WO2023165479A1 - 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用 - Google Patents

硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2023165479A1
WO2023165479A1 PCT/CN2023/078809 CN2023078809W WO2023165479A1 WO 2023165479 A1 WO2023165479 A1 WO 2023165479A1 CN 2023078809 W CN2023078809 W CN 2023078809W WO 2023165479 A1 WO2023165479 A1 WO 2023165479A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sglt
butyl
inhibitor
nitrone compound
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/078809
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王玉强
景梅
张在军
张高小
孙业伟
刘伟
Original Assignee
广州喜鹊医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN202210905164.3A external-priority patent/CN116726017A/zh
Application filed by 广州喜鹊医药有限公司 filed Critical 广州喜鹊医药有限公司
Publication of WO2023165479A1 publication Critical patent/WO2023165479A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

一种硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与SGLT-2抑制剂联合应用。研究发现，硝酮化合物与SGLT-2抑制剂药物联用时，在协同降糖的同时还可以降低db/db小鼠24 h尿微量白蛋白及2型糖尿病肾病患者尿白蛋白肌酐比，体现出对于肾脏的保护作用。还意外发现，硝酮化合物与SGLT-2抑制剂联用可以降低SGLT-2 抑制剂泌尿生殖道感染的风险。

Description

硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与SGLT-2抑制剂联合应用 技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及药物联合应用，具体涉及硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与SGLT-2抑制剂联合应用。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。2019年国际糖尿病联盟发布的数据显示，目前全球糖尿病患者有4.63亿，预计2030年全球将有5.78亿糖尿病患者，至2045年糖尿病患者将进一步增至7亿。中国是全球糖尿病患者最多的国家，2型糖尿病患者数量已经超过1.2亿。长期血糖增高会导致大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等组织或器官。据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。临床数据显示，糖尿病发病10年后，将有30％～40％的患者会发生至少一种并发症。传统的降糖药如胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、促胰岛素分泌类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4酶抑制剂等多局限于降血糖，大多不能给患者带来并发症方面的获益。
与传统降糖药不同的是，SGLT-2抑制剂，中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂，是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出而降低血糖。SGLT-2抑制剂对于轻中度肾功能不全患者有潜在的肾脏功能保护作用，能改善糖尿病患者的蛋白尿、延缓肾病的进展。临床研究显示，SGLT-2抑制剂在给药的1-2个月内存在一定程度的急性肾损伤，然后慢慢恢复，1年后显示出肾保护作用(参见David Z.I.Cherney，Francesco Cosentino,2 Samuel Dagogo-Jack，et al.Ertugliflozin and Slope of Chronic eGFR Prespecified Analyses from the Randomized VERTIS CV Trial,Clin J Am Soc Nephrol[J].2021 Sep；16(9):1345-1354.)。
SGLT-2抑制剂能在降糖的同时伴有肾脏获益，因此2015年美糖尿病协会(The American Diabetes Association，ADA)和欧洲糖尿病研究协会(The European Association for the study of diabetes，EASD)均推荐SGLT-2抑制剂为2型糖尿病的二、三线用药，且可与二甲双胍或其他降糖药联合使用。
虽然SGLT-2抑制剂在临床使用中除了降低血糖外，还有肾脏保护机制，为糖尿病 并发症的临床治疗提供了新的可能，但是SGLT-2抑制剂增加了尿糖排泄，提高了泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度，会导致细菌和霉菌感染的机会增加。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种组合物、药盒以及活性成分的组合，及其在制备预防或治疗糖尿病及其并发症药物中的用途。研究表明，本发明硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与SGLT-2抑制剂联合应用，可以增强肾脏保护作用，同时进一步降低IL-6水平，结果提示联合应用可以降低SGLT-2抑制剂泌尿生殖系统感染风险，具有重要的临床意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明的第一方面提供了一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(A)第一活性成分，所述第一活性成分为硝酮化合物或其在药学上可接受的盐；
(B)第二活性成分，所述第二活性成分为SGLT-2抑制剂。
本发明所述硝酮化合物具有如下通式(I)所示结构：
其中：
R1为氢、甲基或
R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1-C6烷基；R4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基，R5为仲丁基、异丁基、叔丁基或环己基。
本发明硝酮化合物的R2，R3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；R1为氢、甲基、
进一步，本发明硝酮化合物选自如下结构式：
根据本发明的一个实施方案，所述SGLT-2抑制剂为达格列净(Dapagliflozin)、卡格列净(Canagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin，简写Empag)、伊格列净(Ipragliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)、依碳酸舍格列净(Sergliflozin etabonate)、索格列净(Sotagliflozin)、焦谷氨酸荣格列净(Rongliflozin L-Pyroglutamic Acid)、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净等SGLT-2抑制剂。
本发明的第二方面提供一种药盒，其特征在于，所述药盒包括：
(A)含有上述硝酮化合物或其在药学上可接受的盐的第一制剂；
(B)含有SGLT-2抑制剂的第二制剂；所述SGLT-2抑制剂选自达格列净、卡格列净(坎格列净)、恩格列净(依帕列净)、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净(艾格列净)、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合；
(C)说明书。
本发明所述药盒为储存或转移药品的载体。
本发明的第三方面提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(A)含有上述硝酮化合物或其在药学上可接受的盐的第一活性成分；
(B)含有SGLT-2抑制剂的第二活性成分；所述SGLT-2抑制剂选自达格列净、卡格列净(坎格列净)、恩格列净(依帕列净)、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净(艾格列净)、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合；
(C)药学上可接受的载体。
本发明的第四方面提供一种药物联合应用。
上述硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与包含SGLT-2抑制剂在内的药物联合使用在制备预防或治疗慢性肾脏病药物中的应用。进一步，上述硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与包含SGLT-2抑制剂在内的药物联合使用在制备预防或治疗糖尿病或/和其并发症药物中的应用。
本发明的糖尿病的并发症为糖尿病并发高血压、糖尿病肾病、糖尿病合并生殖道感染、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性白内障、糖尿病神经病变中的一种或几种。
所述包含SGLT-2抑制剂在内的药物包括SGLT-2抑制剂，还可以包括(其他)降血糖药物或/和降血压药物。所述(其他)降血糖药物选自胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、 促胰岛素分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4酶抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶抑制剂中的一种或几种组合。所述降血压药物选自血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂中的一种或几种组合。
所述双胍类选自二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍中的一种或几种组合。所述促胰岛素分泌剂选自甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈中的一种或几种组合。所述噻唑烷二酮类选自曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、环格列酮中的一种或几种组合。所述α-葡萄糖甘敏抑制剂选自米格列醇、阿卡波糖、伏格列波糖中的一种或几种组合。所述DPP-4酶抑制剂选自西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀或阿格列汀中的一种或几种组合。
本发明所述联合给药可以为同时给药或分别给药。
本发明还提供所述的硝酮化合物或其在药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗SGLT-2抑制剂造成的生殖道感染药物中的应用。
本发明所述SGLT-2抑制剂用量可以由临床医生根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄、患者的体重和健康状态来确定，具体给药方式和给药次数可以按照本领域这些药物的常规的给药方式。比如，本发明所述SGLT-2抑制剂的用量可以按照SGLT-2抑制剂0.5mg-500mg/人/天。SGLT-2抑制剂恩格列净的优选剂量范围为1mg-100mg/天，更优选1mg-50mg/天，例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg恩格列净/天。SGLT-2抑制剂卡格列净的优选剂量范围为50mg-500mg/天，更优选50mg-300mg/天，例如50、100、150、200、250或300mg/天。SGLT-2抑制剂达格列净的优选剂量范围为1mg-200mg/天，更优选1mg-100mg/天，例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25、50或100mg达格列净/天。具体的给予量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。具体给药方式和给药次数可以按照SGLT-2抑制剂的常规给药方式，例如可以每日施用一次或多次。
本发明所述硝酮化合物或其在药学上可接受的盐的用量可以按照硝酮嗪(简称TBN)计用量为100-3000mg/人/次，比如300-1200mg/人/次(一天1-3次)。硝酮嗪(简称TBN)的优选剂量范围为100mg-3000mg/天，更优选300-2400mg/天，例如300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900或3000mg/天。具体的给药量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康 状态来确定。具体给药方式和给药次数可以按照硝酮嗪(TBN)的常规给药方式，例如可以每日施用一次或多次。
根据本发明的一个实施方案，作为活性药物组分的硝酮嗪可以使用药物上可接受的载体来配制成药物组合物。所述药物组合物为任意适合口服、舌下、局部吸入(鼻腔喷雾)、直肠、肌内、真皮内、皮下或者静脉内给药的组合物形式。用于治疗所需要的本发明组合物的量将根据给药途径、所治疗情况的性质、患者年龄和健康情况的不同而改变，最终由参与的临床医师决定。所需剂量可以以单剂量或者分次剂量(采用合适间隔)来提供，例如由于实现或达到治疗需要，每天两次、三次或者三次以上。
本发明所使用的术语“药物上可接受的载体”是指不会干扰硝酮嗪化合物(TBN)的生理作用、且对哺乳动物包括人无毒性的物质。使用硝酮嗪化合物(TBN)和药物上可接受的载体通过本领域技术人员公知的方法来配置本发明的硝酮嗪化合物(TBN)的药物组合物。这些组合物包括但不限制于固体、胶囊、丸剂、栓剂、液体(如注射剂)、油、乳剂、喷雾、凝胶、气溶胶、吸入剂和贴剂。
研究发现，本发明硝酮化合物TBN、TN-2在和SGLT-2抑制剂联用时，在协同降糖的同时还可以降低db/db小鼠24h的尿微量白蛋白及尿白蛋白肌酐比，体现出对于肾脏的保护作用。临床试验结果也表明，本发明硝酮化合物与SGLT-2抑制剂联合应用，能够明显增加UACR的降低幅度，体现出协同增效的肾脏保护效果。
中国专家共识(2019年版)及中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南(2019年版)指出SGLT-2抑制剂在降低血糖方面的作用比其他口服降糖药有更多的优势，且这种优势治疗时间越长越明显，但会增加尿路及生殖器感染的风险，主要是该类药物在增加尿糖排出的同时也因高尿糖增加了细菌的繁殖。关于尿路感染的信号强度对比，达格列净>卡格列净>恩格列净(参见陈琪莹,李毅敏,张吟.基于FAERS对钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂不良反应的分析研究[J].中国现代应用药学,2021,38(14):1729-1733.)。国外的研究也表明，糖尿病可增加生殖器感染风险，而新型降糖药物SGLT-2抑制剂因其独特的降糖机制使得泌尿生殖系统感染更易发生(参见Li D,Wang T,Shen S,Fang Z,Dong Y,Tang H.Urinary tract and genital infections in patients with type 2 diabetes treated with sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors:A meta-analysis of randomized controlled trials.Diabetes Obes Metab.2017 Mar；19(3):348-355)。SGLT-2抑制剂相关泌尿系统感染风险，女性患者显著高于男性患者(参见Shen J,Yang J,Zhao B.A Survey of the FDA's Adverse Event Reporting  System Database Concerning Urogenital Tract Infections and Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibitor Use.Diabetes Ther.2019 Jun；10(3):1043-1050.)。
尿路感染(Urinary Tract Infection)是各种病原微生物在尿路中生长、繁殖而引起的炎症性疾病。清洁中段尿培养是诊断尿路感染的重要依据。但是，尿细菌培养约需3～4天，不能及时为临床提供诊疗依据，且在培养的过程中菌落计数不达标、易发生污染等都会导致结果不准确。因此，临床需要更为特异、灵敏的指标诊断尿路感染。
国内外大量研究均表明，泌尿生殖道感染与白介素-6(IL-6)的含量具有高度关联性，可以作为泌尿生殖道感染早期诊断的标志物(参见Rashid MH,Sparrow NA,Anwar F,Guidry G,Covarrubias AE,Pang H,Bogguri C,Karumanchi SA,Lahiri S.Interleukin-6 mediates delirium-like phenotypes in a murine model of urinary tract infection.J Neuroinflammation.2021 Oct 28；18(1):247；彭璇,柯贵宝等,尿路感染患者血清和肽素,IL-6,PCT水平的变化及临床意义[J],实用临床医学,2017,01:13-15；孙宇焱,丁三珍等,女性2型糖尿病患者尿液细菌分布及其与血清IL-6的相关性[J],中国微生态学杂志,2021,33(10):1170-1175)。发明人意外发现,本发明硝酮化合物(如TBN,TN-2等)单独或者与SGLT-2抑制剂(如恩格列净)联用可以显著降低模型动物血清中IL-6的含量。本发明硝酮化合物与SGLT-2抑制剂联合应用,能降低SGLT-2抑制剂泌尿生殖道感染的风险。本发明硝酮化合物既可以作为血清中IL-6的拮抗剂，也可以用于糖尿病合并生殖道感染的治疗。
硝酮嗪或其在药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗慢性肾脏病的口服药物制剂中的用途，其特征在于，以单位剂量形式给予主要由硝酮嗪配制的口服药物制剂，该制剂中含有治疗有效量的硝酮嗪或其在药学上可接受的盐，所述治疗有效量为每天约600-2400mg，可以有效治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展。
根据不同的实施方式，所述治疗有效量还可为每天约600-1200mg，每天约1200-2400mg，每天约600mg，每天约1200mg，或每天约2400mg。
进一步，用于预防或治疗慢性肾脏病的口服药物制剂包含SGLT-2抑制剂。更进一步，所述SGLT-2抑制剂选自达格列净、卡格列净(坎格列净)、恩格列净(依帕列净)、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净(艾格列净)、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合。
根据本发明的一个实施方案，本发明的慢性肾脏病的并发症为糖尿病并发慢性肾脏病、慢性肾脏病并发感染中的一种或几种。
附图说明
图1是实施例1中不同组别小鼠的24小时尿微量白蛋白含量；
图2是实施例1中不同组别小鼠的血糖水平；
图3是实施例1中不同组别小鼠血清中的IL-6水平；
图4是实施例1中不同组别小鼠血清中的IL-1β水平；
图5是实施例1中不同组别小鼠血清中的尿素氮水平；
图6是实施例1中不同组别小鼠血清中的甘油三酯水平；
图7是实施例2中不同组别小鼠的血糖水平。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明实施例中wt/wt指的是野生型小鼠，i.g为灌胃给药，po为口服给药。
实施例1
TBN和TN-2单独及其分别与Empagliflozin联合给药在自发2型糖尿病模型小鼠中的分组及药效学研究
db/db小鼠是位于4号染色体上的瘦素受体基因缺陷导致的2型糖尿病小鼠，从4周龄开始出现多饮、多食、多尿和肥胖，随周龄的增加而出现明显的高血糖、高血脂和胰岛素抵抗等特征，其发病过程与2型糖尿病患者非常相似。db/db小鼠随着糖尿病的加重产生一系列并发症，肾组织主要病理学改变为肾小球系膜间质扩张，肾小球基底膜增厚，细胞外基质过量积聚等，是研究DKD肾脏早期形态学变化的良好模型。
(1)动物分组及给药如下表1所示
表1实验小鼠分组和给药具体情况
6周龄的db/db小鼠，适应性喂养1w后(即7周龄)开始给药，TBN和TN-2单独以及与Empagliflozin联合给药，每天给药两次(固定在每天早上9:00-10:00和下午3:00-4:00，间隔6h)，连续给药6w。
(2)药效学研究
血糖检测
实验过程中，分别于给药开始前(小鼠7周龄)于尾静脉取血，测定小鼠血糖水平；给药完成后(小鼠13周龄，即实验结束)取血清用全自动生化分析仪检测各组小鼠血糖的水平。
24h尿微量白蛋白的检测
db/db小鼠在药物治疗后第4w和第6w各检测一次24h尿微量白蛋白。各组小鼠放置于代谢笼中，自由饮水，收集24h尿液标本，离心去沉淀后，用ELISA试剂盒检测各组小鼠24h尿微量白蛋白(microalbuminuria)的水平。
血清中IL-6和IL-1β的水平检测
在给药6w结束后，将所取全血在室温下静置1小时，之后转入离心机在3000转的离心力作用下离心10分钟，将上层血清取出放入EP管置于-20℃冰箱冷冻保存备用。用ELISA试剂盒检测各组小鼠血清中IL-6和IL-1β的水平。
TBN、TN-2和Empagliflozin单独及联合给药组小鼠的24h尿微量白蛋白如图1所示。TBN和Empagliflozin联合给药以及TN-2和Empagliflozin联合给药与单独给药组相比，进一步降低了24h尿微量白蛋白的水平。
TBN、TN-2和Empagliflozin单独及联合给药组小鼠的血糖水平如图2所示。TBN和Empagliflozin联合给药及TN-2和Empagliflozin联合给药都可以有效降低血糖水平。
TBN、TN-2和Empagliflozin单独及联合给药组小鼠血清中IL-6水平如图3所示。TBN和Empagliflozin联合给药以及TN-2和Empagliflozin联合给药都可以显著降低血清中IL-6水平。
TBN、TN-2和Empagliflozin单独及联合给药组小鼠血清中IL-1β的水平如图4所示。TBN和Empagliflozin联合给药以及TN-2和Empagliflozin联合给药都可以显著降低血清中IL-1β水平。
Values are shown as means±SEM.###P<0.001vs db/m group,*P<0.05,**P<0.01,and***P<0.001 vs db/db group,&P<0.05 and&&&P<0.001 vs Empagliflozin 2.5mg/kg group.
本发明TBN和Empagliflozin单独及联合给药相对于Model组的血糖、尿微量白蛋白及血清中IL-6和IL-1β水平变化百分比具体结果见下表2。
表2血糖、尿微量白蛋白及血清中IL-6和IL-1β水平变化
从表2中可以明显看出，本发明硝酮化合物TBN和SGLT-2抑制剂Empagliflozin联合使用后可以增加血糖的降低幅度，尤其是TBN 10mg/kg+Empagliflozin 2.5mg/kg组的血糖降低幅度还优于TBN 10mg/kg组和Empagliflozin 2.5mg/kg组之和；联合使用后，无论是TBN 10mg/kg+Empagliflozin 2.5mg/kg组还是TBN 30mg/kg+Empagliflozin 2.5mg/kg组，都可以增加尿蛋白的降低幅度，两组的降低幅度均优于TBN 10mg/kg组和Empagliflozin 2.5mg/kg组之和；联合使用后，无论是TBN 10mg/kg+Empagliflozin 2.5mg/kg组还是TBN 30mg/kg+Empagliflozin 2.5mg/kg组，都可以增加IL-1β的降低幅度，两组的降低幅度均优于TBN 10mg/kg组和Empagliflozin 2.5mg/kg组之和；联合使用后，无论是TBN 10mg/kg+Empagliflozin 2.5mg/kg组还是TBN 30mg/kg+Empagliflozin 2.5mg/kg组，都可以增加IL-6的降低幅度，两组的降低幅度均优于TBN 10mg/kg组和Empagliflozin 2.5mg/kg组之和。
SGLT-2抑制剂类药物都是通过增加尿糖排出实现降血糖功能，也因高尿糖增加了泌尿生殖道细菌的繁殖造成尿路感染，引起相关炎症。本发明硝酮化合物和SGLT-2抑制剂联合应用进一步降低了IL-6的水平，结果提示本发明硝酮化合物可以降低SGLT-2抑制剂类药物泌尿生殖系统感染风险，具有重要的临床意义。
检测db/db小鼠血清中尿素氮和甘油三酯的水平
小鼠麻醉后腹主动脉取血，静置1h后，3000rmp离心10min、-80℃保存。使用全自动生化分析仪检测血清中尿素氮和甘油三酯的水平，结果如图5-6。
实施例2
TBN和Canagliflozin单独及其联合给药在DKD模型小鼠中的分组及药效学研究
动物分组及给药如下表3所示。
表3实验小鼠分组和给药具体情况
6周龄的db/db小鼠，适应性喂养1w后(即7周龄)开始给药，TBN和Canagliflozin单独以及两者间联合给药，其中TBN给药一天两次(固定在每天早上9:00-10:00和下午3:00-4:00，间隔6h)，Canagliflozin一天给药一次(固定在每天早上9:00-10:00)，连续给药8w。
按照实施例1的方法，分别于给药开始前(小鼠7周龄)于尾静脉取血，测定小鼠血糖含量；给药完成后(小鼠15周龄，即实验结束)取血清用全自动生化分析仪检测各组小鼠血糖的水平(结果如图7所示)。从图7可以明显看出，TBN和Canagliflozin联用可以有效降低血糖水平。
实施例3 TBN和SGLT-2抑制剂(以下简称SGLT2i)联合应用的临床试验研究
本发明采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计。
实验对象：以2型糖尿病肾病患者为研究对象(均签署知情同意书)，筛选期3次晨尿中至少2次出现尿微量白蛋白/尿肌酐比值(UACR)≥30mg/g且＜300mg/g。
表4分组及给药情况
本发明用药时程：连续用药180天。本实施例中SGLT2i为已上市的SGLT2i，选自恩格列净、达格列净或卡格列净。恩格列净每日一次，10mg；达格列净每日一次，10mg；卡格列净每日一次，100mg。300mg TBN+SGLT2i组的3个受试者中一个受试者服用恩 格列净，两个受试者服用达格列净；600mg TBN+SGLT2i组的3个受试者都服用达格列净；1200mg TBN+SGLT2i组的4个受试者中两个服用卡格列净，一个受试者服用恩格列净，一个受试者服用达格列净；SGLT2i组的1个受试者服用达格列净。
TBN组(67个受试者)UACR相对基线变化结果如下表5。
表5 TBN组UACR相对基线变化的百分比
联合给药组(11个受试者)UACR相对基线变化结果如下表6。
表6联合给药组UACR相对基线变化的百分比
从表5和表6的结果来看，本发明硝酮化合物TBN和SGLT2i联合使用90天/180天，相对于单独使用TBN或者SGLT2i，明显增加UACR的降低幅度，实现协同增效的效果。

Claims (14)

  1. 一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
    第一活性成分，所述第一活性成分为硝酮化合物或其在药学上可接受的盐；以及
    第二活性成分，所述第二活性成分为SGLT-2抑制剂；
    所述硝酮化合物具有如下通式(I)所示结构：
    其中：
    R1为氢、甲基或
    R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1-C6烷基；R4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基，R5为仲丁基、异丁基、叔丁基或环己基；优选的，所述硝酮化合物的R2，R3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；R1为氢、甲基、更优选，所述硝酮化合物选自如下结构式：
  2. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂选自达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合。
  3. 一种药盒，其特征在于，所述药盒包括：
    第一制剂，其含有治疗有效量的权利要求1所述组合物的所述第一活性成分；
    第二制剂，其治疗有效量的权利要求1所述组合物的所述第二活性成分；其中所述SGLT-2抑制剂选自达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合；以及
    说明书。
  4. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
    治疗有效量的权利要求1所述组合物的所述第一活性成分；
    治疗有效量的权利要求1所述组合物的所述第二活性成分；其中，所述SGLT-2抑制剂选自达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合；以及
    药学上可接受的载体。
  5. 如权利要求1所述的组合物在制备药物中的应用，其中所述硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与包含SGLT-2抑制剂的药剂联合使用，所述药物用于预防或治疗糖尿病及其并发症。
  6. 如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述糖尿病的并发症为糖尿病并发高血压、糖尿病肾病、糖尿病合并生殖道感染、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性白内障、糖尿病神经病变中的一种或几种。
  7. 如权利要求5或6所述的应用，其特征在于：所述包含SGLT-2抑制剂在内的药剂包括SGLT-2抑制剂，还包括降血糖药物和/或降压药物；
    其中，所述降血糖药物选自胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、促胰岛素分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4酶抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶抑制剂中的一种或几种组合；优选的，所述双胍类选自二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍中的一种或几种组合；所述促胰岛素分泌剂选自甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈中的一种或几种组合；优选的所述噻唑烷二酮类选自曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、环格列酮中的一种或几种组合；所述α-葡萄糖甘敏抑制剂选自米格列醇、阿卡波糖、伏格列波糖中的一种或几种组合；所述DPP-4酶抑制剂选自西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀或阿格列汀中的一种或几种组合；所述降血压药物选自血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂中的一种或几种组合。
  8. 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗SGLT-2抑制剂造成的生殖道感染药物中的应用；
    所述硝酮化合物具有如下通式(I)所示结构：
    其中：
    R1为氢、甲基或
    R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1-C6烷基；R4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基，R5为仲丁基、异丁基、叔丁基或环己基；优选的，所述硝酮化合物的R2，R3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；R1为氢、甲基、更优选，所述硝酮化合物选自如下结构式：
    优选的，所述SGLT-2抑制剂选自达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合。
  9. 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐在制备白介素-6的拮抗剂药物中的应用；
    所述硝酮化合物具有如下通式(I)所示结构：
    其中：
    R1为氢、甲基或
    R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1-C6烷基；R4为仲丁基、异丁基、叔丁基、 环戊基或环己基，R5为仲丁基、异丁基、叔丁基或环己基；优选的，所述硝酮化合物的R2，R3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；R1为氢、甲基、更优选，所述硝酮化合物选自如下结构式：
  10. 硝酮嗪或其在药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗慢性肾脏病及其并发症的药物中的用途，其特征在于，所述药物为口服药物制剂，其包含治疗有效量的硝酮嗪或其在药学上可接受的盐，所述治疗有效量为每天约600-2400mg；
    所述硝酮嗪的结构如下：
  11. 如权利要求10所述的用途，其中所述治疗有效量为每天约600-1200mg。
  12. 如权利要求10所述的用途，其中所述治疗有效量为每天约1200-2400mg。
  13. 如权利要求10-12任一项所述的用途，其特征在于，慢性肾脏病的并发症为糖尿病并发慢性肾脏病、慢性肾脏病并发感染中的一种或几种。
  14. 如权利要求10-13任一项所述的用途，其特征在于，所述口服药物制剂进一步包含SGLT-2抑制剂；其中，所述SGLT-2抑制剂选自达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合。
PCT/CN2023/078809 2022-03-02 2023-02-28 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用 WO2023165479A1 (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210205372 2022-03-02
CN202210205372.2 2022-03-02
CN202210905164.3 2022-07-29
CN202210905164.3A CN116726017A (zh) 2022-03-02 2022-07-29 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023165479A1 true WO2023165479A1 (zh) 2023-09-07

Family

ID=87882997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/078809 WO2023165479A1 (zh) 2022-03-02 2023-02-28 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023165479A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101468970A (zh) * 2008-04-25 2009-07-01 暨南大学 一种硝酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用
CN104803880A (zh) * 2014-01-23 2015-07-29 广州喜鹊医药有限公司 一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法和应用
CN105017165A (zh) * 2015-07-07 2015-11-04 广州喜鹊医药有限公司 一种新的吡嗪衍生物及其制备方法和医药应用
CN107157999A (zh) * 2017-05-27 2017-09-15 青岛海蓝医药有限公司 川芎嗪硝酮衍生物在预防和治疗糖尿病并发症疾病中的应用
CN107417631A (zh) * 2017-08-04 2017-12-01 广州喜鹊医药有限公司 一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和在制药中的应用
CN114344304A (zh) * 2020-10-14 2022-04-15 广州喜鹊医药有限公司 川芎嗪硝酮化合物在制备预防和/或治疗肾性贫血药物中的应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101468970A (zh) * 2008-04-25 2009-07-01 暨南大学 一种硝酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用
CN104803880A (zh) * 2014-01-23 2015-07-29 广州喜鹊医药有限公司 一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法和应用
CN105017165A (zh) * 2015-07-07 2015-11-04 广州喜鹊医药有限公司 一种新的吡嗪衍生物及其制备方法和医药应用
CN107157999A (zh) * 2017-05-27 2017-09-15 青岛海蓝医药有限公司 川芎嗪硝酮衍生物在预防和治疗糖尿病并发症疾病中的应用
CN107417631A (zh) * 2017-08-04 2017-12-01 广州喜鹊医药有限公司 一种氘代硝酮嗪化合物及其制备方法和在制药中的应用
CN114344304A (zh) * 2020-10-14 2022-04-15 广州喜鹊医药有限公司 川芎嗪硝酮化合物在制备预防和/或治疗肾性贫血药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TENG, XIAOFENG ET AL.: "TN-2 Exerts Anti-Inflammatory Effects on LPS-Induced Rat Dorsal Root Ganglion Neurons by Inhibiting TLR4-Mediated NF-κB and MAPK Pathways", JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE, vol. 57, no. 2, 28 July 2015 (2015-07-28), XP036044362, DOI: 10.1007/s12031-015-0624-4 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6387010B2 (ja) 血中グルコースレベルを制御することによる糖尿病及び関連容態の処置のための組成物、方法及び使用
EP1572196B1 (en) Combination of a dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
EP1741447B1 (en) Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
EP3132792B1 (en) Composition and methods for increasing insulin sensitivity
KR101607081B1 (ko) 디피피-4 저해약과 다른 당뇨병 치료약과의 병용 또는 조합으로 이루어지는 의약
CA2053190C (en) Preparation of medicaments for treating asthma using (s)-o-fluoromethyl-histidine and esters thereof
JP2005533775A (ja) 糖尿病を処置するための組成物および方法
US20200315993A1 (en) Combinations of adrenergic receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes
EA015382B1 (ru) Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
MX2012011333A (es) Usos de inhibidores de dgat1.
US7834056B2 (en) Pharmaceutical composition for gout
CN108025007A (zh) 曲美他嗪在制备防治肝病的药物中的用途
CN116637115A (zh) 川芎嗪硝酮衍生物组合物在预防和治疗糖尿病并发症疾病中的应用
UA122974C2 (uk) Комбінований лікарський засіб, який містить канагліфлозин і фентермін, для лікування ожиріння й пов&#39;язаних з ожирінням порушень
AU2004216133B2 (en) Adenosine A1 receptor antagonist for the treatment of cardiac and renal diseases
WO2023165479A1 (zh) 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用
US20230181542A1 (en) Method and pharmaceutical composition for treating chronic kidney disease
CN116726017A (zh) 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用
KR101086040B1 (ko) 간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체
NL8502178A (nl) Nieuwe farmaceutische preparaten.
CN111939158A (zh) 光千金藤碱及其衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用
US20160166577A1 (en) Treatment of pulmonary fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin
CA2285350A1 (en) Treatment for pulmonary fibrosis
EP2787991A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and an anticholinergic agent
WO2019242764A1 (zh) 糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23762878

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1