CN104803880A - 一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式(Ι)的结构：

Description

一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种多功能具有神经保护作用的化合物，其合成方法、制药用途和用于预防或治疗疾病方面的应用。
背景技术
单胺氧化酶(MAO)是催化单胺类物质氧化脱胺反应胺的酶，具有两种亚型：单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。两者对底物和抑制剂的的专一性不同，都存在于神经元和星形胶质细胞中。除中枢神经系统外，MAO-A还存在于肝、胃肠道和胎盘中，而MAO-B则主要存在于血小板中。
单胺氧化酶为重要的药物作用靶点，其抑制剂已成功开发成功了多个药物。选择性MAO-A抑制剂可用于抑郁的治疗，如Clorgiline，选择性MAO-B抑制剂可用于帕金森病的治疗，如Rasagiline和Selegiline。
20世纪70年代发现胆碱能神经递质拮抗剂能明显的损伤小鼠的记忆功能(Deutsch Science.1971,174(4011):788-794)，这表明胆碱能神经系统对大脑的学习和记忆能力可能起重要作用。之后，一系列的实验证明脑部胆碱能系统对自觉意识、注意力和记忆力有重要作用。胆碱酯酶已成为重要的药物作用靶点，例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)主要通过可逆性的抑制乙酰胆碱酯酶，降低乙酰胆碱的降解速度，提高乙酰胆碱水平以改善AD患者的记忆、思考、语言、判断以及其他思维方面的异常。目前，美国FDA批准的用于治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine)和加兰他敏(Galantamine)四个。
氧化应激是指机体在受到刺激时，体内产生大量氧化物中间体，使活性氧和抗氧化系统失衡的生理过程。失衡偏向于生成大量的自由基而抗氧化体系的活性减弱从而导致机体氧化损伤。这些自由基包括活性氧自由基(Reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基(Reactive nitrogen species,RNS)。自由基的生成环节十分复杂，与多种生理生化过程密切相关(Conrad et al.Neurochem Int.2013Apr;62(5):738-49)。由于神经元的磷脂双分子层中有大量的多元不饱和脂肪酸，极易发生脂质过氧化，因而，神经元细胞比其他细胞对氧化应激更为敏感(Facecchia et al.J Toxicol2011;2011683-728)。中枢神经系统的氧代谢损伤能够产生较为严重的氧化应激作用，导致对神经系统的进一步损害(Mohsenzadegan et al.Iran J Allergy Asthma Immunol.2012Sep;11(3):203-16)。正常生理状况时，体内过多的自由基和过氧化氢(H2O2)、单线态氧、臭氧(O3)等活性氧都能被抗氧化体系快速清除，但是在病理条件下，这种清除能力受到损伤。活性氧的累积能够引起核酸断裂、酶钝化、多聚糖解聚、脂质过氧化最终导致神经元死亡(Yan et al.Free Radic Biol Med.2013Sep;62:90-101)。引起氧化应激的因素很多，Aβ、金属离子以及线粒体等都被认为在氧化应激过程中起着重要的作用。
可溶性Aβ的含量与过氧化氢的产生速率呈良好的线性关系。Aβ能改变钙离子通道通透性，活化NADPH氧化酶II(NOX2)，使电子由NADPH转移到氧上，提高ROS的生成速率，同时Aβ对具有氧化还原活性的金属离子有很强的亲和力(Pimentel et al.Oxid Med Cell Longev.2012;2012:132-146)。它与这些活性金属离子结合后能产生过氧化氢。研究表明，促氧化剂能够促进Aβ的生成，而抗氧化剂，如维生素E以及其他一些自由基清除剂则能阻止Aβ对神经元的损害，改善认知障碍。
线粒体是细胞内氧化还原反应的主要场所和能量的主要供体，它所产生的自由基超过了细胞内自由基总量的90%，因而，线粒体的正常功能对维持神经元正常的生理活性有重要意义(Yan et al.FreeRadic Biol Med.2013,62:90-101)。有观点认为，多种神经退行性疾病，包括AD、PD、Huntington病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和进行性核上性麻痹(PSP)等，主要是由于神经元线粒体功能异常而引起的(Duet al.Int J Biochem Cell Biol.2010,42(5):560-572)。通过对AD患者大脑神经元中不同类型的线粒体（正常、部分损伤和完全损伤）定量形态学计数发现，与同样年龄正常大脑的神经元相比，AD大脑神经元正常线粒体含量明显降低而完全损伤的线粒体含量则明显增加（Beal et al.Curr Opin Neurobiol.19966(5):661-6666）。线粒体损伤导致神经元氧化损伤主要作用在两方面：一方面是使电子传递链(ETC)功能异常，使自由基含量升高。另一方面，通过降低线粒体内谷胱甘肽、辅酶Q、维生素C、维生素E等抗氧化小分子以及一些氧化反应催化酶的含量，降低线粒体内抗氧化体系的活力。
目前临床上治疗PD的方法是有限的，而且也只是暂时缓解疾病，无法进一步阻止神经细胞的衰减。由于PD的发生有着多种多样的原因，只是针对单个途径或者单个靶标给药并不能带来很好的疗效，因此采用“一个药物一个靶点”的模式无法从根本上治疗此类疾病。多功能药物(Multifunctional Drugs)就是指那些针对同一疾病有着多个治疗机制的药物，许多医生和科学家相信，针对一种疾病的多个靶点同时起作用的多功能药物将比目前公认的“一个药物一个靶点”的模式更有潜力，多功能药物针对的疾病主要包括抑郁症、精神分裂症、认知和运动障碍等疑难杂症(Morphy et al.Drug Discov Today.2004,9(15):641-651)。然而有许多药物超过一定用量时，都会表现出多个机制，而不是针对疾病本身，往往就会产生许多副作用，当然这些药物就不属于多功能药物的范畴(Stahl et al.CNS Spectr.2009,14(2):71-73)。
目前临床上治疗一些病理复杂的疾病主要采用联合用药的方式，也就是将针对同一疾病不同靶点起作用的多种药物合并在一起给药，例如，通常将人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂进行联合用药，用于获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的治疗。另外一个例子是针对炎症和支气管哮喘开发出来的支气管扩张剂，该药是由氟替卡松、皮质类固醇和沙美特罗三种药物成分制成的复方制剂，并且已被美国FDA批准上市。然而，几种药物分子的联合用药将会产生许多问题，其中最重要的就是各个药物分子可能会在生物利用度、药代动力学等方面有所不同，更糟糕的是，联合用药将会带来更多的毒副作用，甚至不同药物分子之间也会发生反应，在老年患者和高危人群中，这些副作用可能会威胁生命。因此，多功能药物分子，也就是“一个药物多个靶点”的这种药物研发模式，以其毒副作用低，疗效高，给药方案多等优点引起了越来越多的关注和研究(Van et al.J Neurochem.2006,99(4):1033-1048)。
据报道，有人开发出了具有双重机制治疗老年痴呆的药物，研究人员认为，同时具有胆碱酯酶抑制剂和SERT抑制剂的组合分子，可以在治疗AD的同时，也可以治疗随之而来的抑郁，使化合物同时具备抑制胆碱酯酶活性和抑制SERT活性，服用这类多功能药物，可以避免不良胆碱能刺激过度所造成的副作用(Toda et al.Bioorg Med Chem.2003,11(20):4389-4415)。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有多重作用靶点的，具有神经保护作用的化合物。该类化合物通过基于药效团的药物设计理论，将多个具有明确作用靶点的药效团整合到同一分子中，使其同时具有单胺氧化酶抑制活性，胆碱酯酶抑制活性，自由基清除作用以及神经保护作用。该类化合物具有多重作用机制，能提高其药效，减少联合用药所产生的毒副作用。
本发明的目的还在于提供所述具有神经保护作用化合物的制备方法。
本发明的目的还在于提供所述具有神经保护作用化合物在制药中的应用。
本发明中的提供的化合物具有通式(I)的结构：
其中：
X和Y相同或不同，分别是C，N；
R1，R2，R3，R4相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基，R1，R2，R3，R4中两个相邻的基团亦可连接成环，且R1，R2，R3，R4中至少包含取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基和炔丙胺基中的两种。
通式(I)进一步优选的化合物具有通式(II)的结构：
其中：
X和Y相同或不同，分别是C，N；
R2，R3，R4相同或不同，分别为氢，烷基、酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基，R2，R3，R4中两个相邻的基团亦可连接成环，且R2，R3，R4中至少有一个为取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基；R5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基或芳杂基。
通式(II)进一步优选的化合物具有通式(III)的结构：
其中：R6，R7相同或不同，为氢，烷基。例如，所述烷基为C1-C5烷基。
通式(I)进一步优选的化合物具有通式(IV)的结构：
其中：
X和Y相同或不同，分别是C，N；
R2，R3，R4相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基，且R2，R3，R4中至少有一个为取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基；R8，R9相同或不同，分别为氢、甲基、乙基或炔丙基，其中R8亦可与相邻的R2、R3或R4连接成环。
通式(II)进一步优选的化合物具有通式(V)的结构：
其中：
X和Y相同或不同，分别是C，N；
R2，R3相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基；R5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基，芳杂基；R8，R9相同或不同，分别为氢、甲基、乙基或炔丙基，其中R8亦可与相邻的R2或R3连接成环。
通式(II)进一步优选的化合物具有通式(VI)的结构：
其中：
X和Y相同或不同，分别是C，N；
R2，R3相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基；R5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基，芳杂基。
通式(III)进一步优选的化合物具有通式(VII)的的结构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢或烷基。例如，所述烷基为C1-C5烷基。
通式(VI)进一步优选的化合物具有通式(VIII)的结构：
其中：
R6，R7相同或不同，分别为氢或烷基。例如，所述烷基为C1-C5烷基。
通式(I)进一步优选的化合物具有通式(IX)的结构：
其中：
X和Y相同或不同，分别是C，N；
R3选自氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基，R5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基，芳杂基；R8，R9相同或不同，分别为氢、甲基、乙基或炔丙基，其中R8亦可与相邻的R3连接成环。
通式(IX)进一步优选的化合物具有通式(X)的结构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢或烷基。例如，所述烷基为C1-C5烷基。
根据通式(I)的一些优化的具体化合物包括但不限于以下的化合物：
本发明提供的化合物对细胞尤其是神经细胞具有较好的保护作用，可以用于制备预防或治疗具有细胞保护作用的药物。所述药物可包含提供给患者服用的有效治疗剂量的具有前述结构式（I）的化合物或其药学可接受的盐。
本发明提供了一种具有多重作用机制，包括抑制单胺氧化酶、胆碱酯酶，清除自由基，且对细胞尤其是神经细胞具有较好的保护作用。所述化合物可以用于制备具有细胞保护作用的药物，用于预防或治疗与单胺氧化酶、胆碱酯酶或自由基等相关疾病，例如老年痴呆、帕金森、脑中风等与神经退行性有关的疾病，以及心脏疾病、糖尿病等与自由基相关的疾病。用于预防或治疗上述疾病的方法包括给患者服用本发明所述化合物制备的药物，其中包括有效治疗剂量的具有前述通式（I）至（X）的化合物或其药学可接受的盐或相应的药物复合物。
以下定义用以阐明和界定该发明中所用到的各种术语的含义以及范围。
本文所用的术语“烷基”是指未被取代的或被取代的直链、支链或环形的多至10个碳原子的烷基碳链。直链烷基包括如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基包括如异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基。环状烷基（“环烷基”）包括如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。术语“烷基”也指未取代或取代的直链、支链或环状的含有多至10个碳原子的在链上含有至少一个杂原子（例如氮、氧或硫）的烷基。上述直链烷基包括，例如，CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2和CH2CH2SCH3。支链基团包括，例如，CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH(N(CH3)2)CH3和CH2CH(OCH3)CH3。上述环状基团包括，例如六员环CH(CH2CH2)2O、CH(CH2CH2)2NCH3和CH(CH2CH2)2S及相应的五员环等。上述烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“芳基”是指未被取代的或取代的芳香化合物、碳环基团和杂芳基。芳基或者是单环或者是多环稠合化合物。例如，苯基是单环芳基。萘基是具有多环稠合的芳基的例子。芳基可以被一个或多个取代基取代，取代基的非限制性的例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。
杂芳基涉及到取代的或非取代的单环或多环的基团，环内至少包括一个杂原子，譬如氮、氧以及硫。举例来说，典型的杂环基团包括一个或多个氮原子譬如四唑基、吡咯基、吡啶基(如4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基等)、哒嗪基、吲哚基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基等)、咪唑基、异喹啉基，吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮基或哒嗪基；典型的含一个氧原子的杂环基团包括2-呋喃基，3-呋喃基或苯并呋喃基；典型的硫杂原子基团包括噻吩基、苯并噻吩基；典型的混合杂原子基团包括呋吖基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吩噻噁基。杂环基团能被一个或多个取代基取代。这些取代基包括NH2、NO2、O-烷基、NH-烷基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCF3、OSO2CH3、CO2H、CO2-烷基、CN以及芳基和多芳基。这些情况同时包括环内杂原子被氧化，譬如形成N-氧化物、酮或砜。
本文使用的术语“药学上可接受的”指的是在化合物如盐或赋形剂中不具有不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根、葡萄糖酸根等。药学上可接受的赋形剂在后文有描述，参见E.W.Martin,in Remington’s PharmaceuticalSciences Mack Publishing Company(1995),Philadelphia,PA,19th ed。
本发明中涉及的新化合物包括前述结构式(I)至（X）。新化合物结构中至少含有硝酮基，炔丙胺基，酯基（包括取代或未取代的氨基甲酸酯基）中的2个不同取代基团，因此，这些化合物具有多重作用机制，能够抑制单胺氧化酶、胆碱酯酶，清除自由基，且对细胞尤其是神经细胞具有较好的保护作用，可以用于制备预防或治疗具有细胞保护作用的药物，用于与单胺氧化酶，胆碱酯酶或自由基等相关疾病的治疗，通常是指用于与神经退行性有关的疾病，以及与自由基相关的疾病等，这些疾病包括但不限于与单胺氧化酶相关的疾病如帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，痴呆症，高血压，腹泻，抑郁症，哮喘，过敏；还包括与胆碱酯酶有关的疾病如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌肉萎缩性侧索硬化症，重症肌无力，青光眼，老年痴呆症，甲状腺功能亢进、高血压、支气管哮喘、IV型高脂蛋白血症、肾功能衰竭；还包括与氧化应激损伤或自由基相关的疾病如脑中风、脑创伤、癫痫、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿耳茨海默氏病、缺氧缺血脑损伤、脑溢血，痴呆症、缺血性心脏病，血管栓塞，动脉粥样硬化，高胆固醇血症，肺气肿，白内障，糖尿病，急性胰腺炎，酒精引起的肝脏疾病，肾脏伤害，癌症；也可用于预防、治疗神经退行性疾病如脑缺血，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，肌肉萎缩性侧索硬化症，共济失调毛细血管扩张症，牛海绵状脑病，克雅二氏病，亨丁顿舞蹈症，小脑萎缩症，多发性硬化症，原发性侧索硬化，脊髓性肌萎缩症。
本发明涉及具有酯基(包括取代或未取代的氨基甲酸酯基)，硝酮基团，炔丙胺基团及其衍生物，可以一种药学可接受的盐或药物复合物的形式对病人给药。某个复合物需与适当载体或赋形剂混合形成药物组合物从而保证达到有效治疗剂。“有效治疗剂量”是指该种类化物及其衍生物达到治疗效果所必须的剂量。
该类多重作用机制的化合物及其衍生物可以制成多种剂型，包括固体剂型，半固体剂型，液体制剂和气雾剂（Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company(1995),Philadelphia,PA,19thed）。这几类剂型中的具体剂型包括片剂、丸剂、糖锭剂、颗粒剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂以及喷雾剂。这些剂型既能用于局部或全身给药又能用于速释或缓续给药，此类药物的给药方式有很多种，除了上述方式，还有口腔给药、面颊给药、直肠给药、腹膜给药、腹膜内给药、皮表给药、皮下给药和气管内给药等。
该类多重作用机制的化合物及其衍生物注射给药时，可以用水溶性或脂溶性的溶剂将此类化合物配制成溶液剂，悬浊剂和乳剂。脂溶性溶剂具体包括植物油及类似油类，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯以及乙二醇酯（proylene glycol）。这类化合物更易溶于Hank’s溶液,Ringer’s溶液或者生理盐水。
该类多重作用机制的化合物及其衍生物口服给药时，可以采用常用技术将其与药学可接受的赋形剂制成复合物。这些赋形剂可以将这些化合物制成多种可以被病人剂型，如片剂、丸剂、混悬剂、凝胶剂等。口服制剂的配制有多种方法，如先把化合物和固体赋形剂混匀，充分研磨混合物，添加适当的辅料，加工处理成颗粒。可以用于制成口服剂型的辅料包括：糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素类如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄薯胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素（hydroxyproylmethyl-cellulose）、羧甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等。
本发明涉及具有多重作用机制的化合物及其衍生物也可以制成喷雾剂，此种剂型是通过一个加压器和一个喷雾器或者一个干粉吸入装置而实现的。可以用作喷射器里合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和二甲醚等。气雾剂给药的剂量可以通过喷射器的阀门来调节。
本发明涉及的各种剂型都关系到该类多重作用机制的化合物及其衍生物的有效治疗剂量。该类化合物的有效治疗剂量取决于接受治疗的病人。在决定适宜的剂量时，病人的体重、病情、服药方式以及处方医师的主观判断因素都要纳入考虑。该类多重作用机制的化合物及其衍生物的治疗有效量应该由有能力和丰富经验的处方医师决定。
尽管该类多重作用机制的化合物及其衍生物的有效治疗剂量会根据患者情况发生变化，但是通常适当的给药剂量范围是10mg-10g。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：本发明提供了一种全新结构的物质，同时具有多重作用机制，能够抑制单胺氧化酶、胆碱酯酶，清除自由基，且对细胞尤其是神经细胞具有较好的保护作用，可以用于制备预防或治疗具有细胞保护作用的药物，用于与单胺氧化酶、胆碱酯酶或自由基等相关疾病的治疗，通常是指用于如老年痴呆、帕金森、脑中风等等与神经退行性有关的疾病，以及与自由基相关的疾病包括心脏疾病、糖尿病等。
附图说明
图1描述化合物MT-001，MT-002，MT-003的合成。
图2描述化合物MT-004，MT-005，MT-006的合成。
图3描述化合物MT-007，MT-008的合成。
图4描述化合物MT-009，MT-010，MT-011的合成。
图5描述化合物MT-012，MT-012，MT-014的合成。
图6描述化合物MT-015的合成。
图7描述化合物MT-016的合成。
图8描述化合物MT-017的合成。
图9描述化合物MT-018的合成。
图10描述化合物MT-019，MT-020，MT-021的合成。
图11描述化合物MT-022的合成。
图12描述化合物MT-023，MT-024，MT-025的合成。
图13描述化合物MT-026，MT-027的合成。
图14描述化合物MT-028，MT-029的合成。
图15描述化合物MT-030，MT-031的合成。
图16描述化合物HMW-1，HMW-2，HMW-3的合成。
图17A至图17I根据本发明的具体实施方式描述化合物对MPP+诱导损伤的小脑颗粒细胞的保护作用。
图18根据本发明的具体实施方式描述化合物对自由基的清除作用。
图19根据本发明的具体实施方式描述化合物对MAO-A/B的抑制活性。
图20根据本发明的具体实施方式描述化合物5mg/kg HMW-2体内对MAO-A/B的抑制活性（1小时）。
图21根据本发明的具体实施方式描述化合物HMW-2体内对MAO-A/B的抑制活性（2小时）。
图22根据本发明的具体实施方式描述化合物对体外乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制作用。
图23根据本发明的具体实施方式描述化合物对体外乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的抑制作用。
图24根据本发明的具体实施方式描述HMW-2对体内乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的抑制作用。
图25根据本发明的具体实施方式描述MT-019对MPTP诱导小鼠帕金森(PD)模型的行为学异常的恢复作用。
图26根据本发明的具体实施方式描述MT-019对MPTP诱导小鼠帕金森(PD)模型的SNpc区TH神经元的保护作用。图中上部为显微图片，下部为数据图。
具体实施方式
实施例1、化合物MT-001A的合成
取对苯二甲醛(1.34g,10mmol)溶于25mL甲醇中，室温下分别加入1.5mL浓盐酸和丙炔胺(0.66g,12mmol)，搅拌10min后，加入NaBH3CN(1.26g,20mmol)升温至68℃，回流反应3h。TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得化合物MT-001A，无色油状物(1.7g,78%)。ESI-MS:[M+H]+m/z220.4.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.60(s,1H),2.27(t,J=2.4Hz,1H),3.32(s,6H),3.41(d,J=2.4Hz,2H),3.88(s,2H),5.38(s,1H),7.33(m,2H),7.41(m,2H)。
实施例2、化合物MT-001B的合成
取化合物MT-001A(0.5g,2.3mmol)溶于HCl:H2O:THF=1:6:7的混合溶液12mL，室温条件下反应12h，TLC监控反应，待反应结束后，加入K2CO3水溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯萃取3次(15mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥。然后向有机层中通入干燥的HCl气体，有白色固体析出，静置1h，过滤得到化合物MT-001B，白色固体(0.41g,86%)。ESI-MS:[M+H]+m/z174.0.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.30(s,1H),3.76(m,1H),3.89(d,J=15Hz,2H),4.22(d,J=36Hz,2H),4.43(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),10.05(s,1H)。
实施例3、化合物MT-002的合成
取化合物MT-001B(0.25g,1.2mmol)，加入NaHCO3水溶液中和至中性后，重新用乙酸乙酯萃取，旋干，加入25mL乙醇中，然后加入叔丁基羟胺(0.2g,2.4mmol)，室温反应8h，TLC监控反应，待反应结束后，直接减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:1），得化合物MT-002，白色固体(0.17g,57%)。ESI-MS:[M+H]+m/z245.2.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.50(s,9H),1.99(s,1H),3.09(t,J=2.4Hz,1H),3.28(d,J=2.4Hz,2H),3.76(s,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.81(s,1H),8.30(d,J=8.1Hz,2H)。
实施例4、化合物MT-001的合成
取化合物MT-002(0.37g,1.5mmol)溶于30mL乙腈中，分别加入NaHCO3(0.13g,1.5mmol)和CH3I(0.21g,1.5mmol)，室温反应2h，TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加水后用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:2），得化合物MT-001，无色油状(0.23g,60%)。ESI-MS:[M+H]+m/z259.4.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.63(s,9H),2.29(t,J=2.4Hz,1H),2.35(s,3H),3.32(d,J=2.4Hz,2H),3.62(s,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.56(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,2H)。
实施例5、化合物MT-003的合成
取化合物MT-002(0.37g,1.5mmol)溶于30mL甲醇中，分别加入NaHCO3(0.13g,1.5mmol)和溴丙炔(0.18g,1.5mmol)，回流反应2h，TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加水后用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得化合物MT-003，白色固体(0.29g,68%)。ESI-MS:[M+H]+m/z283.1.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.50(s,9H),3.21(t,J=2.4Hz,2H),3.33(d,J=2.4Hz,4H),3.63(s,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.83(s,1H),8.33(d,J=8.4Hz,2H)。
实施例6、化合物MT-004A的合成
取间苯二甲醛(1.34g,10mmol)溶于25mL甲醇中，室温下分别加入1.5mL浓盐酸和丙炔胺(0.66g,12mmol)，搅拌10min后，加入NaBH3CN(1.26g,20mmol)升温至68℃，回流反应3h，TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得化合物MT-004A，无色油状物(1.4g,65%)。ESI-MS:[M+H]+m/z220.2.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.95(s,1H),2.27(t,J=2.4Hz,1H),3.33(s,6H),3.41(d,J=2.4Hz,2H),3.88(s,2H),5.38(s,1H),7.33(m,3H),7.43(s,1H)。
实施例7、化合物MT-004B的合成
取化合物MT-004A(0.5g,2.3mmol)溶于HCl:H2O:THF=1:6:7的混合溶液12mL，室温条件下反应12h，TLC监控反应，待反应结束后，加入K2CO3水溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯萃取3次(15mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，然后向有机层中通入干燥的HCl气体，有白色固体析出，静置1-2h，过滤得到化合物MT-004B，白色固体(0.39g,82%)。ESI-MS:[M+H]+m/z174.1.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.32(s,1H),3.76(t,J=2.4Hz，1H),3.89(d,J=10.5Hz,2H),4.23(d,J=34.2Hz,2H),4.43(s,1H),7.41(m,1H),7.85(m,3H),10.05(s,1H)。
实施例8、化合物MT-005的合成
取化合物MT-004B(0.25g,1.2mmol),加入NaHCO3水溶液中和至中性后，重新用乙酸乙酯萃取，旋干，溶于25mL乙醇中，然后加入叔丁基羟胺(0.2g,2.4mmol)，室温反应8h，TLC监控反应，待反应结束后，直接减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:1），得化合物MT-005，无色油状物（0.19g,65%)。ESI-MS:[M+H]+m/z245.1.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.61(s,9H),2.01(s,1H),2.27(t,J=2.4Hz,1H),3.43(d,J=2.4Hz,2H),3.91(s,2H),7.40(m,2H),7.56(s,1H),8.12(m,1H),8.36(s,1H)。
实施例9、化合物MT-004的合成
取化合物MT-005(0.37g,1.5mmol)溶于30mL甲醇中，分别加入NaHCO3(0.13g,1.5mmol)和CH3I(0.2g,1.5mmol)，室温反应1h，TLC监控反应。待反应结束后，蒸干溶剂，加水后用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:2），得化合物MT-004A，淡黄色油状物(0.23g,60%)。ESI-MS:[M+H]+m/z259.0.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.50(s,9H),2.20(s,3H),3.19(t,J=2.4Hz,1H),3.28(d,J=2.4Hz,2H),3.51(s,2H),7.35(m,2H),7.84(s,1H),8.23(d,J=7.5Hz,1H),8.33(s,1H)。
实施例10、化合物MT-006的合成
取化合物MT-005(0.37g,1.5mmol)溶于30mL甲醇中，分别加入NaHCO3(0.13g,1.5mmol)和溴丙炔(0.18g,1.5mmol)，回流反应2h，TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加水后用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得化合物MT-006，白色固体(0.28g,68%)。ESI-MS:[M+H]+m/z283.0.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.50(s,9H),3.22(t,J=2.4Hz,2H),3.33(d,J=2.4Hz,4H),3.62(s,2H),7.35(m,2H),7.85(s,1H),8.25(d,J=7.5Hz,1H),8.33(s,1H)。
实施例11、化合物MT-007A的合成
取间羟基苯甲醛(1.22g,10mmol)溶于50mL乙醇中，然后加入叔丁基羟胺(1.78g,20mmol)，75℃回流反应6h，TLC监控反应。待反应结束后，直接减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:1），得化合物MT-007A，白色固体(1.35g,70%)。ESI-MS:[M+H]+m/z194.0.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.49(s,9H),6.81(s,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.72(s,1H),8.07(d,J=0.9Hz,1H),9.47(s,1H)。
实施例12、化合物MT-007的合成
取化合物MT-007A(0.25g,1.3mmol)溶于20mL干燥过的CH2Cl2中，室温下加入NaOH(0.1g,2.6mmol)，搅拌反应1h后，加入N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(0.31g,2.6mmol)，反应3h，TLC监控反应，待反应结束后，加入15mL水，然后用CH2Cl2萃取3次(20mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:2），得化合物MT-007，白色固体(0.24g,67%)。ESI-MS:[M+H]+m/z278.8.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.15(m,3H),1.50(s,9H),2.97(d,J=37.8Hz,3H),3.32(m,2H),7.15(m,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.90(s,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),8.35(s,1H)。
实施例13、化合物MT-008A的合成
取对羟基苯甲醛(0.61g,5mmol)溶于50mL乙醇中，然后加入叔丁基羟胺(0.89g,10mmol)，75℃回流反应6h，TLC监控反应，待反应结束后，直接减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:1），得化合物MT-008A，白色固体(0.73g,76%)。ESI-MS:[M+H]+m/z194.1.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.64(s,9H),7.67(s,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H),8.44(d,J=8.7Hz,2H),10.03(s,1H)。
实施例14、化合物MT-008的合成
取化合物MT-008A(0.25g,1.3mmol)溶于20mL干燥过的CH2Cl2中，室温下加入NaOH(0.1g,2.6mmol)，搅拌反应1h后，加入N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(0.31g,2.6mmol)，反应3h，TLC监控反应，待反应结束后，加入15mL水，然后用CH2Cl2萃取3次(20mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:2），得化合物MT-008，白色固体(0.22g,60%)。ESI-MS:[M+H]+m/z279.0.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.14(m,3H),1.50(s,9H),2.96(d,J=36.3Hz,3H),3.35(m,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.85(s,1H),8.39(d,J=8.7Hz,2H)。
实施例15、化合物MT-009A的合成
取TMP(6.8g,50mmol)溶于100mL二氧六环中，加入二氧化硒(11.1g,100mmol)，升温至107℃反应3h，TLC监控反应，待反应结束后，冷却过滤，将滤液蒸除溶剂后加入适量100-200目的硅胶，采用干法上样经硅胶柱分离（CH2Cl2为洗脱剂）得淡黄色固体MT-009A(2.46g,30%)。
实施例16、化合物MT-009B的合成
取化合物MT-009A(2.46g,15mmol)溶于30mL1,2-二氯乙烷中，搅拌至溶解后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g,7.5mmol)，室温下反应7h，待反应结束后过滤，滤液调pH值至中性，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:2），得化合物MT-009B，白色固体,(1.2g,48%)。ESI-MS:[M+H]+m/z167.0.1H-NMR(DMSO-d6):10.09(s,1H);5.41(t,1H);4.68(d,2H);2.73(s,3H);2.61(s,3H)。
实施例17、化合物MT-009C的合成
取化合物MT-009B(1.2g,7.2mmol)溶于20mL1,2-二氯乙烷中，搅拌至溶解后，加入丙炔胺(0.6g,10.8mmol)，反应3h，之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.28g,10.8mmol)，室温下反应3h，TLC监控反应，待反应结束后，加入NaHCO3的水溶液调pH值至中性，然后用二氯甲烷萃取3次(20mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=3:1），得化合物MT-009C，浅黄色固体(0.98g,67%)。ESI-MS:[M+H]+m/z205.8.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:2.22(t,J=2.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.48(s,3H),3.49(dd,J=0.6Hz,2.4Hz,2H),3.91(s,2H),4.61(s,2H)。
实施例18、化合物MT-009D的合成
取化合物MT-009C(0.8g,3.9mmol)溶于25mL四氢呋喃中，分别加入NaHCO3(0.66g,7.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.7g,7.8mmol)，室温下反应20h，TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得化合物MT-009D，无色油状物(0.94g,86%)。ESI-MS:[M+H]+m/z306.0.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.45(m,J=25.2Hz,9H),2.16(s,1H),2.40(s,3H),2.56(s,3H),4.14(d,J=35.7Hz,2H),4.28(s,1H),4.68(s,4H)。
实施例19、化合物MT-009E的合成
取化合物MT-009D(0.9g,3mmol)溶于25mL干燥过的CH2Cl2中，冰浴条件下加入60%的NaH粉末(0.24g,6mmol)，搅拌反应1h后，加入N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(0.73g,6mmol)，冰浴反应2h后，移至室温条件下反应4h，TLC监控反应，待反应结束后，加入20mL水淬灭反应，然后用CH2Cl2萃取3次(20mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得化合物MT-009E，无色油状物(0.7g,60%)。ESI-MS:[M+H]+m/z391.2.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.12(m,3H),1.45(m,9H),2.16(s,1H),2.52(s,6H),2.89(d,J=2.4Hz,3H),3.30(s,2H),4.16(d,J=35.4Hz,2H),4.65(s,2H),5.20(s,2H)。
实施例20、化合物MT-010的合成
取化合物MT-009E(0.5g,1.3mmol)溶于20mL CH2Cl2中，用滴液漏斗滴加三氟乙酸与CH2Cl2的混合溶液6mL(二者体积比1:4)，室温反应约30min，TLC监控反应，待反应结束后，加入NaHCO3的水溶液调pH值至中性，然后用CH2Cl2萃取3次(20mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:2），得化合物MT-010，无色油状物(0.17g,45%)。ESI-MS:[M+H]+m/z291.4.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.11(d,J=5.1Hz,3H),2.11(s,1H),2.26(t,J=2.4Hz,1H),2.54(s,3H),2.57(s,3H),2.90(d,J=10.5Hz,3H),3.33(m,2H),3.58(d,J=2.4Hz,2H),3.99(s,2H),5.22(s,2H)。
实施例21、化合物MT-009的合成
取化合物MT-010(0.58g,2mmol)溶于25mL甲醇中，分别加入NaHCO3(0.25g,3mmol)和CH3I(0.43g,3mmol)，室温反应3h，TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加入NaHCO3水溶液调PH值至中性，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得化合物MT-009，淡黄色油状物(0.4g,65%)。ESI-MS:[M+H]+m/z305.1.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.06(m,3H),2.24(t,J=2.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.51(s,3H),2.53(s,3H),2.84(s,3H),3.26(s,2H),3.34(s,2H),3.65(s,2H),5.15(s,2H)。
实施例22、化合物MT-011的合成
取化合物MT-010(0.58g,2mmol)溶于25mL甲醇中，分别加入NaHCO3(0.25g,3mmol)和溴丙炔(0.35g,3mmol)，室温反应3h，TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加入NaHCO3水溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得化合物MT-011，淡黄色油状物(0.5g,70%)。ESI-MS:[M+H]+m/z329.1.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.11(d,J=5.1Hz,6.9Hz,3H),2.27(t,J=2.4Hz,2H),2.55(s,3H),2.61(s,3H),2.89(s,3H),3.47(d,J=2.4Hz,4H),3.83(s,2H),5.21(s,2H)。
实施例23、化合物TMP-OH的合成
取500mL圆底烧瓶，加入川芎嗪（13.6g,100mmol）并溶解于冰醋酸（15mL）当中，再加入30%过氧化氢（8mL,75mmol）于70℃加热反应4小时，补充加入30%过氧化氢（8mL,75mmol）后再继续反应4小时，TLC监测反应产物不再生成。自然冷却至室温后放入冰浴中，以10%的氢氧化钠溶液调至pH=10。氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得川芎嗪一氮氧化物粗品。不经分离直接加入醋酸酐（14.3mL,150mmol），125℃加热回流3小时，TLC监测原料完全消失。蒸走过量的醋酸酐，得到川芎嗪乙酰化合物，自然冷却至室温后放入水浴中，加入10%的氢氧化钠溶液调至pH=12。室温下搅拌5h，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:1)柱层析分离得到白色固体TMP-OH（9.88g,65%）。
实施例24、化合物TMP-CHO的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物TMP-OH（1.52g,10mmol）并溶解于20mL无水乙醇当中，加入活性二氧化锰（2.61g,30mmol），加热回流反应3小时，TLC监测原料完全消失。过滤后浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3)柱层析分离得到白色固体TMP-CHO（0.99g,66%）。
实施例25、化合物MT-012的合成
取50mL圆底烧瓶，加入新鲜制备的TMP-CHO（150mg,1mmol），并溶解于20mL的1,2-二氯乙烷当中，室温下缓慢加入炔丙胺（66mg,1.2mmol），在室温中反应2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（424mg,2mmol），TLC监测反应，约2小时后反应结束，加入10mL10%的K2CO3溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚3:2）得到黄色固体MT-012(163mg,86%).ESI-MS:[M+H]+m/z190.3.1H-NMR(CDCl3):3.96(s,2H);3.56(d,J=2.4Hz,2H);2.51(s,3H);2.49(s,6H);2.26(t,J=2.4Hz,1H)。
实施例26、化合物MT-013的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-012（189mg,1mmol），并溶解于15mL丙酮中，加入无水碳酸钾（276mg,2mmol），碘甲烷（170μL,1.2mmol），室温中搅拌5分钟后加热回流3小时，TLC监测原料完全消失。过滤，浓缩滤液，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚1:3）得白色固体MT-013（179mg,88%）。ESI-MS:[M+H]+m/z204.4.1H-NMR(CDCl3):3.70(s,2H);3.40(d,J=2.4Hz,2H);2.58(s,3H);2.51(s,3H);2.50(s,3H);2.35(s,3H);2.29(t,J=2.4Hz,1H)。
实施例27、化合物MT-014的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-012（189mg,1mmol），并溶解于15mL甲醇中，加入无水碳酸钾（276mg,2mmol），溴丙炔（177mg,1.5mmol），室温中搅拌5分钟后加热回流3小时，TLC监测原料完全消失。过滤，浓缩滤液，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚1:3）得白色固体MT-014（186mg,82%）。ESI-MS:[M+H]+m/z228.3.1H-NMR(CDCl3):3.82(s,2H);3.47(d,J=2.4Hz,4H);2.60(s,3H);2.50(s,6H);2.27(t,J=2.4Hz,2H)。
实施例28、化合物MT-015A的合成
取500mL圆底烧瓶，加入化合物MT-009A（3.28g,200mmol），并溶解于200mL甲苯中，加入催化量对甲苯磺酸，乙二醇（556μL,100mmol），加热至80℃反应，以TLC监测反应，约2.5小时后反应结束，过滤，浓缩滤液，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚1:6）得白色固体MT-015A(187mg，90%)。ESI-MS:[M+H]+m/z209.6.1H-NMR(CDCl3):10.19(s,1H);6.01(s,1H);4.27(m,2H);4.13(m,2H);2.85(s,3H);2.72(s,3H)。
实施例29、化合物MT-015B的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-015A（208mg,1mmol），并溶解于20mL的1,2-二氯乙烷当中，室温下缓慢加入炔丙胺（66mg,1.2mmol），在室温中反应2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（424mg,2mmol），TLC监测反应，约2小时后反应结束，加入10mL10%的K2CO3溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚4:1）得黄色固体MT-015B（203mg，82%）。ESI-MS:[M+H]+m/z248.1.1H-NMR(CDCl3):5.95(s,1H);4.25(m,2H);4.09(m,2H);4.00(s,2H);3.57(d,2H);2.62(s,3H);2.56(s,3H);2.25(t,1H)。
实施例30、化合物MT-015C的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-015B（247mg,1mmol），并溶解于15mL丙酮中，加入无水碳酸钾（276mg,2mmol），碘甲烷（170μl,1.2mmol），室温中搅拌5分钟后加热回流3小时，TLC监测原料完全消失。过滤，浓缩滤液，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚1:2）得白色固体MT-015C（201mg，80%）。ESI-MS:[M+H]+m/z262.1.1H-NMR(CDCl3):5.95(s,1H);4.26(m,2H);4.09(m,2H);3.73(s,2H);3.40(d,2H);2.62(s,6H);2.34(s,3H);2.28(t,1H)。
实施例31、化合物MT-015D的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-015C（261mg,1mmol），再加入37%HCl/H2O/THF(1:6:7)的混合溶液10mL，室温中搅拌5小时，加入10%的K2CO3溶液调至pH=10，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚1:3）得白色固体MT-015D(200mg,92%)。ESI-MS:[M+H]+m/z218.4.1H-NMR(CDCl3):10.18(s,1H);3.80(s,2H);3.43(d,2H);2.84(s,3H);2.70(s,3H);2.37(s,3H);2.31(t,1H)。
实施例32、化合物MT-015的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-015D（217mg,1mmol），并溶解于10mL的无水乙醇中，在N2保护下滴加10mL叔丁基羟胺（178mg,2mmol）的乙醇溶液。在室温中反应，TLC监测反应，约5小时后原料消失。浓缩反应液，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚2:1）得白色固体MT-015(173mg,60%)。ESI-MS:[M+H]+m/z289.2.1H-NMR(CDCl3):7.84(s,1H);3.75(s,2H);3.41(d,2H);2.62(s,3H);2.51(s,3H);2.35(s,3H);2.29(t,1H);1.65(s,9H)。
实施例33、化合物MT-016A的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-015B（247mg,1mmol），并溶解于15mL甲醇中，加入无水碳酸钾（276mg,2mmol），溴丙炔（177mg,1.5mmol），室温中搅拌5分钟后加热回流3小时，TLC监测原料完全消失。过滤，浓缩滤液，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚1:3）得白色固体MT-016A(205mg72%)。ESI-MS:[M+H]+m/z286.2.1H-NMR(CDCl3):5.96(s,1H);4.27(m,2H);4.10(m,2H);3.86(s,2H);3.48(d,4H);2.65(s,3H);2.63(s,3H);2.28(t,2H)。
实施例34、化合物MT-016B的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-016A（281mg,1mmol），再加入37%HCl/H2O/THF(1:6:7)的混合溶液10mL，室温中搅拌5小时，加入10%的K2CO3溶液调至pH=10，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚1:3）得白色固体MT-016B(202mg,84%)。ESI-MS:[M+H]+m/z242.3.1H-NMR(CDCl3):10.20(s,1H);3.94(s,2H);3.51(d,4H);2.85(s,3H);2.74(s,3H);2.30(t,2H)。
实施例35、化合物MT-016的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-016B（241mg,1mmol），并溶解于10mL的无水乙醇中，在N2保护下滴加10mL叔丁基羟胺（178mg,2mmol）的乙醇溶液。在室温中反应，TLC监测反应，约5小时后原料消失。反应液浓缩，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚2:1）得白色固体MT-016(222mg71%).ESI-MS:[M+H]+m/z313.2.1H-NMR(CDCl3):7.84(s,1H);3.87(s,2H);3.49(d,4H);2.64(s,3H);2.51(s,3H);2.28(t,2H);1.65(s,9H)。
实施例36、化合物MT-017的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物TMP-OH（152mg,1mmol），并溶解于20mL的无水二氯甲烷中，加入NaH（48mg,2mmol）（60%的油包物）及N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯（242mg,2mmol），混浊液在N2保护下室温反应，TLC监测反应，约5小时后产物不再增加。小心加入10mL H2O淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚1:3）得黄色油状物MT-017(142mg60%).ESI-MS:[M+H]+m/z238.2.1H-NMR(CDCl3):5.21(s,2H);3.32(m,2H);2.90(d,3H);2.55(s,3H);2.51(s,6H);1.11(m,3H)。
实施例37、化合物MT-018A的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-009B（166mg,1mmol），并溶解于10mL的无水乙醇中，在N2保护下滴加10mL叔丁基羟胺（178mg,2mmol）的乙醇溶液。在室温中反应，TLC监测反应，约7小时后原料消失。反应液浓缩，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚4:1）得白色固体MT-018A(123mg,52%)。ESI-MS:[M+H]+m/z238.3.1H-NMR(CDCl3):7.87(s,1H);4.74(s,2H);2.53(s,3H);2.45(s,3H);1.65(s,9H)。
实施例38、化合物MT-018B的合成
取50mL圆底烧瓶，加入化合物MT-018A（237mg,1mmol），并溶解于20mL的无水二氯甲烷中，加入NaH（48mg,2mmol）（60%的油包物）及N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯（242mg,2mmol），混浊液在N2保护下室温反应，TLC监测反应，约5小时后产物不再增加。小心加入10mL H2O淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，并经硅胶柱纯化（乙酸乙酯：石油醚2:1）得白色固体MT-018（274mg85%）。ESI-MS:[M+H]+m/z323.3.1H-NMR(CDCl3):7.86(s,1H);5.25(s,2H);3.31(m,2H);2.91(d,3H);2.59(s,3H);2.51(s,3H);1.65(s,9H);1.12(m,3H)。
实施例39、化合物MT-019A的合成
将20g（147mmol）3-羟基苯乙酮溶于250mL甲醇中，搅拌下加入12mL（176mmol）炔丙胺,滴加浓盐酸调节pH值至中性。加入18.5g（294mmol）氰基硼氢化钠。回流反应，TLC监测反应进程，8小时后，反应完全。减压蒸干甲醇，加入100mL水和300mL乙酸乙酯萃取，取有机层。有机层用5%盐酸萃取，取酸水层。用10%氢氧化钠溶液调节pH值至7-8，静置析出固体，过滤，滤渣用冰水洗3次（50×3），得MT-019A12g。滤液用乙酸乙酯萃取3次（100×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：3），得MT-019A10g。总产率：85%。ESI-MS:[M+H]+m/z176.0.1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:9.27(s,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.71(m,2H),6.60(m,2H),3.78(q,J=6.5Hz,1H),3.21(dd,J=16.9,2.4Hz,1H),3.02(t,J=2.4Hz,1H),2.96(dd,J=16.9,2.4Hz,1H),2.34(s,1H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例40、化合物MT-019B的合成
将18g(103mmol)MT-019A溶于250mL四氢呋喃中，室温搅拌下加入43mL(308mmol)三乙胺，33mL(154mmol)二碳酸二叔丁酯，室温反应。TLC监测反应进程。26小时后反应完全。减压蒸干四氢呋喃，加入200mL水，用200mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：6）。得MT-019B20g，产率：71%。ESI-MS:[M+H]+m/z276.4.1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:9.35(s,1H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),6.67(m,3H),5.09(s,1H),3.94(d,J=18.9Hz,1H),3.58(d,J=18.9Hz,1H),3.06(t,J=2.3Hz,1H),1.50(d,J=7.1Hz,3H),1.38(s,9H)。
实施例41、化合物MT-019C的合成
将11g(40mmol)MT-019B溶于200mL无水乙腈中。依次加入多聚甲醛8.4g(280mmol)，无水氯化镁5.7g(60mmol)，三乙胺22.3mL(160mmol)，回流反应。TLC监测反应进程。1小时后反应完全。冷却至室温，加入100mL水淬灭反应，用5%盐酸调节pH值至中性。加入乙酸乙酯萃取三次（150mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：5）。得MT-019C12g，产率：99%。ESI-MS:[M+H]+m/z304.5.1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:11.04(s,1H),9.87(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),6.99(m,1H),6.95(s,1H),5.30(s,1H),4.03(s.1H),3.65(s,1H),2.16(s,1H),1.64(d,J=7.1Hz,1H),1.45(s,9H)。
实施例42、化合物MT-019D的合成
取MT-019C8.0g(26mmol)溶于200mL含25%三氟乙酸的二氯甲烷中，室温反应。TLC监测反应进程。2小时后反应完全。加入饱和NaHCO3溶液调节pH值至中性，分出二氯甲烷层，水层用乙酸乙酯萃取3次（100×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：3）。得MT-019D5.1g，产率：95%。ESI-MS:[M+H]+m/z204.0.1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:10.65(s,1H),10.18(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),6.97(d,J=1.1Hz,1H),6.92(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),3.88(q,J=6.5Hz,1H),3.26(dd,J=17.7,1.9Hz,1H),2.99(dd,J=17.7,2.4Hz,1H),3.02(t,J=2.4Hz,1H),2.34(s,1H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例43、化合物MT-019E的合成
取硝基叔丁烷10.0g（97mmol），溶于200mL无水乙醇中，冰浴。加入7.6g（116mmol），待温度降至低于5℃后，缓慢滴加10mL（175mmol）冰乙酸。滴加完毕后，撤去冰浴，室温继续反应3小时。将上述反应液加入5g（24.6mmol）MT-019D中，室温反应。TLC监测反应进程。16小时后反应完全。减压蒸掉大部分乙醇，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，搅拌5分钟。抽滤，取滤液分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次（100mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：2）。得MT-019E6.0g，产率：89%。ESI-MS:[M+H]+m/z274.9.1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:12.72(s,1H),8.07(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),6.82(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),6.76(d,J=1.5Hz,1H),3.83(q,J=6.5Hz,1H),3.23(dd,J=16.9,2.5Hz,1H),3.03(t,J=2.4Hz,1H),2.97(dd,J=16.9,2.3Hz,1H),2.48(s,1H),1.54(s,9H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例44、化合物MT-019的合成
取MT-019E2.0g（7.3mmol），溶于50mL无水二氯甲烷中，加入321mg氢化钠（60%,8mmol），室温反应至无气体产生。滴加886μL N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯，室温下继续反应。TLC监测反应进程。5小时后反应完全。加入20mL水淬灭反应，搅拌5分钟。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次（10mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：1）。得MT-0192.3g，产率：88%。ESI-MS:[M+H]+m/z360.4.1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:9.15(m,1H),7.60(s,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.15(d,J=3.9Hz,1H),3.91(q,J=6.5Hz,1H),3.50(q,J=6.9Hz,1H),3.33(q,J=6.9Hz,1H),3.24(dd,J=17.0,2.6Hz,1H),3.10(s,1.5H),3.04(t,J=2.4Hz,1H),2.98(dd,J=17.0,2.6Hz,1H),2.93(s,1.5H),2.54(s,1H),1.48(s,9H),1.23(m,4.5H),1.12(d,J=7.1Hz,1.5H)。
实施例45、化合物MT-020的合成
取MT-0192.0g（5.6mmol），溶于50mL丙酮中，冰浴。加入碳酸氢钠514mg（6.1mmol），缓慢滴加346μL碘甲烷，冰浴下反应。TLC监测反应进程。1小时后反应完全。减压蒸干溶剂，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次（50mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：2）。得MT-0201.5g，产率：72%。ESI-MS:[M+H]+m/z374.2.1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:9.15(m,1H),7.61(s,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.14(d,J=4.5Hz,1H),3.53(m,2H),3.42(dd,J=17.0,2.8Hz,1H),3.32(q,J=6.9Hz,1H),3.19(dd,J=17.0,2.8Hz,1H),3.15(s,1H),3.10(s,1.5H),2.93(s,1.5H),2.16(s,3H),1.49(s,9H),1.26(d,J=6.6Hz,3H),1.23(t,J=7.1Hz,1.5H),1.12(t,J=7.1Hz,1.5H)。
实施例46、化合物MT-021的合成
取MT-0191.0g（2.8mmol）溶于20mL甲醇中，搅拌下加入NaHCO3351mg（4.2mmol），3-溴丙炔327μL（4.2mmol），室温反应。TLC监测反应进程。10小时后反应完全。减压蒸干溶剂，加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次（20mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：3）。得MT-0211.1g，产率：99%。ESI-MS:[M+H]+m/z398.2.1H-NMR:(300MHz,CD3COCD3)δ:9.36(dd,J=8.3,3.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.28(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),3.73(q,J=6.6Hz,1H),3.60(q,J=7.0Hz,1H),3.50(d,J=2.3Hz,4H),3.41(q,J=7.1Hz,1H),3.20(s,1.5H),3.00(s,1.5H),2.74(t,J=2.3Hz,2H),1.57(s,9H),1.38(d,J=6.6Hz,3H),1.32(t,J=7.1Hz,1.5H),1.18(t,J=7.1Hz,1.5H)。
实施例47、化合物MT-022A的合成
取R-6-羟基-1-氨基茚满500mg（3.35mmol），溶于50mL甲醇中，再依次加入NaHCO3563mg（6.7mmol），溴丙炔525μL（6.7mmol），回流反应。TLC监测反应进程，10小时后反应完全。过滤，减压蒸干滤液，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：3）。得MT-022A510mg，产率：68%。ESI-MS:[M+H]+m/z226.5.1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.72(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),5.99(s,1H),4.54(t,J=6.9Hz,1H),3.50(d,J=2.2Hz,4H),2.88(m,1H),2.69(m,1H),2.24(t,J=2.4Hz,2H),2.19(m,2H)。
实施例48、化合物MT-022B的合成
取MT-022A350mg（1.55mmol），溶于20mL无水乙腈中，室温下依次加入无水MgCl2230mg（2.42mmol），干燥Et3N0.86mL（6.17mmol），多聚甲醛330mg（10.99mmol），回流反应，TLC监测反应进程，2小时后反应完全。自然冷却至室温，加入10mL水，再用10%盐酸调节pH值至6，乙酸乙酯萃取3次（20mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：3）。得MT-022B385mg，产率：98%。ESI-MS:[M+H]+m/z254.3.1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:11.08(s,1H),9.86(s,1H),7.38(s,1H),7.07(s,1H),4.57(t,J=7.7Hz,1H),3.54(dd,J=7.7,2.4Hz,4H),2.97(m,1H),2.77(m,1H),2.30(m,1H),2.27(t,J=2.4Hz,3H),2.18(m,1H)。
实施例49、化合物MT-022C的合成
取硝基叔丁烷10.0g（97mmol），溶于200mL无水乙醇中，冰浴。加入7.6g（116mmol），待温度降至低于5℃后，缓慢滴加10mL（175mmol）冰乙酸。滴加完毕后，撤去冰浴，室温继续反应3小时。将上述反应液加入3g（11.84mmol）MT-022B中，室温反应。TLC监测反应进程。10小时后反应完全。减压蒸掉大部分乙醇，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，搅拌5分钟。抽滤，取滤液分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次（100mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：3）。得MT-022C3.45g，产率：90%。ESI-MS:[M+H]+m/z325.3.1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:12.16(s,1H),7.69(s,1H),7.03(s,1H),6.94(s,1H),4.52(t,J=7.1Hz,1H),3.51(dd,J=5.0,2.4Hz,4H),2.86(m,1H),2.68(m,1H),2.23(t,J=2.4Hz,2H),2.19(m,2H),1.62(s,9H)。
实施例50、化合物MT-022的合成
取MT-0223.0g（9.25mmol），溶于50mL二氯甲烷中，加入444mg氢氧化钠（11.1mmol），滴加403μL N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯，室温下继续反应。TLC监测反应进程。3小时后反应完全。加入20mL水，搅拌5分钟。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次（10mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：2）。得MT-0223.7g，产率：98%。ESI-MS:[M+H]+m/z411.0.1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:9.11(d,J=5.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.04(d,J=6.1Hz,1H),4.55(t,J=7.0Hz,1H),3.50(m,1H),3.40(s,4H),3.32(m,1H),3.18(t,J=2.2Hz,2H),3.02(d,J=52.5Hz,3H),2.89(m,1H),2.75(m,1H),2.17(m,2H),1.49(s,9H),1.17(dt,J=33.1,7.0Hz,3H)。
实施例51、化合物MT-023A的合成
取R-(-)-1-氨基茚满盐酸盐7.0g(41.26mmol)，加入100mL10%氢氧化钠水溶液，200mL二氯甲烷萃取，分出有机层，无水Na2SO4干燥，后过滤除去Na2SO4。
取三氟乙酸酐6.4mL(45.39mmol)，溶于100mL二氯甲烷中，冰浴下滴加至上述原料的二氯甲烷溶液中。冰浴反应，TLC监测反应进程。3.5h后反应完全。加入100mL水，用10%氢氧化钠溶液至pH7-8，分取有机层。水层用乙酸乙酯萃取3次，（20mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：6）。得MT-023A7.8g，产率：82%。ESI-MS:[M-H]+m/z228.07.1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：9.81(d,J=7.7Hz,1H),7.23(m,4H),5.38(q,J=7.8Hz,1H),3.00(m,1H),2.84(m,1H),2.43(m,1H),1.97(m,1H)。
实施例52、化合物MT-023B的合成
取无水氯化铝7.0g（52.36mmol），溶于150mL无水1,2-二氯乙烷中，冰浴，滴加乙基乙二酰氯酯5.9mL（52.36mmol），反应30分钟。撤销冰浴，加入MT-023A4.0g（17.45mmol），室温反应，TLC监测反应进程。10小时后反应完全。将反应液倒入碎冰中，搅拌1小时，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取两次（50mL×2），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：3）。得MT-023B5.4g，产率：94%。ESI-MS:[M-H]+m/z328.07.1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：9.91(d,J=7.9Hz,1H),7.88(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),5.44(q,J=7.8Hz,1H),4.42(m,2H),3.10(m,1H),2.96(m,1H),2.51(m,1H),2.06(m,1H),1.33(t,J=7.1Hz,2H)。
实施例53、化合物MT-023C的合成
取MT-023B2.5g（7.59mmol），溶于30mL无水乙醇中，加入460mg硼氢化钠（12.15mmol），室温反应，TLC监测反应进程。3小时后反应完全。加入50mL水，用10%HCl调节pH至2，乙酸乙酯萃取3次（50mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：1）。得MT-023C2.1g，产率：96%。ESI-MS:[M-H]+m/z288.04.1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：9.81(d,J=8.1Hz,1H),7.20(m,2H),7.16(m,1H),5.36(q,J=8.0Hz,1H),5.20(t,J=4.5Hz,1H),4.69(t,J=5.8Hz,1H),4.52(m,1H),3.38(td,J=5.8,2.3Hz,2H),2.96(m,1H),2.80(m,1H),2.43(m,1H),1.98(m,1H)。
实施例54、化合物MT-023D的合成
取MT-023C3.3g（11.41mmol），溶于80mL50%乙醇中，室温搅拌。分批加入高碘酸2.6g（11.41mmol），反应5分钟后吸出白色固体，过滤，滤渣用少量冰水洗涤，干燥。得MT-023D2.9g，产率99%。ESI-MS:[M-H]+m/z256.01.1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：10.00(s,1H),9.90(d,J=7.4Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),5.44(q,J=7.8Hz,1H),3.09(m,1H),2.94(m,1H),2.50(m,1H),2.05(m,1H)。
实施例55、化合物MT-023E的合成
取MT-023D2.0g（7.78mmol），溶于25mL DMF中，加入NaOH373mg（9.33mmol），溴丙炔0.67mL（8.55mmol），室温反应。TLC监测反应进程。8小时后反应完全。加入10mL水和200mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：6）。得MT-023E1.95g，产率：85%。1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：Major rotamer:9.99(s,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),5.69(t,J=7.8Hz,1H),3.85(ddd,J=109.8,17.5,2.4Hz,2H),3.16(t,J=3Hz,1H),3.14(m,1H),3.03(m,1H),2.52(m,1H),2.35(m,1H).minorrotamer:9.97(s,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),5.72(t,J=7.8Hz,1H),4.23(ddd,J=78,18,3Hz,2H),3.42(t,J=3Hz,1H),3.13(m,1H),3.00(m,1H),2.53(m,1H),2.36(m,1H)。
实施例56、化合物MT-023F的合成
取MT-023E1.0g（3.39mmol），溶于20mL0.2N NaOH的50%乙醇溶液中，室温反应，TLC监测反应进程。3小时后反应完全。加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：4）。得MT-023F0.64g，产率：95%。ESI-MS:[M+H]+m/z200.03.1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：9.98(s,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),4.32(t,J=6.5Hz,1H),3.42(d,J=2.4Hz,3H),3.11(t,J=2.3Hz,1H),3.00(m,1H),2.82(m,1H),2.59(s,1H),2.35(m,1H),1.83(m,1H)。
实施例57、化合物MT-023G的合成
取MT-023D0.3g（1.17mmol），溶于20mL无水乙醇中，加入叔丁基羟胺208mg（2.33mmol），室温反应，TLC监测反应进程，18小时后反应完成。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：
石油醚1：2）。得MT-023G0.37g，产率：97%。ESI-MS:[M-H]+m/z327.04.1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：9.84(d,J=8.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),5.40(q,J=7.9Hz,1H),3.01(m,1H),2.86(m,1H),2.57(m,1H),1.98(m,1H),1.49(s,9H)。
实施例58、化合物MT-023的合成
取MT-023F1.0g（5.02mmol），溶于50mL无水乙醇中，加入叔丁基羟胺895mg（10.4mmol），室温反应，TLC监测反应进程，20小时后反应完成。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：2）。得MT-0231.22g，产率：90%。ESI-MS:[M+H]+m/z271.04.1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：8.42(s,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),4.25(t,J=6.2Hz,1H),3.40(d,J=1.5Hz,2H),3.10(t,J=2.4Hz,1H),2.93(m,1H),2.75(m,1H),2.30(m,2H),1.80(m,1H),1.50(s,9H)。
实施例59、化合物MT-024的合成
取MT-0230.5g（1.85mmol），溶于20mL丙酮中，加入碳酸氢钠186mg（2.22mmol），碘甲烷115μL（1.85mmol），室温反应，TLC监测反应进程，2小时后反应完成。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1：3）。得MT-0230.32g，产率：61%。ESI-MS:[M+H]+m/z284.95。
实施例60、化合物MT-025的合成
取MT-023G0.2g（0.6mmol），溶于15mL0.2N NaOH的50%乙醇溶液中，室温反应，TLC监测反应进程。3小时后反应完全。加入30mL水和50mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯）。得MT-0250.11g，产率：78%。ESI-MS:[M+H]+m/z233.08。
实施例61、化合物MT-026A的合成
将甲苯10g（108.53mmol），无水AlCl320g（150mmol），乙酰氯9.0g（114.66mmol）置于研钵中，室温下搅拌40分钟。TLC监测反应完全。后加入到碎冰中，用乙酸乙酯萃取3次（200mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（石油醚）。得MT-026A13.1g，产率：90%。也可不经纯化，直接进行下一步反应。1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.32(d,J=7.9Hz,2H),2.55(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例62、化合物MT-026B的合成
取MT-026A5.0g（37.26mmol），溶于200mL四氯化碳中，加入NBS2.54g（44.72mmol），以及催化量的过氧化苯甲酰，光照下回流反应3小时。TLC监测反应完成。过滤除去固体，减压蒸干四氯化碳，用硅胶柱层析纯化（石油醚）。得MT-026B7.2g，产率：91%。也可不经纯化，直接进行下一步反应。
实施例63、化合物MT-026C的合成
取MT-026B7.0g（32.85mmol），溶于200mL冰乙酸中，加入无水乙酸钠5.0g（60.95mmol），回流反应过夜。反应完全后，冷却至室温，加入400mL水和400mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层再用400mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1:6）。得MT-026C6.3g，产率：100%。也可不经纯化，直接进行下一步反应。ESI-MS:[M+H]+m/z193.19。1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),5.16(s,2H),2.58(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例64、化合物MT-026D的合成
取MT-026C5.0g（26.01mmol），溶于100mL甲醇中，加入8g氢氧化钠的25mL水溶液，室温反应30分钟。反应结束后，加入50mL水和150mL乙酸乙酯萃取，分出有机层。水层再用乙酸乙酯萃取3次（50mL×3），合并有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚2:3）。得MT-026D3.8g，产率：97%。1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),5.39(s,1H),4.59(s,2H),2.57(s,3H)。
实施例65、化合物MT-026E的合成
取MT-026D3.0g（19.98mmol），溶于100mL甲醇中，加入炔丙胺1.65g（29.96mmol），用浓盐酸调节pH值至中性，加入氰基硼氢化钠2.51g（39.95mmol），回流反应过夜。TLC监测反应完全。过滤除掉固体，减压蒸干溶剂，加入100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，分出有机层，无水Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1:1）。得MT-026E2.9g，产率：77%。ESI-MS:[M+H]+m/z189.72。1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：7.25(s,4H),5.11(t,J=5.7Hz,1H),4.46(d,J=5.7Hz,2H),3.87(q,J=6.4Hz,1H),3.08(dd,J=84.0,15.0Hz,2H),3.03(t,J=2.4Hz,1H),2.40(s,1H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例66、化合物MT-026F的合成
取MT-026E3.0g（15.85mmol），溶于50mL乙酸乙酯中，加入活性二氧化锰5.51g（63.41mmol），回流反应5小时。TLC监测反应完全。冷却至室温，过滤除去固体，减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚1:3）。得MT-026F2.8g，产率：94%。ESI-MS:[M+H]+m/z188.19。1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：10.01(s,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),4.03(q,J=6.6Hz,1H),3.15(ddd,J=84.0,17.0,2.6Hz,2H),3.08(t,J=2.4Hz,1H),2.64(s,1H),1.28(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例67、化合物MT-026的合成
取MT-026F1.0g（5.34mmol），溶于30mL甲醇中，加入叔丁基羟胺952mg（10.68mmol），室温反应。TLC监测反应进程，20小时后反应结束。减压蒸干乙醇，用硅胶柱层析纯化（丙酮：石油醚1:4）。得MT-0261.25g，产率：90%。ESI-MS:[M+H]+m/z259.23。1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：8.31(d,J=8.3Hz,2H),7.81(s,1H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),3.91(q,J=6.5Hz,1H),3.10(ddd,J=84.0,16.9,2.4Hz,2H),3.04(t,J=2.4Hz,1H),2.49(s,1H),1.50(s,9H),1.24(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例68、化合物MT-027的合成
取MT-0260.5g（1.94mmol），溶于20mL丙酮中，加入碳酸氢钠162mg（1.94mmol），碘甲烷125μL（1.94mmol），室温反应，TLC监测反应进程，2小时后反应完成。减压蒸干溶剂，用硅胶柱层析纯化（丙酮：石油醚1：5）。得MT-0270.37g，产率：70%。ESI-MS:[M+H]+m/z273.24。1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ：8.30(d,J=8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),3.53(q,J=6.6Hz,1H),3.29(ddd,J=84.0,16.9,2.4Hz,2H),3.16(t,J=2.4Hz,1H),2.16(s,3H),1.50(s,9H),1.27(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例69、化合物MT-028A的合成
取(R)-(+)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺（4.00g,26.45mmol）置于100mL厚壁耐压瓶，加入40mL HBr（48%w/w in H2O），100℃搅拌6h,减压浓缩，得到化合物MT-281粗品，棕色油状物，ESI-MS:[M+H]+138.21。不经纯化，直接进行下一步反应。
实施例70、化合物MT-028B的合成
取50mL圆底烧瓶，加入粗品MT-281(l.60g)，用25mL乙腈溶解，加入无水碳酸钾（2.50g，18.09mmol），充分搅拌，随后缓慢滴加溴丙炔（850mg，7.15mmol），室温继续搅拌36h，过滤，加入2.5g100-200目硅胶，旋干，经硅胶柱分离纯化（乙酸乙酯：石油醚=2：3），得白色固体MT-282(440mg,产率34.45%)。ESI-MS:[M+H]+176.20；1H-NMR(DMSO-d6):9.26(s,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=1.8Hz,1H),6.71(d,J=6.0Hz,1H),6.60(m,1H),3.78(q,J=6.5Hz,1H),3.21(dd,J=16.9,2.6Hz,1H),3.03(t,J=2.4Hz,1H),2.96(dd,J=16.9,2.5Hz,1H),2.43(s,1H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例71、化合物MT-028的合成
取50mL圆底烧瓶，加入MT-282(440mg，2.51mmol)，用30mL无水二氯甲烷溶解，加入57%～63%NaH（120mg），随后缓慢滴加N-乙基甲基氨基甲酰氯（305mg，2.51mmol），室温搅拌24h，反应结束后，加入10mL冰水，搅拌5min，加入二氯甲烷萃取三次（20mL×3），合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱分离纯化（乙酸乙酯：石油醚=1：2，含1%三乙胺），得淡黄色油状物MT-028（340mg，产率52.0%）。ESI-MS:[M+H]+261.21；1H-NMR(DMSO-d6):7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.15(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.04(t,J=2.0Hz,1H),6.96(ddd,J=8.1,2.3,1.1Hz,1H),3.89(q,J=6.5Hz,1H),3.42(q,J=7.2Hz,1H),3.31(q,J=7.2Hz,1H),3.23(dd,J=16.9,2.5Hz,1H),3.04(t,J=2.4Hz,1H),2.97(dd,J=17.0,2.3Hz,1H),2.96(d,J=36.6Hz,3H),2.52(s,1H),1.22(d,J=6.6Hz,3H),1.14(dt,J=24.0,7.1Hz,3H)。
实施例72、化合物MT-029的合成
取50mL圆底烧瓶，加入MT-028(620mg，2.38mmol)，用30mL丙酮溶解，加入碳酸氢钠（300mg，3.57mmol），随后缓慢滴加碘甲烷（388mg，2.74mmol），室温搅拌6h，反应结束后，过滤，减压浓缩后经硅胶柱分离纯化（乙酸乙酯：石油醚=1：3），得淡黄色油状物MT-029（198mg，产率30.3%）。ESI-MS:[M+H]+275.22；1H-NMR(DMSO-d6):7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.14(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.98(m,1H),3.51(q,J=6.6Hz,1H),3.42(dd,J=16.9,2.5Hz,1H),3.41(q,J=7.2Hz,1H),3.31(q,J=7.2Hz,1H),3.18(dd,J=16.9,2.5Hz,1H),2.95(d,J=36.6Hz,3H),2.16(s,3H),1.26(d,J=6.6Hz,3H),1.14(dt,J=24.0,7.1Hz,3H)。
实施例73、化合物MT-030A的合成
取(S)-(-)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺（3.04g,20.10mmol）置于100mL厚壁耐压瓶，加入30mL HBr（48%w/w in H2O），100℃搅拌6h,减压浓缩，得化合物MT-301粗品，棕色油状物，ESI-MS:[M+H]+138.02。不经纯化，直接进行下一步反应。
实施例74、化合物MT-030B的合成
取100mL圆底烧瓶，加入粗品MT-301(3.00g)，用45mL乙腈溶解，加入无水碳酸钾（8.00g，57.89mmol），充分搅拌，随后缓慢滴加溴丙炔（2.60g，21.89mmol），室温继续搅拌36h，过滤，加入4.50g100-200目硅胶，旋干，经硅胶柱分离纯化（乙酸乙酯：石油醚=2：3），得白色固体MT-302(1.32g,产率37.47%)。ESI-MS:[M+H]+176.16；1H-NMR(DMSO-d6):9.26(s,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=1.8Hz,1H),6.71(d,J=6.0Hz,1H),6.60(m,1H),3.79(q,J=6.5Hz,1H),3.22(dd,J=16.9,2.6Hz,1H),3.02(t,J=2.4Hz,1H),2.96(dd,J=16.9,2.5Hz,1H),2.36(s,1H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例75、化合物MT-030的合成
取100mL圆底烧瓶，加入MT-302(1.32g，7.53mmol)，用50mL无水二氯甲烷溶解，加入57%～63%NaH（412mg），随后缓慢滴加N-乙基甲基氨基甲酰氯（1.00g，8.23mmol），室温搅拌24h，反应结束后，加入15mL冰水，搅拌5min，加入二氯甲烷萃取三次（20mL×3），合并有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩后经硅胶柱分离纯化（乙酸乙酯：石油醚=1：2，含1%三乙胺），得淡黄色油状物MT-030（930mg，产率47.4%）。ESI-MS:[M+H]+261.17；1H-NMR(DMSO-d6):7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.15(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.05(t,J=2.0Hz,1H),6.96(ddd,J=8.2,2.4,1.1Hz,1H),3.89(q,J=6.5Hz,1H),3.42(q,J=7.5Hz,1H),3.31(q,J=7.5Hz,1H),3.23(dd,J=17.0,2.3Hz,1H),3.04(t,J=2.4Hz,1H),2.97(dd,J=17.0,2.3Hz,1H),2.96(d,J=36.6Hz,3H),2.49(s,1H),1.22(d,J=6.6Hz,3H),1.14(dt,J=24.0,7.1Hz,3H)。
实施例76、化合物MT-031的合成
取50mL圆底烧瓶，称取MT-030(570mg，2.19mmol)，用30mL丙酮溶解，加入碳酸氢钠（280mg，3.28mmol），随后缓慢滴加碘甲烷（280mg，2.52mmol），室温搅拌6h，反应结束后，过滤，减压浓缩后经硅胶柱分离纯化（乙酸乙酯：石油醚=1：3），得淡黄色油状物MT-031（220mg，产率36.6%）。ESI-MS:[M+H]+275.15；1H-NMR(DMSO-d6):7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.14(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.03(s,1H),6.98(m,1H),3.51(q,J=6.6Hz,1H),3.42(q,J=7.5Hz,1H),3.41(dd,J=17.0,2.3Hz,1H),3.31(q,J=7.5Hz,1H),3.18(dd,J=17.0,2.3Hz,1H),3.15(t,J=2.4Hz,1H),2.96(d,J=36.6Hz,3H),2.16(s,3H),1.26(d,J=6.6Hz,3H),1.14(dt,J=23.4,7.1Hz,3H)。
实施例77、化合物HMW-3的合成
取化合物MT-019A(1.05g,6mmol)溶于25mL干燥过的CH2Cl2中，加入NaH粉末(0.24g,6mmol)，反应约2h，溶液变浑浊后，加入N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(0.72g,6mmol)，反应3h，TLC监控反应，待反应结束后,用CH2Cl2萃取3次(25mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:1），得化合物HMW-3，无色油状物(1.6g,76%)。ESI-MS:[M+1]+m/z261.1.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.13(m,3H),1.23(d,J=6.6Hz,3H),2.89(s,1H),3.02(m,3H),3.23(dd,J=2.4Hz,16.8Hz,2H),3.40(m,2H),3.89(q,J=6.6Hz,1H),6.96(dd,J=1.5Hz,7.8Hz,1H),7.05(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例78、化合物HMW-2的合成
取化合物2(0.78g,3mmol)溶于25mL甲醇中，分别加入NaHCO3(0.38g,4.5mmol)和CH3I(0.5g,4.5mmol)，室温反应3h，TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加入NaHCO3水溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:2），得化合物HMW-2，淡黄色油状物(0.61g,74%)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.13(m,3H),1.35(d,J=6.6Hz,3H),2.23(t,1H),2.29(s,3H),3.02(d,3H),3.25(m,2H),3.46(m,2H),3.56(q,J=6.6Hz,1H),7.01(m,J=6.6Hz,1H),7.14(m,2H),7.29(t,1H,J=6.6Hz)。
实施例79、化合物HMW-1的合成
取化合物2(0.52g,2mmol)溶于20mL甲醇中，分别加入NaHCO3(0.17g,2mmol)和溴丙炔(0.24g,2mmol)，回流反应3h，TLC监控反应，待反应结束后，蒸干溶剂，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱分离（乙酸乙酯:石油醚=1:3），得化合物HMW-1，白色固体(0.43g,72%)。ESI-MS:[M+1]+m/z299.5.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.25(m,3H),1.40(d,J=6.6Hz,3H),2.24(s,2H),3.04(d,J=21.9Hz,3H),3.44(m,2H),3.52(d,J=2.1Hz,4H),3.68(q,J=6.6Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.5Hz,1H)。
实施例80、化合物对MPP+诱导损伤的小脑颗粒细胞的保护作用
原代小脑颗粒细胞提取自7-8天，15-20g的SD乳鼠，体外培养7天后，分别加入不同浓度的化合物预保护2小时，其中模型组合对照组加入等量的培养基。后加入终浓度为150μM的MPP+诱导24小时，其中对照组加入等量的培养基。采用MTT发测定细胞活力。以雷沙吉兰为对照，其结果如图17所示。
实施例81、化合物对OH●，O2 ●-，DPPH自由基的清除作用
羟基自由基(OH●)：采用邻二氮菲-金属离子-H2O2，通过Fenton反应(H2O2+Fe2+→·OH+H2O+Fe3+)生成羟自由基，促使邻二氮菲-Fe2+被氧化为邻二氮菲-Fe3+,造成其水溶液在波长440nm处最大消失，来测算其清除率。具体步骤是:在48孔板中加入300μL双蒸水(空白对照)或不同浓度的AL-1（用DMSO溶解配置成10mM储存液，然后用双蒸水稀释成0.01μM、0.1μM、1μM、10μM），加入50μL of1.0mM邻二氮菲(配置1.0mM溶解于50mM NaCl溶液)，然后分别加入125μL1.0mM H2O2和125μL2.0mM Fe2+混匀，用BioTek Synergy HT酶标仪测定100秒内在440nm波长处吸光值减少百分率。羟基自由基清除率计算公式为：清除率(%)=[1－(A0－A100)/A0]×100%，A0和A100分别为在0秒和100秒时的吸光值。
超氧阴离子自由基(O2 ●-)：采用邻苯三酚自氧化法，具体步骤是:在48孔板中分别加入250μL50mM Tris-HCl缓冲液(pH8.2),300μL双蒸水(空白对照组)或不同浓度的AL-1（用DMSO溶解配置成10mM储存液，然后用双蒸水稀释成0.01μM、0.1μM、1μM、10μM）。加入50μL2.0mM邻苯三酚，用漩涡混合器混匀。以空白作对照在320nm波长下，每隔30秒记录1次值，连续30min用BioTekSynergy HT酶标仪测定吸光值，在同样条件下测定样品吸光值，氧化速率是指每分钟吸光度的增值。线性回归方法，以时间（秒）为横坐标，吸光度值为纵坐标作图，得出吸光度值与时间之间的线性关系，计算邻苯三酚的自氧化率，结果以每秒吸光度值的增量dA/dt表示，即线性回归方程中y=ax+b，R2中的a值。清除率(%)=(dA/dt－dAs/dt)/(dA/dt)。dA/dt为无样品存在条件下邻苯三酚的自氧化率，dAs/dt为样品存在条件下的邻苯三酚自氧化率。
1,1-二苯基-2-苯肼自由基(DPPH)：1,1-二苯基-2-苯肼自由基(DPPH)分光测定法的测定原理是依据DPPH在517nm处有一强吸收，其甲醇溶液呈深紫色。当有自由基清除剂存在时，由于与其单电子配对而使其吸收逐渐消失，其褪色程度与其接受的电子数成定量关系。因而可用反应前后吸光度的变化进行定量分析。因而通过检测不同浓度各样品对DPPH的吸光度值变化，由清除率即可表示其清除自由基能力的强弱。具体实验步骤为：在96孔板中分别加入100μL各浓度的样品溶液（样品组）或者100μL甲醇（空白对照组），然后迅速加入100μL100μM的DPPH甲醇溶液(终浓度为50μM)，每个样品浓度3-5个复孔，振匀后避光条件下室温放置一个小时，然后在酶标仪上517nm波长下测定吸光度值，清除率以下列公式计算：清除率(%)=(Actrl－Asample)/Actrl×100%。
实施例82、化合物对体外MAO-A/B的抑制作用
MAO-A/B提取自SD大鼠大脑，不同浓度的化合物溶于缓冲液中，若测定化合物对MAO-A的抑制活性，则加入0.05μM的deprenyl（MAO-B抑制剂），若测定化合物对MAO-B的抑制活性，则加入0.05μM的clorgylin（MAO-A抑制剂）。加入脑组织匀浆，于37℃孵育30分钟，分别加入14C-5-hydroxytryptamine(MAO-A)或14C-phenylethylamine(MAO-B)。测定化合物对MAO-A或MAO-B的抑制活性。
实施例83、化合物对体内MAO-A/B的抑制作用
给小鼠腹腔注射化合物HMW-22.5，5，10mg/kg，对照组注射等量的生理盐水，1或2小时后处死大鼠，分别测定其小脑，肝脏，小肠的MAO-A/B活性。
实施例84、化合物对体外胆碱酯酶的抑制作用
采用Ellman’s法测定胆碱酯酶的活性，将20μL不同浓度的化合物和脑组织在37℃下孵育3小时，然后加入180μL DTNB和ATCh或BTCh的混合溶液，立即在412nM波长下检测10分钟内测吸光度的变化，得其动力学曲线，根据其斜率计算化合物对胆碱酯酶的抑制作用。
实施例85、化合物HMW-2对体内胆碱酯酶的抑制作用
分别给小鼠腹腔注射2.5,5,10or25mg/kg的HMW-2，对照组给予等量的生理盐水，两小时后处死小鼠，分别测定其大脑皮层和肝脏的AChE和BuChE活性。
实施例86、化合物MT-019对MPTP诱导小鼠帕金森(PD)模型行为学异常的恢复作用
C57BL/6J小鼠40只，雄性，6-7周，先饲养7天适应环境。第八天开始造模，模型组和给药组腹腔注射20mg/kg MPTP，每隔2小时注射一次，共注射4次，建立急性PD模型。正常对照组给予等量的生理盐水。从造模后第2天开始给予MT-019和阳性对照药物Rasagiline(1mg/kg)。MT-019的剂量分别为25，75，225mg/kg。每天给药1次，正常对照组和MPTP模型组给予等量的生理盐水，连续给药7天。在给药的第7天进行行为学测试。化合物MT-019对MPTP诱导小鼠帕金森(PD)模型的行为学异常有显著的恢复作用。
实施例87、化合物MT-019对MPTP诱导小鼠帕金森(PD)模型SNpc区TH神经元的保护作用
实施例86中的小鼠按以上方法造模和给药后，最后一次给药后隔12小时取材，步骤如下：(1)用10%水合氯醛麻醉小鼠，将小鼠固定在操作台上，迅速打开胸腔；(2)从左心室进针，右心耳剪开，用吊瓶往心脏中灌血冲液，灌注体积约为50mL/只；(3)待流出的灌洗液没有颜色后，将血冲液换成含有4%的多聚甲醛溶液灌流至小鼠尾部和四肢僵硬后停止，灌注体积约为100mL/只；4）将小鼠断头取脑置于平整的玻璃板上，用刀片小心切除多余的部分，将中脑放入装有新的4%多聚甲醛离心管中进行固定。样本按相关要求通过脱水、透明、浸蜡和包埋等步骤处理成石蜡切片。用石蜡切片机将样品切成4微米的切片，水浴充分展开后贴到防脱的载玻片上，编号标记。
选取离前顶位置-3.08到-3.20微米间的切片免疫组化。过程如下：
1.脱蜡复水：组织切片在室温放置后，让入装有二甲苯的染缸中浸泡10分钟，转入另一个装有二甲苯的染缸中再浸泡10分钟。脱蜡完成后，将组织切片逐级放入无水乙醇、95%，85%，75%，50%的乙醇中，分别处理5分钟。水合处理后，将组织切片放入纯水中，处理5分钟，再转入PBS缓冲液中处理5分钟。
2.抗原修复：抗原表位修复之前，需进行内源性过氧化物酶的淬灭处理：滴加3%过氧化氢溶液于切片上，湿盒孵育10分钟，此时，内源性过氧化物酶可被过氧化氢抑制。处理完后，用PBS清洗3次，每次5分钟，洗去残留的过氧化氢。将切片放入0.01M枸橼酸缓冲液中，微波炉加热至沸腾并保持8分钟，取出自然降温至室温。用PBS清洗2次，每次5分钟。
3.免疫反应：用滤纸察去残留PBS，滴加PBS稀释好的10%山羊血清，室温湿盒封闭30-60分钟。孵育结束后，去除封闭液（10%正常马血清），滴加一抗工作液，放入湿盒中，4oC孵育过夜。第二天，去除一抗，用PBS清洗2次，每次10分钟。擦去残留液体，滴加二抗工作液，室温孵育30分钟。弃去二抗，PBS清洗两次，每次10分钟。
4.化学染色：用滤纸擦去残留PBS，滴加新鲜配制的DAB工作液，湿盒孵育，在显微镜下检测染色程度。染色结束后，PBS浸泡清洗3次，每次5分钟。
5.脱水封片：此过程与复水操作相反，首先放入50%乙醇中处理5分钟，然后依次在75%，85%，95%的乙醇和无水乙醇中分别处理5分钟，最后置于二甲苯中进行透明化处理2次，每次10分钟。脱水处理后，擦去切片周围的液体，滴加1滴中性树胶，盖上盖玻片，完成封片。
每只小鼠组织取黑质致密部位6张位置相同的切片，用50倍显微镜观察并拍照。对黑质区域内阳性细胞进行计数，每个图片两个人分别计数取平均值，各组细胞数取平均值进行比较。结果表明，化合物MT-019对MPTP诱导小鼠帕金森(PD)模型SNpc区TH神经元具有明显的保护作用，25mg/kg的MT-019对多巴胺能神经元的保护作用与阳性对照药Rasagiline1mg/kg相当，更高剂量下具有更强的保护作用（参见图26）。
上述对本发明的具体描述清晰说明了此新化合物具有多重作用机制，能够抑制单胺氧化酶、胆碱酯酶，清除自由基，且对细胞尤其是神经细胞具有较好的保护作用，可以用于制备预防或治疗具有细胞保护作用的药物，用于与单胺氧化酶、胆碱酯酶或自由基等相关疾病的治疗，通常是指用于如老年痴呆、帕金森、脑中风等等与神经退行性有关的疾病，以及与自由基相关的疾病包括心脏疾病、糖尿病等多种疾病的治疗或预防提供了独特的方法。本文对一些具体的实施例进行了详细的描述，然而这只是作为对发明目的实例说明，而不限制下述权利要求书的范围。应当理解，对本文所述具体方案的不同取代、改变和修饰都不偏离本发明权利要求所定义的内涵和外延，从而应当属于本申请所要求保护的发明范围。

Claims (20)

1.一种具有神经保护作用的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有通式(Ι)的结构：
其中：
X和Y相同或不同，分别是C，N；
R1，R2，R3，R4相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基，R1，R2，R3，R4中两个相邻的基团亦可连接成环，且R1，R2，R3，R4中至少包含取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基和炔丙胺基中的两种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为R5COO，亦即所述化合物具有通式(II)的结构：
其中：
R2，R3，R4相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基，R2，R3，R4中两个相邻的基团亦可连接成环，且R2，R3，R4中至少有一个为取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基；
R5为取代或未取代的烷基，氨基，芳基或芳杂基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R5为氨基，即所述化合物具有通式(III)的结构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢或烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为亦即所述化合物具有通式(IV)的结构：
其中：
R2，R3，R4相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基，且R2，R3，R4中至少有一个为取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基；
R8，R9相同或不同，分别为氢、甲基、乙基或炔丙基，其中R8亦可与相邻的R2、R3或R4连接成环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有选自下列组群的结构：
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为R5COO，R4为亦即所述化合物具有通
式(V)的结构：
其中：
R2，R3相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基；R5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基，芳杂基；
R8，R9相同或不同，分别为氢、甲基、乙基或炔丙基，其中R8亦可与相邻的R2或R3连接成环。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为R5COO，R4为亦即所述化合物具有通式(VI)的结构：
其中：
R2，R3相同或不同，分别为氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基；
R5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基，芳杂基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R5为氨基，即所述化合物具有通式(VII)的结构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢或烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其具有选自下列组群的结构：
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R5为氨基，亦即所述化合物具有通式(VIII)的结构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢或烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其具有选自下列组群的结构：
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为R5COO，R2为亦即
所述化合物具有通式(IX)的结构：
其中：
R3选自氢，烷基，酯基，取代或未取代的氨基甲酸酯基、硝酮基或炔丙胺基；
R5选自取代或未取代的烷基，氨基，芳基，芳杂基；
R8，R9相同或不同，分别为氢、甲基、乙基或炔丙基，其中R8亦可与相邻的R3连接成环。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5为氨基，即所述化合物具有通式(X)的结构：
其中：R6，R7相同或不同，分别为氢，烷基。
14.根据权利要求13所述化合物，其具有选自下列组群的结构：
15.一种制备权利要求1所述化合物的合成方法，其包括：
以带有醛基的含氮或不含氮的芳香环为原料；
在所述取代基团包括硝酮基的情形，将所述芳香环直接与叔丁基羟胺反应生成所述硝酮基；
在所述取代基团包括炔丙胺基的情形，由所述芳香环与带有炔丙基的胺通过生成希夫碱后还原而形成所述炔丙胺基；
在所述取代基团包括氨基甲酸酯基的情形，通过酰氯与所述芳香环上的羟基酯化而形成所述氨基甲酸酯基。
16.一种权利要求1-14之一所述的化合物在制备保健品或药物方面的用途，其中，所述保健品或药物用于预防或治疗的疾病为与单胺氧化酶相关的疾病，与胆碱酯酶相关的疾病，与氧化应激损伤或自由基相关的疾病，或神经退行性疾病。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述与单胺氧化酶相关的疾病包括：帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，痴呆症，高血压，腹泻，抑郁症，哮喘，过敏。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述与胆碱酯酶相关的疾病包括：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌肉萎缩性侧索硬化症，重症肌无力，青光眼，老年痴呆，甲状腺功能亢进、高血压、支气管哮喘、IV型高脂蛋白血症、肾功能衰竭。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述与氧化应激损伤或自由基相关的疾病为脑中风、脑创伤、癫痫、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、缺氧缺血脑损伤、脑溢血，痴呆症、缺血性心脏病，血管栓塞，动脉粥样硬化，高胆固醇血症，肺气肿，白内障，糖尿病，急性胰腺炎，酒精引起的肝脏疾病，肾脏伤害，癌症。
20.根据权利要求16所述用途，所述神经退行性疾病包括脑缺血，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，肌肉萎缩性侧索硬化症，共济失调毛细血管扩张症，牛海绵状脑病，克雅二氏病，亨丁顿舞蹈症，小脑萎缩症，多发性硬化症，原发性侧索硬化，脊髓性肌萎缩症。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107417631A (zh) * 2017-08-04 2017-12-01 广州喜鹊医药有限公司 一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和在制药中的应用
CN110612300A (zh) * 2017-03-13 2019-12-24 组装生物科学股份有限公司 制备乙型肝炎核心蛋白调节剂的方法
CN111763178A (zh) * 2019-04-01 2020-10-13 广州喜鹊医药有限公司 硝酮嗪晶型、制备方法及应用
CN113387866A (zh) * 2021-06-18 2021-09-14 山东汇海医药化工有限公司 一种帕比司他的制备方法
WO2023165479A1 (zh) * 2022-03-02 2023-09-07 广州喜鹊医药有限公司 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用
CN117343069A (zh) * 2022-09-23 2024-01-05 山东如至生物医药科技有限公司 一种新型化合物及其药物组合物和用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105017165B (zh) * 2015-07-07 2018-04-03 广州喜鹊医药有限公司 一种新的吡嗪衍生物及其制备方法和医药应用
CN109776575B (zh) * 2019-03-12 2021-07-09 石家庄学院 川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与应用
BR102020005423A2 (pt) 2020-03-18 2021-09-28 Faculdades Catolicas Compostos n-acil-hidrazônicos, uso no tratamento de agregopatias degenerativas amiloides e não-amiloides, e composição farmacêutica

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1334800A (zh) * 1998-12-02 2002-02-06 仙陶尔药品公司 3,4,5－三取代的芳基硝酮化合物和含有相同化合物的药用组合物
WO2002065993A2 (en) * 2001-01-08 2002-08-29 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Use of aryl nitrone compounds in methods for treating neuropathic pain
WO2010086860A2 (en) * 2009-01-29 2010-08-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Neuroprotective multifunctional compounds and pharmaceutical compositions comprising them
CN1990455B (zh) * 2005-12-29 2011-06-08 北京德众万全医药科技有限公司 一种简单、新颖的茚衍生物的制备方法
CN103298790A (zh) * 2010-08-13 2013-09-11 维里奈奥公司 神经保护作用和神经修复作用的铁螯合剂和单胺氧化酶抑制剂及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5359224B2 (ja) 2008-11-25 2013-12-04 住友化学株式会社 植物病害防除用組成物及び植物病害の防除方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1334800A (zh) * 1998-12-02 2002-02-06 仙陶尔药品公司 3,4,5－三取代的芳基硝酮化合物和含有相同化合物的药用组合物
WO2002065993A2 (en) * 2001-01-08 2002-08-29 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Use of aryl nitrone compounds in methods for treating neuropathic pain
CN1990455B (zh) * 2005-12-29 2011-06-08 北京德众万全医药科技有限公司 一种简单、新颖的茚衍生物的制备方法
WO2010086860A2 (en) * 2009-01-29 2010-08-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Neuroprotective multifunctional compounds and pharmaceutical compositions comprising them
CN103298790A (zh) * 2010-08-13 2013-09-11 维里奈奥公司 神经保护作用和神经修复作用的铁螯合剂和单胺氧化酶抑制剂及其用途

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110612300A (zh) * 2017-03-13 2019-12-24 组装生物科学股份有限公司 制备乙型肝炎核心蛋白调节剂的方法
CN110612300B (zh) * 2017-03-13 2023-10-20 组装生物科学股份有限公司 制备乙型肝炎核心蛋白调节剂的方法
CN107417631A (zh) * 2017-08-04 2017-12-01 广州喜鹊医药有限公司 一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和在制药中的应用
CN111763178A (zh) * 2019-04-01 2020-10-13 广州喜鹊医药有限公司 硝酮嗪晶型、制备方法及应用
CN111763178B (zh) * 2019-04-01 2023-02-03 广州喜鹊医药有限公司 硝酮嗪晶型、制备方法及应用
CN113387866A (zh) * 2021-06-18 2021-09-14 山东汇海医药化工有限公司 一种帕比司他的制备方法
WO2023165479A1 (zh) * 2022-03-02 2023-09-07 广州喜鹊医药有限公司 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用
CN117343069A (zh) * 2022-09-23 2024-01-05 山东如至生物医药科技有限公司 一种新型化合物及其药物组合物和用途

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