JP3054207B2 - シクロプロパクロメン誘導体 - Google Patents

シクロプロパクロメン誘導体

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JP3054207B2
JP3054207B2 JP03032922A JP3292291A JP3054207B2 JP 3054207 B2 JP3054207 B2 JP 3054207B2 JP 03032922 A JP03032922 A JP 03032922A JP 3292291 A JP3292291 A JP 3292291A JP 3054207 B2 JP3054207 B2 JP 3054207B2
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敏雄 立岡
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下記式（Ｉ）の新規シク
ロプロパクロメン誘導体およびその塩に関する。
【０００２】本発明の化合物は脳内の器質性および機能
性障害にもとずく症状の改善・治療に有効な化合物であ
る。
【０００３】
【従来の技術】脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）
と全くかけ離れた細胞内環境を保持し、その差を維持し
ながら生きているが、そのためには絶えずエネルギーを
産生し供給し続けなければならない。脳の神経細胞が必
要とするエネルギーの大部分は酸素とブドウ糖により供
給されており、これらのエネルギー源は脳内にはほとん
ど貯蔵されていないため、常時血液から補給しなければ
ならない。
【０００４】仮に脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の
供給が杜絶したとすると、一般的にはエネルギー代謝障
害は段階的に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を
失い、やがて器質的にも崩壊し、その機能を正常に営む
ことができなくなるのである。
【０００５】このために脳組織のエネルギー源を安定供
給し、脳神経細胞の外部環境を一定に保つために、脳血
管自身の脳血流を調整する機構がよく発達している。
【０００６】脳血管障害を内科的に治療する場合、これ
まで各種の脳循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤
等が使用されてきた。しかしながら、これらの薬剤は自
覚症状の改善は認められるものの、神経症状および精神
症状の改善はほとんど認められないのが現状である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、前記脳内
の各種障害に起因する症状の改善・治療に効果のある化
合物について長年、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新
規シクロプロパクロメン誘導体およびその塩は、前記各
種障害に対して密接に関与していると考えられている各
種脳神経細胞の酸素欠乏状態（脳アノキシア）に対しき
わめて有効であることを見いだし、本発明を完成するに
至った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の新規シクロプロ
パクロメン誘導体は、低用量で各種アノキシアの実験モ
デル動物に対して脳機能改善作用を示し、脳の器質性お
よび機能性障害の改善、治療に有効な化合物である。
【０００９】本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１０】
【００１１】（式中、ｎは２〜５の整数を表し、Ｒ1 お
よびＲ2 は各々独立に、水素原子または炭素数１〜５の
アルキル基、フェニル基、炭素数７〜１０のアラルキル
基を表すか、または、Ｒ1 およびＲ2 はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になってモルホリノ基、チオモルホリ
ノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジ
ニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、Ｎ−ア
ルキルピペラジニル基、Ｎ−アルキルホモピペラジニル
基、Ｎ−ヒドロキシアルキルピペラジニル基またはピロ
リドニル基を表すか、あるいはＲ1 およびＲ2 はそれら
が結合する窒素原子およびさらに該窒素原子が結合する
炭素原子と一緒になってピロリチジニル基を表し、Ａ1
およびＡ2 は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン
原子または置換もしくは未置換のアルコキシ基を表し、
そしてＢ1 およびＢ2 は各々独立に、水素原子、水酸
基、ハロゲン原子または置換もしくは未置換のアルコキ
シ基を表し、但し、Ｒ1 およびＲ2 が共に水素原子を表
す場合は、式中の二つのベンゼン環の置換基Ａ1 、Ａ
2 、Ｂ1およびＢ2 は全て水素原子を表し、その他の場
合は、該二つのベンゼン環の少なくとも一方の二つの置
換基は共に水素原子以外の意味を表す。）で表される新
規シクロプロパクロメン誘導体またはその薬学的に許容
される塩を提供する。
【００１２】本明細書中において、ハロゲンとは弗素、
塩素、臭素または沃素を意味するが弗素、塩素または臭
素が好ましい。
【００１３】ｎは好ましくは２ないし４、より好ましく
は２または３の整数である。
【００１４】Ｒ1 およびＲ2 が表すアルキル基は、直鎖
または分枝鎖であってよく、好ましくは炭素数１〜３の
もの、例えばメチル基およびエチル基等である。
【００１５】Ｒ1 およびＲ2 が表すアラルキル基の例
は、ベンジル基およびフェネチル基等である。
【００１６】Ｒ1 およびＲ2 がそれらが結合する窒素原
子と一緒になってＮ−アルキルピペラジノ基またはＮ−
ヒドロキシアルキルピペラジニル基を形成するとき、そ
のアルキル部分は、例えばメチル、エチルおよびプロピ
ル等である。
【００１７】Ａ1 、Ａ2 、Ｂ1 およびＢ2 が表すアルコ
キシ基の炭素数は、好ましくは１〜１０であり、またこ
れらの基が置換されている場合、その置換基はフェニル
およびピリジル等である。
【００１８】本発明の化合物は、下記のとおりオキシム
部分について（Ｅ）体、（Ｚ体）の２種の幾何異性体が
存在し、その各々に２種の光学異性体が存在する。それ
らの各々は、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーあ
るいは光学分割試薬を用いた同様の方法により分割する
ことが可能である。
【００１９】
【００２０】一般式（Ｉ）の化合物を製造するには、特
開昭６２−１９８６７６号公報に記載された方法に従
い、次のようにして合成することができる。
【００２１】
【００２２】即ち、式（II）の化合物をピリジン中、ヒ
ドロキシアミン塩酸と反応させて化合物（III）とした
後、次式：
【００２３】
【００２４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは前記の意味
を表し、そしてＸはハロゲン原子を表す。）で表される
アミノハライドを縮合することにより化合物（Ｉ）が得
られる。あるいは、化合物（III）に次式： Ｘ1 −（ＣＨ2 ）ｎ−Ｘ2 （式中、Ｘ1 はハロゲン原子を表し、Ｘ2 はハロゲン原
子またはエポキシエチル基を表す。）で表される二官能
性化合物を縮合させて化合物（IV）とした後、適当なア
ミンと反応させて化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００２５】この合成に用いる式（II）の出発化合物
は、ベネットら（Ｐ．Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．，１（１２），２９９０（１９７９））に記載され
ている公知化合物であるか、あるいは同様の方法で合成
できるものである。
【００２６】本発明の化合物は低毒性であり、そのまま
もしくは薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、リンゴ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンス
ルホン酸塩等の有機酸塩として、もしくは式（Ｉ）にお
いて、Ａ1 、Ａ2 のいずれかが水酸基である場合には、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩として公
知慣用の担体とともに、脳内の各種障害に起因する症状
の改善・治療を目的とする製剤に調製することができ
る。例えば、有効成分を単独、または慣用の賦形剤等と
共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、
経口的または非経口的に投与することができる。これら
の製剤は、例えば次のようにして調製される。粉末状の
原体を賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導体、セ
ルロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに詰めカ
プセル剤とする。また錠剤とするには上記賦形剤の他に
カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、
アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要によ
り顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリン酸等の潤
滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製す
る。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解
補助剤とともに滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に溶解
し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要により
安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。
【００２７】
【実施例】次に参考例および実施例により、本発明の有
効成分化合物の合成について説明する。最初に述べる参
考例では、有効成分の合成に使用する出発物質の調製を
説明する。なお、参考例の番号は二つの数字の組み合わ
せで表示するが、最初の数字は上記一般式II〜IVの番号
に相当する（例えば参考例II−１は、前記式（II）に属
する出発物質の製造を示す）。
【００２８】参考例II−１１ａ，７ａ−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−１ａ−フ
ェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン−７（１Ｈ）−オン
【００２９】
【００３０】トリメチルスルホキソニウムヨージド
（６．７８ｇ：３０．８mmole ）をジメチルスルホキシ
ド（１００ml）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％オ
イルディスパージョン）（１．２４ｇ：３０．８mmole
）を少量ずつ加え、室温で水素発生が終止するまで攪
拌する。この反応液にあらかじめ６，７−ジメトキシフ
ラボン（５．８２ｇ：２０．５mmole）を溶解したジメ
チルスルホキシド溶液を加え、室温で４時間攪拌する。
反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液
を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、
濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
を用い、ヘキサン−酢酸エチル（７０：３０）で溶出分
離すると、標題化合物２．７２ｇ（収率４４．８％）が
得られた。
【００３１】参考例II−２〜II−７ 次の各化合物も参考例II−１と同様にして製造した。
【００３２】１ａ，７ａ−ジヒドロ−３，４−ジメトキ
シ−１ａ−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン−７
（１Ｈ）−オン（参考例II−２） ４，５−ジクロロ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−１ａ−フェ
ニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン−７（１Ｈ）−オン
（参考例II−３） ４，５−ジベンジルオキシ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−１
ａ−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン−７（１Ｈ）
−オン（参考例II−４） １ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−１ａ，７ａ−ジ
ヒドロシクロプロパ〔ｂ〕クロメン−７（１Ｈ）−オン
（参考例II−５） １ａ，７ａ−ジヒドロ−１ａ−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）シクロプロパ〔ｂ〕クロメン−７（１Ｈ）−オ
ン（参考例II−６） １ａ，７ａ−ジヒドロ−１ａ−フェニルシクロプロパ
〔ｂ〕クロメン−７（１Ｈ）−オン（参考例II−７） 以上で得られた、参考例II−１〜II−７の化合物の物性
データを第１表に示す。
【００３３】
【００３４】
【００３５】
【００３６】参考例III−１１ａ，７ａ−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−７（１
Ｈ）−ヒドロキシイミノ−１ａ−フェニルシクロプロパ
〔ｂ〕クロメン
【００３７】
【００３８】参考例II−１の化合物（５００mg：１．６
９mmole ）を５０mlのピリジンに溶解し、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（４６９mg：６．７６mmole ）を加え、１
００℃で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、水で希釈
し、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濃縮し、残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン
−酢酸エチル（２：１）で溶出分離することにより、標
題化合物４９２mg（収率：９３．６％）が得られる。
【００３９】参考例III−２〜III−７ 次の各化合物も参考例III−１と同様にして製造した。
【００４０】１ａ，７ａ−ジヒドロ−３，４−ジメトキ
シ−７（１Ｈ）−ヒドロキシイミノ−１ａ−フェニルシ
クロプロパ〔ｂ〕クロメン（参考例III−２） ４，５−ジクロロ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−７（１Ｈ）
−ヒドロキシイミノ−１ａ−フェニルシクロプロパ
〔ｂ〕クロメン（参考例III−３） ４，５−ジベンジルオキシ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−７
（１Ｈ）−ヒドロキシイミノ−１ａ−フェニルシクロプ
ロパ〔ｂ〕クロメン（参考例III−４） １ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−１ａ，７ａ−ジ
ヒドロ−７（１Ｈ）−ヒドロキシイミノシクロプロパ
〔ｂ〕クロメン（参考例III−５） １ａ，７ａ−ジヒドロ−１ａ−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−７（１Ｈ）−ヒドロキシイミノシクロプロパ
〔ｂ〕クロメン（参考例III−６） １ａ，７ａ−ジヒドロ−７（１Ｈ）−ヒドロキシイミノ
−１ａ−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン（参考例
III−７） 参考例III−１〜III−７の化合物の物性データを第２表
に示す。
【００４１】
【００４２】
【００４３】
【００４４】参考例IV−１７（１Ｈ）−（２−クロロエチルオキシイミノ）−４，
５−ジメトキシ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−１ａ−フェニ
ルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン
【００４５】
【００４６】参考例III−１の化合物（３００mg）をジ
オキサン（２０ml）に溶解し、水素 化ナトリウム（６
０％オイルディスパージョン）（５７．９mg：１．５当
量）を加え、次に１−ブロモ−２−クロロエタン（０．
４８２ml：６当量）を加えた後、１００℃で５時間加熱
攪拌する。反応液を濃縮し、氷水を加えエーテルで抽出
する。エーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーを用い、ヘキサン：酢酸エチル（８５：
１５）で溶出分離することにより、標題化合物２７５mg
（収率：７６．３％）が得られる。
【００４７】参考例IV−２７（１Ｈ）−（３−クロロプロピルオキシイミノ）−
４，５−ジメトキシ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−１ａ−フ
ェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 参考例IV−１と同様にして、参考例III−１の化合物か
ら製造した。
【００４８】得られた参考例IV−１およびIV−２の化合
物の物性データを第３表に示す。
【００４９】
【００５０】実施例１１ａ，７ａ−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−７（１
Ｈ）−（２−メチルアミノエチルオキシイミノ）−１ａ
−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）にお
いて、Ａ1 ＝４−ＯＣＨ3 ，Ａ2 ＝５−ＯＣＨ3 ，Ｂ1
＝Ｈ，Ｂ2 ＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝ＮＨＣＨ3 ，ｎ＝２の化
合物〕
【００５１】
【００５２】参考例IV−１の化合物２７０mgをジオキサ
ン（１０ml）に溶解し、モノメチルアミン飽和ジオキサ
ン溶液１０mlを加え、封管内で１００℃で１７時間加熱
した。ジオキサンを留去した後、水、水酸化ナトリウム
水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、塩化
メチレン：メタノール（９：１）で溶出分離することに
より、標題化合物１６５mg（収率６２．０％）を得た。
さらに通常の方法により、本化合物のＬ−酒石酸塩を得
た。
【００５３】実施例２４，５−ジクロロ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−７（１Ｈ）
−（２−ジメチルアミノエチルオキシイミノ）−１ａ−
フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）におい
て、Ａ1 ＝４−Ｃｌ，Ａ2 ＝５−Ｃｌ，Ｂ1 ＝Ｈ，Ｂ2
＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，ｎ＝２の化合物〕
【００５４】
【００５５】参考例III−３の化合物（９５mg；０．３m
mole ）をテトラヒドロフラン（７ ml）に溶解し、水素
化ナトリウム（６０％オイル）（１８mg；０．４５mmol
e ）を加えて４５分間室温で撹拌後、ジメチルアミノエ
チルクロリド（１２８mg；１．１９mmole ）を加え、１
７時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に氷水を加
え、エーテルで抽出し、エーテル層を水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣を中性
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、塩化メ
チレン：メタノール（９５：５）で溶出し、分離するこ
とにより、標題化合物１１２mg（収率９９．０％）を得
た。さらに通常の方法により、この化合物のマレイン酸
塩を得た。
【００５６】この化合物の物性データを第４表に示す。
【００５７】実施例３１ａ，７ａ−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−７（１
Ｈ）−（２−ジメチルアミノエチルオキシイミノ）−１
ａ−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）に
おいて、Ａ1 ＝４−ＯＣＨ3 ，Ａ2 ＝５−ＯＣＨ3 ，Ｂ
1 ＝Ｈ，Ｂ2 ＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，ｎ＝
２の化合物〕参考例III−１の化合物より、実施例２と
同様にして製造した。
【００５８】実施例４１ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−１ａ，７ａ−ジ
ヒドロ−７（１Ｈ）−（２−ジメチルアミノエチルオキ
シイミノ）シクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）にお
いて、Ａ1 ＝Ｈ，Ａ2 ＝Ｈ，Ｂ1 ＝３−Ｃｌ，Ｂ2 ＝４
−Ｃｌ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，ｎ＝２の化合
物〕参考例III−５の化合物より、実施例２と同様にし
て製造した。
【００５９】実施例５７（１Ｈ）−（２−ジエチルアミノエチルオキシイミ
ノ）−１ａ，７ａ−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−１
ａ−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）に
おいて、Ａ1 ＝４−ＯＣＨ3 ，Ａ2 ＝５−ＯＣＨ3 ，Ｂ
1 ＝Ｈ，Ｂ2 ＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）2 ，ｎ
＝２の化合物〕参考例III−１の化合物より、実施例２
と同様にして製造した。
【００６０】実施例６４，５−ジクロロ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−７（１Ｈ）
−（３−メチルアミノプロピルオキシイミノ）−１ａ−
フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）におい
て、Ａ1 ＝４−Ｃｌ，Ａ2 ＝５−Ｃｌ，Ｂ1 ＝Ｈ，Ｂ2
＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝ＮＨＣＨ3 ，ｎ＝３の化合物〕参考
例III−３の化合物より、実施例２と同様にして製造し
た。
【００６１】実施例７１ａ，７ａ−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−７（１
Ｈ）−（３−メチルアミノプロピルオキシイミノ）−１
ａ−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）に
おいて、Ａ1 ＝４−ＯＣＨ3 ，Ａ2 ＝５−ＯＣＨ3 ，Ｂ
1 ＝Ｈ，Ｂ2 ＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝ＮＨＣＨ3 ，ｎ＝３の
化合物〕参考例IV−２の化合物より、実施例１と同様に
して製造した。
【００６２】実施例８１ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−１ａ，７ａ−ジ
ヒドロ−７（１Ｈ）−（３−メチルアミノプロピルオキ
シイミノ）シクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）にお
いて、Ａ1 ＝Ｈ，Ａ2 ＝Ｈ，Ｂ1 ＝３−Ｃｌ，Ｂ2 ＝４
−Ｃｌ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝ＮＨＣＨ3 ，ｎ＝３の化合物〕参
考例III−５の化合物より、実施例２と同様にして製造
した。
【００６３】実施例９４，５−ジクロロ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−７（１Ｈ）
−（３−エチルアミノプロピルオキシイミノ）−１ａ−
フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）におい
て、Ａ1 ＝４−Ｃｌ，Ａ2 ＝５−Ｃｌ，Ｂ1 ＝Ｈ，Ｂ2
＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝ＮＨＣ2 Ｈ5 ，ｎ＝３の化合物〕参
考例III−３の化合物より、実施例２と同様にして製造
した。
【００６４】実施例１０１ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−１ａ，７ａ−ジ
ヒドロ−７（１Ｈ）−（３−エチルアミノプロピルオキ
シイミノ）シクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）にお
いて、Ａ1 ＝Ｈ，Ａ2 ＝Ｈ，Ｂ1 ＝３−Ｃｌ，Ｂ2 ＝４
−Ｃｌ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝ＮＨＣ2 Ｈ5 ，ｎ＝３の化合物〕
参考例III−５の化合物より、実施例２と同様にして製
造した。
【００６５】実施例１１１ａ，７ａ−ジヒドロ−７（１Ｈ）−（３−ジメチルア
ミノプロピルオキシイミノ）−３，４−ジメトキシ−１
ａ−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）に
おいて、Ａ1 ＝３−ＯＣＨ3 ，Ａ2 ＝４−ＯＣＨ3 ，Ｂ
1 ＝Ｈ，Ｂ2 ＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ3 ）2，ｎ＝
３の化合物〕参考例III−２の化合物より、実施例２と
同様にして製造した。
【００６６】実施例１２４，５−ジクロロ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−７（１Ｈ）
−（３−ジメチルアミノプロピルオキシイミノ）−１ａ
−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）にお
いて、Ａ1 ＝４−Ｃｌ，Ａ2 ＝５−Ｃｌ，Ｂ1 ＝Ｈ，Ｂ
2 ＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，ｎ＝３の化合
物〕参考例III−３の化合物より、実施例２と同様にし
て製造した。
【００６７】実施例１３１ａ，７ａ−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−７（１
Ｈ）−（３−ジメチルアミノプロピルオキシイミノ）−
１ａ−フェニルシクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）
において、Ａ1 ＝４−ＯＣＨ3 ，Ａ2 ＝５−ＯＣＨ3 ，
Ｂ1 ＝Ｈ，Ｂ2 ＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ3 ）2，ｎ
＝３の化合物〕参考例III−１の化合物より、実施例２
と同様にして製造した。
【００６８】実施例１４４，５−ジベンジルオキシ−１ａ，７ａ−ジヒドロ−７
（１Ｈ）−（３−ジメチルアミノプロピルオキシイミ
ノ）シクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）において、
Ａ1 ＝４−ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ，Ａ2 ＝５−ＯＣＨ2 −
Ｃ6 Ｈ5 ，Ｂ1 ＝Ｈ，Ｂ2 ＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ
3 ）2 ，ｎ＝３の化合物〕参考例III−４の化合物よ
り、実施例２と同様にして製造した。
【００６９】実施例１５１ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−１ａ，７ａ−ジ
ヒドロ−７（１Ｈ）−（３−ジメチルアミノプロピルオ
キシイミノ）シクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）に
おいて、Ａ1 ＝Ｈ，Ａ2 ＝Ｈ，Ｂ1 ＝３−Ｃｌ，Ｂ2 ＝
４−Ｃｌ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，ｎ＝３の化合
物〕参考例III−５の化合物より、実施例２と同様にし
て製造した。
【００７０】実施例１６１ａ，７ａ−ジヒドロ−７（１Ｈ）−（３−ジメチルア
ミノプロピルオキシイミノ）−１ａ−（３，４−ジメト
キシフェニル）シクロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）
において、Ａ1 ＝Ｈ，Ａ2 ＝Ｈ，Ｂ1 ＝３−ＯＣＨ3 ，
Ｂ2 ＝４−ＯＣＨ3 ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，ｎ
＝３の化合物〕参考例III−６の化合物より、実施例２
と同様にして製造した。
【００７１】実施例１７１ａ，７ａ−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−７（１
Ｈ）−（３−ジメチルアミノプロピルオキシイミノ）シ
クロプロパ〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）において、Ａ1 ＝
４−ＯＨ，Ａ2 ＝５−ＯＨ，Ｂ1 ＝Ｈ，Ｂ2 ＝Ｈ，ＮＲ
1 Ｒ2 ＝Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，ｎ＝３の化合物〕１０％パラ
ジウム炭素４８mgを酢酸エチル２０mlに懸濁し、吸引水
素置換した後、実施例１４の化合物２４０mgを加え、水
素気流下（常圧）、室温で５時間撹拌する。実施例２と
同様に反応処理、精製し、標題化合物６７．０mg（収率
４１．５％）を得た。
【００７２】実施例１８７（１Ｈ）−（３−アミノプロピルオキシイミノ）−１
ａ，７ａ−ジヒドロ−１ａ−フェニルシクロプロパ
〔ｂ〕クロメン 〔式（Ｉ）において、Ａ1 ＝Ｈ，Ａ2 ＝
Ｈ，Ｂ1 ＝Ｈ，Ｂ2 ＝Ｈ，ＮＲ1 Ｒ2 ＝ＮＨＣＨ3 ，ｎ
＝３の化合物〕参考例III−７の化合物より、実施例２
と同様にして製造した。
【００７３】以上の実施例で製造した化合物の物性デー
タを第４表にまとめて示す。
【００７４】
【００７５】
【００７６】
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】実験例 抗ハイポキシア作用（減圧低酸素
下における脳保護作用）体重２２〜３０ｇのｄｄＹ系雄
性マウスを１群７〜１０匹使用した。マウスをデシケー
ター（容積：約１リットル）内に入れ、真空ポンプで吸
引し、デシケーター内を１８０mmHgに調節した。被験化
合物は腹腔内に投与し、投与３０分後に減圧した。減圧
開始より呼吸停止までの時間を生存時間とし、ハイポキ
シア負荷１５分経過後も生存していた場合は、１５分と
して計算し溶媒投与群と比較した。２５mg／kgの量で調
べたところ、本発明の化合物は生存時間を有意に延長し
た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−198676（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−235127（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/94 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： （式中、ｎは２〜５の整数を表し、Ｒ1 およびＲ2 は各
    々独立に、水素原子または炭素数１〜５のアルキル基、
    フェニル基、炭素数７〜１０のアラルキル基を表すか、
    または、Ｒ1 およびＲ2はそれらが結合する窒素原子と
    一緒になってモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリ
    ジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ピペ
    ラジニル基、ホモピペラジニル基、Ｎ−アルキルピペラ
    ジニル基、Ｎ−アルキルホモピペラジニル基、Ｎ−ヒド
    ロキシアルキルピペラジニル基またはピロリドニル基を
    表すか、あるいはＲ1 およびＲ2 はそれらが結合する窒
    素原子およびさらに該窒素原子が結合する炭素原子と一
    緒になってピロリチジニル基を表し、Ａ1 およびＡ2 は
    各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子または置
    換もしくは未置換のアルコキシ基を表し、そしてＢ1 お
    よびＢ2 は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原
    子または置換もしくは未置換のアルコキシ基を表し、但
    し、Ｒ1 およびＲ2 が共に水素原子を表す場合は、式中
    の二つのベンゼン環の置換基Ａ1 、Ａ2 、Ｂ1 およびＢ
    2 は全て水素原子を表し、その他の場合は、該二つのベ
    ンゼン環の少なくとも一方の二つの置換基は共に水素原
    子以外の意味を表す。）で表されるシクロプロパクロメ
    ン誘導体およびその薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ1 、Ａ2 、Ｂ1 およびＢ2
    がいずれもＨである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1 およびＲ2 の一方はＨであり、他方は
    炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基または炭素数７
    〜１０のアラルキル基を表し、Ａ1 およびＡ2 は共にＨ
    以外である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａ1 およびＡ2 が各々独立に、フェニル置
    換されていてよい炭素数１〜５のアルコキシ基、ハロゲ
    ン原子または水酸基である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1 およびＲ2 の一方はＨであり、他方は
    炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基または炭素数７
    〜１０のアラルキル基を表し、Ｂ1 およびＢ2 は共にＨ
    以外である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｂ1 およびＢ2 が各々独立に、炭素数１〜
    ５のアルコキシ基またはハロゲン原子である、請求項５
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ1 およびＲ2 ならびにＡ1 およびＡ2 が
    いずれもＨ以外である、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ1 およびＲ2 ならびにＢ1 およびＢ2 が
    いずれもＨ以外である、請求項１記載の化合物。
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