JPS6330459A

JPS6330459A - ベンゾキノニルアミド誘導体

Info

Publication number: JPS6330459A
Application number: JP61171703A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tatsuoka; 立岡　敏雄; Kenji Suzuki; 賢治鈴木; Kayoko Imao; 今尾　佳代子; Fumio Sato; 文夫佐藤; Seiji Miyano; 宮野　成二; Kunihiro Sumoto; 須本　國弘
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1986-07-23
Publication date: 1988-02-09
Anticipated expiration: 2010-03-01
Also published as: JPH0717590B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（り：〔式中、Ｒは−Ｎ　　（但し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ
独立に低級アルキル基もしくはベンジル基を表わす）か
、又は窒素原子を含む異項環基であって窒素原子を介し
て結合する基を表わし、ｎは２を除く１から８の整数を
表わす〕で表わされるベンゾキノニルアミド誘導体及びそのヒド
ロキノン体並びにそれを有効成分として含有する脳機能
改善薬に関する。

これらの化合物は脳内における器質性障害および精神機
能障害にもとず（病状の改善・治療に有効な化合物で幅
広い有用性を持つ化合物である。

ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味し、また「精神機能障害」とは繰病、うつ病、神
経症、パーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、ｎ
踏病並びに薬物やアルコールば由来する精神性機能疾患
を意味する。

〔従来技術〕

脳細胞は、その周辺の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生じ供給し続け
なければならない、脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給しなければならない。

仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなるのである。

このために脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達している。

脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状および精神症状の改善
はほとんど認められないのが現状である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者は、前記脳内の各種障害に起因する症状の改善
・治療に効果のある化合物について長年、鋭意研究を重
ねた結果、本発明に係る新規ベンゾキノニルアミド誘導
体は、前記各種障害に対して密接に関与していると考え
られている各種脳神経細胞の酸素欠乏状Ｌｉ（脳アノキ
シア）に対しきわめて有効であるという知見を得、本発
明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）の新規なベンゾキノニルアミ
ド誘導体は、低用量で実験モデル動物の脳アノキシアに
対して脳機能改善作用を示し、脳内の器質性障害の改善
・治療薬として有用な化合物である。

本発明に係る一般式（１）で表わされる化合物は、例え
ば次の様にして合成することができる。

即ち、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベン
ゾキノンを反応に関与しない適当な溶媒中、水素ガス気
流下に１０％−パラジウム炭素で処理し、生成物を三フ
フ化ホウ素エーテル錯体の存在下に、α−プロモーγ−
アセトキシフェニルプロパンと反応せしめる。得られる
生成物を硝酸アンモニウムセシウム（以下ＣＡＮと略す
）で酸化し、更にジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬で酸化
すると式（■）二のカルボン酸を得ることができる。こ
のカルボン酸（ＩＩ）を通常のペプチド合成試薬、例え
ば１゜３−ジシクロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣ
Ｃと略す）を用いて種々のアミンと縮合せしめることに
より一般式（Ｉａ）：（式中、Ｒは前記定義の通りである）で表わされる本発明化合物を得ることができる。

又本発明化合物は以下の方法により合成することもでき
る。即ち一般式（ＩＩＩ）　　：（式中ｍは３〜８の整
数を表わす）で表わされるカルボン酸（特開昭６１−４４８４０）を
前記と同様の方法により種々のアミンと縮合せしめるこ
とにより、一般式（Ｉｂ）：（式中ｍ及びＲは前記定義の通りである）で表わされる
本発明化合物を得ることができる。

かくして得られる前記一般式（Ｉ）で表わされるベンゾ
キノニルアミド誘導体は、緩和な還元剤、例えばナトリ
ウムハイドロサルファイド等により生物学的に同等と見
做しうるヒドロキノン体に容易に導くことができる。

本発明の前記一般式（１）で表わされる新規なベンゾキ
ノニルアミド誘導体及びそのヒドロキノン体の投与に際
しては、それ自体単独で投与してもよいが、必要または
所望により他の通常の薬理学的に許容される担体、賦形
剤及び／又は希釈剤と混合し、散剤、顆粒側、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、座刑などの形態で経口的又は非経口
的に投与することができる。

本発明の脳機能改善薬の投与量は、種々の要因、例えば
治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、網形、投与回
数などに依存するが、通常成人−人当り、０．１〜１０
００■、好ましくは１０〜５００■の範囲で投与するこ
とができる。

〔実施例〕

以下、実施例に従って本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明をこれら実施例に限定するものでないことはい
うまでもない。

参考例１の化合物１５０ｍｇの５ｍｌ塩化メチレン溶液
に、チオモルホリン７０曙および、１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドハイド
ロクロリド１３０■を加え、室温で２時間攪拌後、反応
液を水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残金をシリカゲ
ルの分取薄層クロマトグラフィー／ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：１）で精製して標題化合物１５３■を得た。

１藷■に■。

実施例１と同様にして式（Ｉｆ）の化合物又は−般式（
ＩＩＩ）の化合物とチオモルホリン、モルホリン、ピペ
リジン、Ｎ−メチルピペラジン、又はＮ−メチルベンジ
ルアミンとを縮合せしめることにより実施例２〜１２の
化合物を得た。

実施例１〜１２で得られた化合物の物理化学的性質を表
１に示した。表中ｎ及びＲは前記一般式（１）中のｎ及
び置換５Ｒを示す。

−１１１（力　°セル（１）実施例１４の化合物　　　５０■（２）乳Ｗ　　
　　　　　５９．５■ （３）トウモロコシ澱粉　　　　４０■（４）軽質無水
ケイ酸　　　−一一立工！−計１５０■ 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充填
した。

ｍけ一〇〇〇− （１）実施例１４の化合物　　　　　　５０■（２）乳
＄！　　　　　　　　４８■ （３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　５０■（４）ポ
リビニルピロリドン　　　　　　１．５■（５）ステア
リン酸マグネシウム　　　　０．５■計１５０■ 上記を常法により混合・打錠して錠剤とした。

〔作　用〕

本発明化合物の脳機能改善作用は下記試験により調べた
。

体重２２〜３０ｇのｄ　ｄ　Ｙ、！ｉｌ性マウマウス群
７〜１０匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約１
１＞内に入れ、真空ポンプで吸引し、デシケータ内を１
８０＋ｗａ＋Ｈｇに調節した。ｗｌ、験薬は腹腔内に投
与し、投与３０分後に減圧した。減圧開始より呼吸停止
までの時間を生存時間とし、ハイホキシア負荷１５分後
経過しても生存していた場合は、１５分として計算し溶
媒投与群と比較した。

益−来被験化合物中、１２．５１１ｇ／ｋｇの量で生存時間を
有意に延長したのは、実施例４及び５の化合物で、更に
実施例４の化合物では、６．２５■／ｋｇおよびそれ以
下の量で有意な生存時間の延長を認めた。

皇考五上　α−３４−ジメ　キシ−６−メチ土１豆旦主
ｌ敢２．３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノ
ン１．０７ｇをジイソプロピルエーテル−ヘキサン（１
：　１）混合溶媒６０ｍ１に溶解し、１０％−パラジウ
ム炭素３００■を加えて水素ガス雰囲気下に２０分間室
温で攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残渣を１，２−ジクロロエタン７３ｍ１に溶かし、
三フフ化ホウ素エーテル錯塩１．０８ｇを加えて室温で
２０分間攪拌したのちα−プロモーＴ−７セトキシフエ
ニルプロパン１．９６ｇを加え６時間加熱還流した。反
応液を減圧下に濃縮し、残渣をアセトニトリル−水（４
：　１）８０ｍｌに溶かし、ＣＡＮ９．６８ｇを加え室
温で２０分間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテルで
抽出した。エーテル抽出液を水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム／ヘキ
サン−酢酸エチル（２：３）で精製した。得られた生成
物を４５ｍ１のアセトンに溶かし、過剰のジョーンズ試
薬を加えて酸化した。反応液を水にあけ、エーテルで抽
出した。エーテル抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム乾
燥後４縮し、シリカゲルカラム（５％メタノール／塩化
メチレン）で精製することにより標題化合物５１７■を
得た。

！Ｒスペクトル（νｓａｗ　ｃｍ−’）：３０００　、
１７０３　、１６４４ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）：
２．０９（３Ｈ，Ｓ）、３．１８（１８，ｄ、ｄ、）。

３．３０（ＩＨ，ｄ、ｄ、）　、３．８８（３Ｈ，Ｓ）
　。

３．９０（３Ｈ，Ｓ）、４．５８（ＬＨ，１１）。

７．００−７．３５（５Ｈ，ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼（但し
、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立に低級アルキル基も
しくはベンジル基を表わす）か、又は窒素原子を含む異
項環基であって窒素原子を介して結合する基を表わし、
ｎは２を除く１から８の整数を表わす〕で表わされるベ
ンゾキノニルアミド誘導体、及びそのヒドロキノン体。２、前記異項環基が置換又は非置換のピロリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。３、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼（但し
、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立に低級アルキル基も
しくはベンジル基を表わす）か、又は窒素原子を含む異
項環基であって窒素原子を介して結合する基を表わし、
ｎは２を除く１から８の整数を表わす〕で表わされるベンゾキノニルアミド誘導体又はそのヒド
ロキノン体を有効成分として含有する脳機能改善薬。