CN107417631A - 一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有如下通式(I)的结构。

Description

一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和在制药中的应用
技术领域
本发明涉及一种氘代硝酮嗪化合物其制备方法和在制药中的应用，所述药物用于治疗和预防由于自由基过量产生和/或血栓形成引起的神经系统疾病，感染性疾病，代谢系统疾病，心脑血管系统疾病以及退行性老化疾病等。
背景技术
新药研究中的新理论、新技术和新方法层出不穷，在过往的数十年中“手性转换”策略已经推陈出新许多新药，手性药物的研究至今方兴未艾。与此类似“氘代转换”通过用稳定的同位素氘(D)代替氢(H)，已经从示踪标记手段有向氘代药物发展的新趋势。“氘代转换”策略可以有效地改善药物的清除速度，减少毒副作用的代谢物产生或者“稳固化”代谢位点，从而提高药物的活性。因此，利用“氘代转换”技术优化药物结构，改善药物在体内的ADMET。
因为同位素氘和氢原子只相差一个中子，所以氘又称为“重氢”，氘代后的药物和原型药物应具有非常近似的物理和化学性质，也就是说氘代药物作用位点、选择性和疗效应该与原型药十分接近。但是，烷基氢(H)原子由同位素氘(D)原子替代后存在动力学氘同位素效应(kinetic deuteriumisotope effects,KDIE)，即由于碳氘键(C-D)需要比碳氢键(C-H)更高的活化能，因此C-D键更稳定。致使体内P450(CYP)代谢C-D键更加困难。如果氘代的位置是原型药物的主要代谢位点，氘代后可能因为同位素效应导致生物稳定性提高，延长了药物的代谢半衰期，减少毒性代谢物产生，降低药物在胃肠道或肝脏中的代谢比例，提高了血药浓度，从而可以减少药物剂量，减少药物的不良反应，最终提高了药效，提高了病患的顺应性。因此药物分子中有选择地将C-H键转换为C-D键后，直接影响了药物的吸收、代谢和毒性。
早在五十年前，渥太华大学和施贵宝的研究人员就报道调节交感神经系统的一种小分子的氢原子被氘置换以后，能显著改善这种化合物的体内代谢特征。但随后这项研究并没有引起药物学家的热点关注，多用于制备对照品进行药物代谢的示踪研究。但是近两年，特别是2013年以来，“氘代药物”突然引起世界的关注，在新上市的药物中，alogliptin(WO2009045476A1)、pomalidomide(WO2012015986A2)、dabrafenib(US2013053562A1)三个NCE都申请了相应的氘代专利。
硝酮嗪(TBN)是在川芎嗪(TMP)的结构基础上增加硝酮药效基团经化学合成的全新化合物，兼有川芎嗪的药理活性和硝酮基团强大的自由基清除作用，属于神经细胞保护剂。
前期研究证实TBN可以抑制电压依赖性钙通道引起的细胞内钙升高和谷氨酸诱导的细胞内钙升高，抑制细胞内钙超载，从而阻断脑卒中“级联反应”，保护神经元细胞损伤。
同时，TBN对羟自由基(·OH)、超氧离子(O2 -)和过氧亚硝基(ONOO-)等都具有强大清除作用。体外细胞实验中，在谷氨酸诱导损伤的皮层神经元损伤模型中，TBN在10μM浓度时即可显著降低谷氨酸诱导的总活性氧(ROS)、·OH、O2 -、ONOO-，显示出良好的抗氧化作用。
TBN可以抑制缺血所致的神经细胞氧化损伤，从而发挥神经细胞保护作用，缓解脑栓塞伴随的神经症状及功能障碍。拟用于治疗急性缺血性脑卒中，通过对神经细胞的保护作用，改善患者的神经症状、日常生活能力和功能缺损。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和医药用途。本发明运用“氘代转换”技术，将硝酮嗪药物上的C-H键转换为C-D键，从而能够进一步提高药物的代谢稳定性，延长半衰期、提高药物疗效。
本发明提供了所述氘代硝酮嗪化合物及其制备方法。
本发明还提供了所述氘代硝酮嗪化合物在医药方面包括制药中的应用。
本发明中提供的化合物能用于制备治疗或预防疾病的药物，所述疾病包括由于ROS过量产生或血栓形成所导致的疾病。
所述氘代硝酮嗪化合物具有下面通式(I)的结构或者为相应药学上可接受的盐：
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7相同或不同，分别为H，D，取代或未取代的低级烷基，并且R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7中至少有一个为含有D原子的基团。所述取代基选自OH，F，Cl，Br，I，NH2。所述低级烷基，优选为C1-C10烷基，尤其优选为C1-C6烷基，例如，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基或环己基。
根据通式(I)所述的优选化合物中具有下述式D-TBN或5-OH-D-TBN的结构：
本发明还提供了所述化合物的制备方法，包括由起始物料四甲基吡嗪经溴代后与全氘代叔丁基胺反应，反应得到的仲胺经氧化后得到氘代硝酮嗪化合物。
本发明还提供了所述的化合物的另一种制备方法，其特征在于由起始物料四甲基吡嗪经氧化得到二醛化合物，此二醛经选择性的还原一个醛基为羟基后与全氘代叔丁基胺反应得到一个仲胺化合物，此仲胺化合物经氧化后得到氘代硝酮嗪化合物。
本发明还提供一种治疗或预防由于ROS超量或血栓形成所导致的疾病中的方法。此方法包括给病人服用有效治疗剂量的具有结构式I的化合物或此类化合物的药学可接受的盐。
以下定义用以阐明和界定该发明中所用到的各种术语的含义以及范围。
本文使用的术语“药学上可接受的”指的是在化合物如盐或赋形剂中不具有不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根、葡萄糖酸根等。药学上可接受的赋形剂在后文有描述，参见E.W.Martin,in Remington’s Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Company(1995),Philadelphia,PA,19th ed中。
本发明中涉及的新氘代化合物一方面它们可以清除人血液和组织中的自由基包括超氧阴离子(O2 -),过氧硝酸根(ONOO-)and羟自由基(·OH)，另一方面能够溶解血管中的血栓，因此，它们可用于预防和治疗自由基过量和或血栓形成引起的疾病，这些疾病包括但不限于神经系统疾病如缺血缺氧性脑损伤、中风、外伤、老年痴呆症、癫痫、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症，艾滋病痴呆症、多发性硬化症、慢性疼痛、阴茎异常勃起、囊性纤维化、精神分裂症、抑郁症、经前期综合征、焦虑、成瘾和偏头痛等；还包括心血管疾病如心脏侧流、缺血-再灌注损伤、中毒性休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、恶病质、心肌炎、动脉粥样硬化、冠心病心脏疾病和心脏病发作等；还包括炎症感染性疾病如发炎性肠道疾病、糖尿病、类风湿关节炎、哮喘、肝硬化、异体排斥反应、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎、腹膜炎、血管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、胃肠运动功能紊乱、肥胖、饮食过量、肝炎和肾功能衰竭；还包括眼科疾病，如糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、青光眼、眼睑炎、霰粒肿、过敏性眼病、角膜溃疡、角膜炎、白内障、老年黄斑变性和视神经炎；这些新的化合物也可用于预防、治疗癌症，如成神经细胞瘤。
本发明氘代化合物可以一种药学可接受的盐或药物复合物的形式对病人给药。某个复合物 需与适当载体或赋形剂混合形成药物组合物从而保证达到有效治疗剂。所用剂型包括固体剂型，半固体剂型，液体制剂和气雾剂(Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Company(1995),Philadelphia,PA,19th ed)。这几类剂型中的具体剂型包括片剂、丸剂、糖锭剂、颗粒剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂以及喷雾剂。这些剂型既能用于局部或全身给药又能用于速释或缓续给药，此类药物的给药方式有很多种，除了上述方式，还有口腔给药、面颊给药、直肠给药、腹膜给药、腹膜内给药、皮表给药、皮下给药和气管内给药等。
当本发明氘代化合物注射给药时，可以用水溶性或脂溶性的溶剂将此类化合物配制成溶液剂，悬浊剂和乳剂。脂溶性溶剂具体包括植物油及类似油类，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯以及乙二醇酯(proylene glycol)。这类化合物更易溶于Hank’s溶液，Ringer’s溶液或者生理盐水。
当本发明氘代化合物口服给药时，可以采用常用技术将其与药学可接受的赋形剂制成复合物。这些赋形剂可以将这些化合物制成多种可以被病人剂型，如片剂、丸剂、混悬剂、凝胶剂等。口服制剂的配制有多种方法，如先把化合物和固体赋形剂混匀，充分研磨混合物，添加适当的辅料，加工处理成颗粒。可以用于制成口服剂型的辅料包括：糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素类如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄薯胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素(hydroxyproylmethyl-cellulose)、羧甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等。
本发明氘代化合物可以制成喷雾剂，此种剂型是通过一个加压器和一个喷雾器或者一个干粉吸入装置而实现的。可以用作喷射器里合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和二甲醚等。气雾剂给药的剂量可以通过喷射器的阀门来调节。
本发明涉及的各种剂型都关系到本发明氘代化合物有效治疗剂量。该类化合物的有效治疗剂量取决于接受治疗的病人。在决定适宜的剂量时，病人的体重、病情、服药方式以及处方医师的主观判断因素都要纳入考虑。治疗有效量应该由有能力和丰富经验的处方医师决定。
尽管其有效治疗剂量会根据患者情况发生变化，但是通常适当的给药剂量范围是10mg-10g。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：本发明提供了一种氘代硝酮嗪，这种化合物具有与原型药硝酮嗪同样的功效，是具有双重作用机理(溶栓或/和细胞保护)，可以通过血脑屏障而且安全有效。但这种化合物由于将分子中C-H键有选择地换成了C-D键，因此具有更加稳定的代谢情况，从而提高了疗效，或者说用更少的剂量可以达到原药的疗效。
附图说明
图1.描述化合物D-TBN的合成。
图2.描述化合物5-OH-D-TBN的合成。
图3.描述D-TBN对Glutamate诱导的原代皮层神经元保护作用。
图4.描述D-TBN对t-MCAo大鼠脑梗死面积和行为学的影响。
具体实施方式
为了对本发明技术方案有较好的理解，下面将结合附图对本发明的具体实施方式或实施例进行较为详细的描述，显然，本文所述的实施例只包括了本发明的一部分而不是全部的实施例。本领域技术人员应当理解，对本发明的具体实施方式或实施例进行修改或者对部分技术特征进行同等替换，而不脱离本发明技术方案的精神，均应涵盖在本发明保护的范围中。
实施例1：化合物D-TBN的合成
称取四甲基吡嗪(TMP)(10g,73.5mmol)，溶于150ml的四氯化碳中，加入NBS(19.6g,110.3mmol)，催化量的过氧化苯甲酰10mg，升温至77℃反应反应3h。TLC监测反应，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量CCl4洗涤2-3次，减压旋蒸浓缩滤液，粗产品柱层析分离，得白色固体化合物1(4.80g,产率30.5％)。1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:4.69(s,2H),2.53(s,6H),2.41(s,3H)。MS(ESI)m/z:217[M+2]+。
称取氘代叔丁基胺(30mg,0.37mmol)溶于5ml的乙腈中。将化合物1(88mg,0.41mmol)溶于3ml乙腈，再将该溶液加入到氘代叔丁基胺溶液中，再加入碳酸钠(44mg,0.41mmol)，室温反应5h，TLC监测反应。反应结束后，抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤1-2次，浓缩滤液，粗产品柱层析分离，得白色固体化合物2(29mg,产率36.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.87(s,2H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H)。MS(ESI)m/z:217.2[M+H]+。
称取化合物2(550mg,2.6mmol)加入到50ml的圆底烧瓶中，加入无水甲醇5ml，碳酸氢钠(540mg,6.5mmol)，于冰浴条件下搅拌0.5h，再缓慢滴加30％的双氧水4ml。滴加完双氧水后继续冰浴条件下搅拌0.5h，后移除冰浴，室温反应16h。TLC监测反应，待反应结束后，氯化钠盐冰浴0.5h，缓慢滴加现制的硫代硫酸钠溶液6ml，继续盐冰浴条件下搅拌0.5-1h，过滤，滤液用少量甲醇洗涤1-2次，45℃条件下浓缩，再加入等量的水和乙酸乙酯搅拌，分离乙酸乙酯后，水层用乙酸乙酯萃取3次(3×15ml)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩溶液，经柱层析分离，得浅黄色固体化合物D-TBN(130mg,产率21.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(s,1H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),2.47(s,3H)。MS(ESI)m/z:231.1[M+H]+。
实施例2：化合物5-OH-D-TBN的合成
TMP(25g,183.82mmol)溶于250mL的1,4-二氧六环中，加入二氧化硒(40.8g,367.64 mmol)，加热至110℃，反应6h。反应完全后，过滤反应液，向滤液中加入适量的硅胶，减压蒸干溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到褐黄色固体化合物3(11.4g,37.9％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 165.0。1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:10.22(s,2H),2.92(s,6H)。
将化合物3(5g,30.5mmol)溶于80mL的1,2-二氯乙烷中，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g,24.4mmol)，室温反应约4h。反应完全后，过滤反应液，向滤液中加入适量的硅胶，减压蒸干溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到白色固体4(2.1g,62.5％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 167.1。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),5.43(t,J＝5.7Hz,1H),4.67(d,J＝5.7Hz,2H),2.73(s,3H),2.61(s,3H)。
称取化合物4(553mg，3.33mmol)于低温反应仪10℃条件下溶于6mL的无水甲醇中。待溶解完全后，缓慢分批滴加氘代叔丁基胺(410.5mg，4.995mmol)。反应完全后，提起转入室温搅拌0.5h，之后再次转入低温反应仪5℃条件下，分批加入硼氢化钠(125.0mg，3.33mmol)，加完后转移至室温反应0.5h加水淬灭。反应完全后，过滤反应液，向滤液中加入适量的硅胶，减压蒸干溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:三乙胺＝100:1)，得到白色固体5(718mg,93％)。
称取化合物5(603mg，2.6mmol)，加入到50mL的圆底烧瓶中，加入无水甲醇4mL，碳酸氢钠(218mg，2.6mmol)，低温反应仪10℃条件下搅拌0.5h，再缓慢滴加30％的双氧水1.18g(分批加入)。滴加完双氧水后继续低温反应仪10℃条件下反应0.5h后，转移至室温反应20h。TLC监测反应，待反应结束后，将反应瓶移至氯化钠盐冰浴，搅拌0.5-1h，缓慢滴加现制的硫代硫酸钠溶液6mL，盐冰浴条件下继续反应0.5-1h。过滤，滤饼用少量甲醇洗涤1-2次，45℃条件下浓缩，再加入等量的水和乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯萃取2-3次(3×50mL)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩溶液，经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得固体化合物5-HO-D-TBN。ESI-MS:[M+H]+m/z 167.1。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:7.83(s,1H),4.70(s,2H),2.49(d,J＝2.42Hz,3H)；13C NMR:150.22,149.51,149.42,146.73,142.18,127.85,70.87,21.92,61.21,21.40,19.92。
实施例3.D-TBN对Glutamate诱导的原代皮层神经元保护作用
培养的原代皮层神经元，接种于96孔板上，每孔90μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养至DIV 8开始实验。加入不同浓度梯度的TBN、D-TBN及MEM保护2h后，加入200μMGlutamate诱导24h后，吸出培养基，加入终浓度为0.5mg/mL的MTT，37℃继续培养4h后，移走MTT，加入DMSO溶解紫蓝色结晶，选用酶标仪于570nm处读取吸光值。结果如下：加入200μMGlutamate细胞存活率接近70.9％，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.001)；，与模型组比较，TBN在100μM时即表现出较好的细胞保护作用，细胞存活率高达约为84.4％，其细胞保护作用与MEM相当(85.2％)。不同浓度的D-TBN的保护作用与TBN作用相当。
实施例4、D-TBN对t-MCAo大鼠脑梗死面积和行为学的影响
实验选体重为280-300g的SD雄性大鼠，2.5％氟烷吸入麻醉后采用线栓法建立t-MCAO模型。缺血2h后再灌注，并在再灌注后1h各组大鼠分别通过尾静脉注射给予30mg/kg的受试D-TBN、TBN或生理盐水(模型组)。术后3h给药前和术后24h安乐死之前进行NSS行为学评分；术后24h大鼠安乐死，取脑组织TTC染色后计算脑梗死面积。实验结果可见：D-TBN和TBN对大鼠脑梗死面积均具有显著的保护作用，两者保护作用相当；行为学结果同样可见，D-TBN和TBN均可以显著的改善模型大鼠行为学功能缺损。
上述对本发明的具体描述清晰说明了此新化合物对过量自由基引发的疾病如神经系统疾病，心血管疾病，炎症和癌症的治疗或预防提供了独特的方法。尽管具体的实施例已经在这里详细说明，这仅作为本发明目的实例说明，而不限制下述权利要求书对本发明权利要求的范围。特别指出，发明者经过审慎考虑，本发明不同的取代、改变和修饰都不偏离本发明权利要求所定义的内涵和外延。

Claims (11)

1.一种氘代硝酮嗪化合物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下通式(I)的结构：
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7相同或不同，分别为H，D，取代或未取代的低级烷基，并且R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7中至少有一个为含有D的基团，所述取代基选自OH，F，Cl，Br，I，NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3为CH3；R4为H；R5，R6，R7为CD3；亦即所述化合物具有下面的结构：
3.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其特征在于R1，R3为CH3；R2为CH2OH；R4为H；R5，R6，R7为CD3；亦即所述化合物具有下面的结构：
4.一种制备权利要求1-3之一所述化合物的制备方法，其特征在于，包括由起始物料四甲基吡嗪经溴代后与全氘代叔丁基胺反应，反应得到的仲胺经氧化后得到氘代硝酮嗪化合物。
5.一种制备权利要求1-3之一所述的化合物的制备方法，其特征在于由起始物料四甲基吡嗪经氧化得到二醛化合物，此二醛经选择性的还原其中一个醛基为羟基后与全氘代叔丁基胺反应得到一个仲胺化合物，此仲胺化合物经氧化后得到氘代硝酮嗪化合物。
6.一种药物组合物，包括治疗有效剂量的权利要求1-3之一所述的氘代硝酮嗪化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7.一种根据权利要求1-3之一所述的化合物在制备药物方面的应用，其中，所述药物用于预防或治疗的疾病为神经系统相关疾病，心血管系统类相关疾病，炎症感染性疾病，眼科疾病或癌症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述神经系统相关疾病为中风、脑创伤、癫痫、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化症、阿尔茨海默症、缺氧缺血性脑损伤、艾滋病、痴呆、多发性硬化症、慢性神经痛。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述心血管系统类相关疾病为心肺侧流、呼吸窘迫综合征、心脏缺血或再灌注损伤、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、恶病质、心肌炎、动脉粥样硬化、冠心病或突发性心脏病。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述炎症感染性疾病为炎性肠病、糖尿病、类风湿性关节炎、哮喘、肝硬变、异体排斥、脑脊髓炎、脑(脊)膜炎、胰腺炎、腹膜炎、血管炎(病)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、脉络丛脑膜炎、肾小球肾炎、全身性红斑狼疮、胃肠蠕动紊乱、肥胖症、饥饿症、肝炎或肾衰竭。
11.根据权利要求7所述的用途，其中眼科疾病为糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、眼色素层炎、青光眼、睑炎、睑板腺囊肿、过敏性眼病、角膜溃疡、角膜炎、白内障、老年性黄斑退行性改变或视神经炎类眼科疾病。
CN201710660335.XA 2017-08-04 2017-08-04 一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和在制药中的应用 Pending CN107417631A (zh)

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