル）のメタノ−ル１１５０ｍl 溶液に１０
％パラジウム炭素２．９０ｇと蟻酸アンモニウム１７８
ｇ（２．８モル）を加え室温で３時間撹拌した。反応液
からパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得
られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃
縮し、表題の目的物を得た。収量１４６．４１ｇ（収率１００％）

【００６１】参考例３２−アダマンチル酢酸２−アダマンチル酢酸メチルエステル１５０ｇ（０．７
２モル）のメタノ−ル１１２５ｍl 溶液に２．５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液４３３ｍl を加え室温で６時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣に重曹水を加えエ−テ
ルで洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１にし、酢酸エ
チルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収量１２９．３９ｇ（収率９２％）

【００６２】実施例１３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−３−アザビ
シクロ［３．２．２］ノナン３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン０．２５ｇと２
−アダマンチル酢酸０．４３ｇのジクロロメタン１０ｍ
l 溶液を０℃に冷却し、ＷＳＣ０．５４ｇを加え、徐々
に室温に戻し１９時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別
後、瀘液を減圧濃縮して粗３−（２−アダマンチルアセ
チル）−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナンを得
た。

【００６３】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム０．２３ｇのＴＨＦ３０ｍl 溶液へ加え１
時間半加熱還流した。反応後、反応液を冷却し、水を加
え不溶物を濾別し、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、
Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：メタノ−ル＝５：
１：０．１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．１９ｇ（収率３３％）得られた表題化合物に２倍モル量の塩化水素メタノ−ル
溶液を加え、濃縮してエ−テルで結晶化し、塩酸塩を得
た。

【００６４】参考例４メチル５−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテ
ートジエチルホスホノ酢酸メチル０．２００ｍl のＤＭＥ５
ｍl 溶液を−１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０
％、油分散体）５４．３ｍｇを加え同温で１時間撹拌し
た。そこへ、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン１５
０ｍｇのＤＭＥ５ｍl 溶液を加え同温にて１．５時間撹
拌した。反応液に水を加えＤＭＥを減圧濃縮し、残渣を
クロロホルム抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤濾別後、瀘液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２０
０、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量１８０ｍｇ（収率９０％）

【００６５】参考例５５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル５−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテ
ート１７９．９ｍｇのメタノール５ｍl 溶液に１０％パ
ラジウム炭素１８．０ｍｇを加えて水素気流下、常温常
圧にて２．５時間接触還元を行った。反応液からパラジ
ウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮して目的物を無色油
状物で得た。但し、立体異性体混合物（ガスクロマトグ
ラフィ−より１：１の混合物）。収量１６６．３ｍｇ（収率９２％）

【００６６】参考例６５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸参考例５で得た５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸
メチルエステル１８１．５ｍｇのメタノール１０ｍl 溶
液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４９ｍl を加
え室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を
１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃
縮して表題の目的物を得た。但し、立体異性体混合物
（ガスクロマトグラフィ−より１：１の混合物）。収量１５０ｍｇ（収率８８％）

【００６７】実施例２３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチ
ル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン６５．６ｍｇと
参考例６で得た５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸
１００ｍｇのジクロロメタン５ｍl 溶液を０℃に冷却
し、ＷＳＣ１１９ｍｇを加え、徐々に室温に戻し２４時
間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し
て粗３−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアセチ
ル）−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナンを得た。

【００６８】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム２１．７ｍｇのＴＨＦ５ｍl 溶液へ加え４
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を
濾別後、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、
クロロホルム：メタノ−ル＝７５：１〜５：１）で精製
し、表題の目的物を得た。但し、立体異性体混合物（ガ
スクロマトグラフィ−より１：１の混合物）。収量１２４ｍｇ（収率８６％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００６９】実施例３３−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）エチル］
−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン実施例２で得た３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダ
マンチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］
ノナン５９．５ｍｇに塩化チオニル５ｍl を加え、１６
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
に飽和重曹水を加えアルカリ性とした後、クロロホルム
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２０
０、クロロホルム：アセトン＝１５：１）で精製し、表
題の目的物を得た。但し、立体異性体混合物（ガスクロ
マトグラフィ−より１：１の混合物）。収量３７．５ｍｇ（収率５９％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００７０】参考例７５−メトキシ−２−アダマンタノン５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン１００ｍｇ、ヨウ
化メチル０．１１３ｍｌのＴＨＦ５ｍl 溶液を０℃に冷
却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）４８．２
ｍｇを加え徐々に室温にもどし２５時間攪拌した。反応
液を再び冷却し、水を加えＴＨＦを減圧濃縮した。得ら
れた残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤濾別後、瀘液を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量５７．７ｍｇ（収率５４％）

【００７１】参考例８メチル５−メトキシアダマンチリデンアセテート５−メトキシ−２−アダマンタノン５７．７ｍｇとジエ
チルホスホノ酢酸メチル７０．６μｌのＤＭＥ２ｍl 溶
液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散
体）２５．６ｍｇを加え徐々に室温にもどし３．５時間
撹拌した。反応液を再び冷却し、水を加え未反応の水素
化ナトリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残
渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、
Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）
で精製し、表題の目的物を得た。収量５３．２ｍｇ（収率７０％）

【００７２】参考例９５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル５−メトキシ−２−アダマンチリデンアセテ−
ト５３．２ｍｇのメタノール２ｍl 溶液に１０％パラジ
ウム炭素５．３ｍｇを加え水素気流下、常温常圧にて
１．５時間接触還元を行った。反応液からパラジウム炭
素を濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。
但し、立体異性体混合物（ガスクロマトグラフィ−より
１：１の混合物）。収量５０．０ｍｇ（収率９３％）

【００７３】参考例１０５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸参考例９で得た５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸メ
チルエステル５０．０ｍｇのメタノール２ｍl 溶液に
２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１３ｍl を加え室
温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ
塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して
表題の目的物を得た。但し、立体異性体混合物（ガスク
ロマトグラフィ−より１：１の混合物）。収量３６．２ｍｇ（収率７７％）

【００７４】実施例４３−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エチ
ル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン３２．７ｍｇと
参考例１０で得た５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸
５６．４ｍｇのジクロロメタン５ｍl 溶液を０℃に冷却
し、ＷＳＣ５９．１ｍｇを加え、徐々に室温に戻し２５
時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮
して粗３−（５−メトキシ−２−アダマンチルアセチ
ル）−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナンを得た。

【００７５】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム１０．８ｍｇのＴＨＦ５ｍl 溶液へ加えて
３時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物
を濾別後、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２０
０、クロロホルム：アセトン：メタノール＝１０：１：
０．１）で精製し、表題の目的物を得た。但し、立体異
性体混合物（ガスクロマトグラフィ−より１：１の混合
物）。収量５６．９ｍｇ（収率７６％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００７６】実施例５３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−アザビ
シクロ［３．２．２］ノナン３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン１００ｍｇと１
−アダマンチル酢酸１７１ｍｇのジクロロメタン５ｍl
溶液を０℃に冷却し、ＷＳＣ２１５ｍｇを加え、徐々に
室温に戻し２４時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、
濾液を減圧濃縮して粗３−（１−アダマンチルアセチ
ル）−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナンを得た。

【００７７】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム３６．４ｍｇのＴＨＦ５ｍl 溶液へ加え６
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を
濾別後、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、
クロロホルム：アセトン＝２０：１〜５：１）で精製
し、表題の目的物を得た。収量２２９ｍｇ（収率１００％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００７８】実施例６３−［２−（３−メチル−１−アダマンチル）エチル］
−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン１００ｍｇと３
−メチル−１−アダマンチル酢酸１８３ｍｇのジクロロ
メタン５ｍl 溶液を０℃に冷却し、ＷＳＣ２１５ｍｇを
加え、徐々に室温に戻し２１時間攪拌した。反応液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗３−（３−メチル−
１−アダマンチルアセチル）−３−アザビシクロ［３．
２．２］ノナンを得た。

【００７９】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム３６．４ｍｇのＴＨＦ５ｍl 溶液へ加え４
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を
濾別後、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、
クロロホルム：アセトン＝５：１）で精製し、表題の目
的物を得た。収量２３６ｍｇ（収率９８％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００８０】実施例７４−［２−（２−アダマンチル）エチル］−４−アザト
リシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカン４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカン
塩酸塩０．３８ｇのジクロロメタン１０ｍl 溶液にトリ
エチルアミン０．３４ｍl を加え０℃で３０分攪拌し
た。そこへ、２−アダマンチル酢酸０．４３ｇ、続いて
ＷＳＣ０．５４ｇを加え、徐々に室温に戻し２２時間攪
拌した。反応液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、瀘液を減圧濃縮して
粗４−（２−アダマンチルアセチル）−４−アザトリシ
クロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカンを得た。

【００８１】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム０．２３ｇのＴＨＦ３０ｍl 溶液へ加え１
時間半加熱還流した。反応後、反応液を冷却し、水を加
え不溶物を濾別し、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、
Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：メタノ−ル＝１
０：１：０．１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．２３ｇ（収率３７％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００８２】実施例８４−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチ
ル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウン
デカン４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカン
塩酸塩１００ｍｇのジクロロメタン５ｍl 溶液にトリエ
チルアミン８１．８μl を加え０℃で３０分攪拌した。
そこへ、ＷＳＣ１３３ｍｇ、続いて参考例６で得た５−
ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸１２４ｍｇを加え、
徐々に室温に戻し４３時間攪拌した。反応液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾
別後、濾液を減圧濃縮して粗４−（５−ヒドロキシ−２
−アダマンチルアセチル）−４−アザトリシクロ［４．
３．１．１^3,8］ウンデカンを得た。

【００８３】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム２４．３ｍｇのＴＨＦ５ｍl 溶液へ加え５
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を
濾別後、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、
クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、表
題の目的物を得た。但し、立体異性体混合物（ガスクロ
マトグラフィ−より１：１の混合物）。収量８８．６ｍｇ（収率５０％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００８４】実施例９４−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）エチル］
−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカ
ン実施例８で得た４−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダ
マンチル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．３．
１．１^3,8］ウンデカン１０５ｍｇに塩化チオニル５ｍ
l を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣に飽和重曹水を加えアルカリ性とした後、
クロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノール＝５０：１〜
２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。但し、立体
異性体混合物（ガスクロマトグラフィ−より１：１の混
合物）。収量５１．１ｍｇ（収率４６％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００８５】実施例１０４−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エチ
ル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウン
デカン４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカン
塩酸塩８８．９ｍｇのジクロロメタン５ｍl 溶液にトリ
エチルアミン８６．９μl を加え０℃で３０分攪拌し
た。そこへ、ＷＳＣ１２７ｍｇ、続いて参考例１０で得
た５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸１１３ｍｇを加
え、徐々に室温に戻し２１時間攪拌した。反応液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗４−（５−メトキシ−
２−アダマンチルアセチル）−４−アザトリシクロ
［４．３．１．１^3,8］ウンデカンを得た。

【００８６】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム２１．６ｍｇのＴＨＦ５ｍl 溶液へ加え３
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を
濾別後、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、
クロロホルム：アセトン：メタノール＝１０：１：０．
１〜５：１：１）で精製し、表題の目的物を得た。但
し、立体異性体混合物（ガスクロマトグラフィ−より
１：１の混合物）。収量１２０ｍｇ（収率７５％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００８７】実施例１１４−［２−（１−アダマンチル）エチル］−４−アザト
リシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカン４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカン
塩酸塩７３．５ｍｇのジクロロメタン５ｍl 溶液にトリ
エチルアミン６５．６μl を加え０℃で３０分攪拌し
た。そこへ、ＷＳＣ１０６ｍｇ、続いて１−アダマンチ
ル酢酸８３．７ｍｇを加え、徐々に室温に戻し２５時間
攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して
粗４−（１−アダマンチルアセチル）−４−アザトリシ
クロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカンを得た。

【００８８】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム１７．９ｍｇのＴＨＦ５ｍl 溶液へ加え５
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を
濾別後、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、
クロロホルム：アセトン＝５：１）で精製し、表題の目
的物を得た。収量５８．０ｍｇ（収率４７％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００８９】実施例１２４−［２−（３−メチル−１−アダマンチル）エチル］
−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカ
ン４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカン
塩酸塩７１．２ｍｇのジクロロメタン５ｍl 溶液にトリ
エチルアミン６３．６μl を加え０℃で３０分攪拌し
た。これにＷＳＣ１０２ｍｇ続いて３−メチル−１−ア
ダマンチル酢酸８７．１ｍｇを加え、徐々に室温に戻し
２０時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧
濃縮して粗４−（３−メチル−１−アダマンチルアセチ
ル）−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウン
デカンを得た。

【００９０】これを精製することなく、水素化リチウム
アルミニウム１７．３ｍｇのＴＨＦ５ｍl 溶液へ加え５
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を
濾別後、瀘液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、
クロロホルム：アセトン＝５：１）で精製し、表題の目
的物を得た。収量１０６ｍｇ（収率８６％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００９１】

【表３】

【００９２】但し、参考例５、６、９、１０の化合物は
立体異性体混合物（ガスクロマトグラフィ−より１：１
の混合物）のデ−タである。

【００９３】

【表４】

【００９４】但し、実施例２、３、４、８、９、１０の
化合物は立体異性体混合物（ガスクロマトグラフィ−よ
り１：１の混合物）のデ−タである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、含窒素環Ｂは３−アザビシクロ［３．２．２］
ノナン−３−イル基または４−アザトリシクロ［４．
３．１．１^3,8］ウンデカン−４−イル基を示し、Ｒは
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基
またはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはそ
の無毒性塩。
【請求項２】化合物が一般式（１１）【化２】（式中、含窒素環Ｂは３−アザビシクロ［３．２．２］
ノナン−３−イル基または４−アザトリシクロ［４．
３．１．１^3,8］ウンデカン−４−イル基を示す）で表
される２−（２−アダマンチル）エチル誘導体、一般式
（１２）【化３】（式中、含窒素環Ｂは前記と同じ意味を有する）で表さ
れる２−（１−アダマンチル）エチル誘導体、一般式
（１３）【化４】（式中、Ｒ¹¹は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基またはハロゲン原子を示し、含窒素環Ｂは前記と同
じ意味を有する）で表される２−（５−置換−２−アダ
マンチル）エチル誘導体の立体異性体もしくはその混合
物、または一般式（１４）【化５】（式中、Ｒ¹²は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基またはハロゲン原子を示し、含窒素環Ｂは前記と同
じ意味を有する）で表される２−（３−置換−１−アダ
マンチル）エチル誘導体である請求項１に記載の化合物
またはその無毒性塩。
【請求項３】２−（２−アダマンチル）エチル誘導体
が３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−３−アザ
ビシクロ［３．２．２］ノナンまたは４−［２−（２−
アダマンチル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．
３．１．１^3,8］ウンデカンである請求項２に記載の化
合物またはその無毒性塩。
【請求項４】２−（１−アダマンチル）エチル誘導体
が３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−アザ
ビシクロ［３．２．２］ノナンまたは４−［２−（１−
アダマンチル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．
３．１．１^3,8］ウンデカンである請求項２に記載の化
合物またはその無毒性塩。
【請求項５】２−（５−置換−２−アダマンチル）エ
チル誘導体が、３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダ
マンチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］
ノナン、３−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）
エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、３
−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エチル］
−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、４−［２−
（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−４−
アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカン、４
−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）エチル］−
４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカ
ン、４−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エ
チル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウ
ンデカンである化合物の立体異性体またはその混合物で
ある請求項２に記載の化合物またはその無毒性塩。
【請求項６】２−（３−置換−１−アダマンチル）エ
チル誘導体が、３−［２−（３−メチル−１−アダマン
チル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ
ンまたは４−［２−（３−メチル−１−アダマンチル）
エチル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］
ウンデカンである請求項２に記載の化合物またはその無
毒性塩。
【請求項７】一般式（２）【化６】（式中、含窒素環Ｂは、３−アザビシクロ［３．２．
２］ノナン−３−イル基または４−アザトリシクロ
［４．３．１．１^3,8］ウンデカン−４−イル基を示
し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、水酸基またはハロゲン原子を示す）で表される化合
物のカルボニル基を還元することを特徴とする一般式
（１）【化７】（式中、含窒素環ＢおよびＲは前記と同じ意味を有す
る）で表される化合物またはその無毒性塩の製造法。
【請求項８】化合物が一般式（１１）【化８】（式中、含窒素環Ｂは、３−アザビシクロ［３．２．
２］ノナン−３−イル基または４−アザトリシクロ
［４．３．１．１^3,8］ウンデカン−４−イル基を示
す）で表される２−（２−アダマンチル）エチル誘導
体、一般式（１２）【化９】（式中、含窒素環Ｂは前記と同じ意味を有する）で表さ
れる２−（１−アダマンチル）エチル誘導体、一般式
（１３）【化１０】（式中、Ｒ¹¹は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基またはハロゲン原子を示し、含窒素環Ｂは前記と同
じ意味を有する）で表される２−（５−置換−２−アダ
マンチル）エチル誘導体の立体異性体もしくはその混合
物、または一般式（１４）【化１１】（式中、Ｒ¹²は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基またはハロゲン原子を示し、含窒素環Ｂは前記と同
じ意味を有する）で表される２−（３−置換−１−アダ
マンチル）エチル誘導体である請求項７に記載の製造
法。
【請求項９】２−（２−アダマンチル）エチル誘導体
が、３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−３−ア
ザビシクロ［３．２．２］ノナンまたは４−［２−（２
−アダマンチル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．
３．１．１^3, ⁸］ウンデカンである請求項８に記載の製
造法。
【請求項１０】２−（１−アダマンチル）エチル誘導
体が、３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−
アザビシクロ［３．２．２］ノナンまたは４−［２−
（１−アダマンチル）エチル］−４−アザトリシクロ
［４．３．１．１ ^3,8］ウンデカンである請求項８に記
載の製造法。
【請求項１１】２−（５−置換−２−アダマンチル）
エチル誘導体が、３−［２−（５−ヒドロキシ−２−ア
ダマンチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．
２］ノナン、３−［２−（５−クロロ−２−アダマンチ
ル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ
ン、３−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エ
チル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、４−
［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］
−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカ
ン、４−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）エチ
ル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウン
デカン、４−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチ
ル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,
⁸］ウンデカンである化合物の立体異性体またはその混
合物である請求項８に記載の製造法。
【請求項１２】２−（３−置換−１−アダマンチル）
エチル誘導体が、３−［２−（３−メチル−１−アダマ
ンチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノ
ナンまたは４−［２−（３−メチル−１−アダマンチ
ル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１
^3,8］ウンデカンである請求項８に記載の製造法。
【請求項１３】一般式（１）【化１２】（式中、含窒素環Ｂは３−アザビシクロ［３．２．２］
ノナン−３−イル基または４−アザトリシクロ［４．
３．１．１^3,8］ウンデカン−４−イル基を示し、Ｒは
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基
またはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはそ
の無毒性塩を有効成分として含有することを特徴とする
精神分裂病治療剤。
【請求項１４】化合物が一般式（１１）【化１３】（式中、含窒素環Ｂは３−アザビシクロ［３．２．２］
ノナン−３−イル基または４−アザトリシクロ［４．
３．１．１^3,8］ウンデカン−４−イル基を示す）で表
される２−（２−アダマンチル）エチル誘導体、一般式
（１２）【化１４】（式中、含窒素環Ｂは前記と同じ意味を有する）で表さ
れる２−（１−アダマンチル）エチル誘導体、一般式
（１３）【化１５】（式中、Ｒ¹¹は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基またはハロゲン原子を示し、含窒素環Ｂは前記と同
じ意味を有する）で表される２−（５−置換−２−アダ
マンチル）エチル誘導体の立体異性体もしくはその混合
物、または一般式（１４）【化１６】（式中、Ｒ¹²は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基またはハロゲン原子を示し、含窒素環Ｂは前記と同
じ意味を有する）で表される２−（３−置換−１−アダ
マンチル）エチル誘導体である請求項１３に記載の精神
分裂病治療剤。
【請求項１５】２−（２−アダマンチル）エチル誘導
体が、３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−３−
アザビシクロ［３．２．２］ノナンまたは４−［２−
（２−アダマンチル）エチル］−４−アザトリシクロ
［４．３．１．１ ^3,8］ウンデカンである請求項１４に
記載の精神分裂病治療剤。
【請求項１６】２−（１−アダマンチル）エチル誘導
体が、３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−
アザビシクロ［３．２．２］ノナンまたは４−［２−
（１−アダマンチル）エチル］−４−アザトリシクロ
［４．３．１．１ ^3,8］ウンデカンである請求項１４に
記載の精神分裂病治療剤。
【請求項１７】２−（５−置換−２−アダマンチル）
エチル誘導体が、３−［２−（５−ヒドロキシ−２−ア
ダマンチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．
２］ノナン、３−［２−（５−クロロ−２−アダマンチ
ル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ
ン、３−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エ
チル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、４−
［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］
−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウンデカ
ン、４−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）エチ
ル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,8］ウン
デカン、４−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチ
ル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１^3,
⁸］ウンデカンである化合物の立体異性体またはその混
合物である請求項１４に記載の精神分裂病治療剤。
【請求項１８】２−（３−置換−１−アダマンチル）
エチル誘導体が、３−［２−（３−メチル−１−アダマ
ンチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．２．２］ノ
ナンまたは４−［２−（３−メチル−１−アダマンチ
ル）エチル］−４−アザトリシクロ［４．３．１．１
^3,8］ウンデカンである請求項１４に記載の精神分裂病
治療剤。