CN105017165A - 一种新的吡嗪衍生物及其制备方法和医药应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吡嗪类衍生物及其制备方法和医药应用。这些吡嗪衍生物能够清除自由基，抑制钙离子超载，具有细胞保护作用，可用于预防或治疗心脑血管疾病和神经退行性疾病等相关疾病。

Description

一种新的吡嗪衍生物及其制备方法和医药应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，也涉及该吡嗪类衍生物的制备方法，还涉及该吡嗪类衍生物或其组合物在制药或医疗方面的应用。
背景技术
四甲基吡嗪(川芎嗪，TMP)是从中药川芎中分离的一种生物碱，临床用于治疗冠心病、心绞痛和缺血性脑血管病(包括脑血栓、脑栓塞)等。TMP药理活性很多。首先，TMP抗凝作用明显。TMP可以明显抑制LPS诱导的纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)蛋白及其mRNA在内皮细胞的表达(Song,et al.Chinese Medical J.2000,113:136)，低剂量时能抑制磷脂肌醇的分解和血栓素A2(TXA2)的形成，高剂量时通过结合糖蛋白IIb/IIIb抑制血小板聚集(Shen,et al.Thromb Res.1997,88:259)。TMP也可以直接溶栓。大鼠动脉和静脉血栓模型皆证明TMP具有抗血栓作用(Liu and Sylvester,Thromb Res.1990,58:129)，其抗血栓作用可能与TMP抑制血小板活性有关，包括抑制胞内Ca2+活性，抑制磷酸二酯酶活性，提高胞内cAMP水平以及减少血小板表面糖蛋白IIb/IIIa的暴露等(Liu and Sylvester,Thromb Res.1994,75:51)。
更重要的是TMP具有明显的神经细胞保护作用。TMP能显著改善MCAo引起的大鼠脑细胞缺血损伤，清除人中性粒细胞产生的自由基。TMP还通过调节Bcl-2和Bax表达减少细胞凋亡从而保护神经细胞(Hsiao,et al.Planta Med.2006,72:411-417.；Kao,etal.Neurochem Int.2006,48:166)。TMP同时也是一种钙通道阻滞剂，能促进钾通道开放，抑制钙离子内流，抑制自由基生成，超氧化物岐化酶(SOD)活性增强，抑制脂质过氧化反应，抑制炎症反应(Zhu,et al.Eur.J.Pharamacol.2005,510:187)。
丹参素(DSS)为中药丹参的主要活性成分之一，在临床上广泛应用于治疗心血管病、改善心功能、冠脉循环、抗凝血、改善微循环等疾病，此外还具有抗炎、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等活性。邻二酚羟基及α-羟基羧酸的结构，使丹参素极易氧化变质，不易保管与贮藏。丹参素结构中的极性基团，能够和葡萄糖醛酸等键合随尿液排出体外，故其体内的半衰期非常短，生物利用度仅为9.53-14.18％，需要反复给药，限制了临床应用(王庭芳，药学实践杂志，29(2)：83-87，2011)。
咖啡酸(Caffeic acid)属于多羟基苯乙烯酸类化合物，在西红柿、胡萝卜、草莓、蓝莓、谷类等多种植物性食物以及中草药中广泛存在。咖啡酸具有抗炎、抗菌、抗病毒、升高白细胞及血小板等多种药理作用，因而可以用于与氧化应激、炎症反应、病毒感染等相关的多种疾病，如心血管疾病、脑组织损伤、人免疫缺陷病毒(HIV)感染的预防和治疗以及白细胞减少症和血小板减少症(Prasad N R,et al.J Photochem Photobiol B,2009,95(3):196-203)。咖啡酸虽具有较好的药理作用，但也非常容易发生氧化变质，不便保管和贮藏。其结构中含有酚羟基和羧基，能够以葡萄糖醛酸和硫酸结合物等随尿液排出体外(Gumbinger H G,et al.Planta Med,1993,59(6):491-493)，在体内的半衰期也非常短，需反复给药，限制了临床应用。
氧化应激是指当机体在遭受各种有害刺激时，氧化系统和抗氧化系统失衡，氧化程度超出氧化物的清除能力，从而致使组织损伤。氧化应激在多种疾病发病过程和老化过程中扮演着非常重要的角色。活性氧的累积能够引起核酸断裂、酶钝化、多聚糖解聚、脂质过氧化，最终导致组织损伤甚至死亡(Yan et al.Free Radic Biol Med.2013,62:90-101)。由于氧化应激使机体处于易损状态，同时也可以增强致病因素的毒性作用，可导致基因突变(Beck MA.Proe Nutr Soe.1999,58(3):707-711)。目前认为氧化应激与包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)在内的多种神经退行性疾病都密切相关。
常见的危害最大的心脑血管疾病通常包括冠心病与脑中风。这类疾病都是由于动脉血管狭窄，供血不足而引起的。动脉血管内膜的破损、脂质沉积，血小板、纤维蛋白沉积在脂质斑块上积聚，造成血管壁增厚、血管管腔变窄，导致动脉血管内壁粥样硬化。硬化斑块形成血栓，堵塞血管，引发缺血性心脏病或者缺血性脑血管病。如果血流在20-40分钟内没有得到恢复，就会造成心肌细胞或者脑细胞的不可逆转死亡。在缺血时，一部分电子从线粒体氧化呼吸链脱离，转移给氧分子形成超氧负离子(O2·-)。O2·-非常活泼，进一步通过酶催化或金属催化与其它分子反应生成次级ROS，包括·OH，ROO·，H2O2，ONOO-等自由基(Miller et al.Free Radic.Biol.Med.1990,8:95-108.；Valkoet al.Curr.Med.Chem.2005,12:1161-1208)。这些自由基能导致线粒体膜、细胞膜等生物膜失稳，引起蛋白质变性，造成DNA损伤，引起细胞凋亡(Siems et al.Life Sci.1995,57:785-789.；Stadtman.Curr.Med.Chem.2004,11:1105-1112)。
神经退行性疾病是指大脑或脊髓的神经元渐行性的不可逆转的丧失的一种疾病状态。由于神经元或其髓鞘的不可逆丧失导致功能障碍。常见的神经退行性疾病包括脑缺血，帕金森病，阿尔茨海默病，肌肉萎缩性侧索硬化症等。神经退行性疾病的发病机理异常复杂，神经元的损伤与多种因素如氧化应激、钙离子超载、炎症反应、细胞凋亡等多种因素有关。
发明内容
本发明提供了一种吡嗪衍生物及其药学上可接受的盐，该类化合物具有很强的神经保护能力。
本发明提供了所述吡嗪衍生物的制备方法。
本发明还提供了所述吡嗪衍生物及其药用组合物在治疗疾病和制备相应药物中的应用。
在一方面，本发明所提供了一种吡嗪衍生物及其药学上可接受的盐，所述吡嗪衍生物具有下面通式I的结构：
其中：
R1，R2，R3，R4相同或不同，各自独立地为氢，饱和或不饱和烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基，硝酮基团或选自R’COO，R’COOCH(R”)，R’CH＝CH，R’CONH，R’CONH(R”)；其中R’，R”各自独立地为饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R1，R2，R3，R4不能同时为氢，甲基或硝酮基；
R1和R3不能同时为硝酮基，R2和R4不能同时为硝酮基。
根据通式I所述的吡嗪类衍生物，优选地，其中R2和R4为甲基，从而具有如下通式II的结构：
其中：
R1，R3相同或不同，各自独立地为氢，饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基，硝酮基团或选自R’COO，R’COOCH(R”)，R’CH＝CH，R’CONH，R’CONH(R”)；R’，R”为饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R1，R3不能同时为氢，甲基或硝酮基。
根据通式II所述的吡嗪类衍生物，进一步优选地，其中R3为甲基或硝酮基，从而具有通式III或IV的结构：
其中：
R1选自饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基，或选自R’COO，R’COOCH(R”)，R’CH＝CH，R’CONH，R’CONH(R”)；R’，R”为饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R1不能为氢，甲基或硝酮基。
进一步，根据通式I所述的吡嗪类衍生物，优选的化合物还具有通式V的结构：
其中：
R5，R6，R7，R8相同或不同，各自独立地为氢，饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R9，R10相同或不同，各自独立地选自氢，R”’COO，R”’CONH；其中R”’为饱和或不饱和的烷基、环烷基取代或未取代的芳基、芳杂基；
R5，R6，R7，R8，R9，R10不能同时为氢。
根据通式V所述的吡嗪类衍生物，进一步优选的化合物具有通式VI或VII或VIII的结构：
其中：
R9，R10相同或不同，各自独立地选自氢，R”’COO，R”’CONH；R”’为饱和或不保护的烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R9，R10不能同时为氢。
另外，本发明所提供的吡嗪衍生物及其药学上可接受的盐能够形成一种药用组合物，包括有效治疗剂量的吡嗪类衍生物作为药用活性成分，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
在另一方面，本发明提供了所述吡嗪类衍生物及其药学上可接受的盐的合成方法，其步骤包括：
川芎嗪先与NBS反应得到川芎嗪单溴代物即中间体I，或者
川芎嗪经活性二氧化锰氧化得到对位取代的川芎嗪二醛衍生物，所述川芎嗪二醛衍生物经选择性的还原、溴代、醛基保护后制得对位取代的川芎嗪衍生物即中间体II；
所述中间体I或所述中间体II分别进一步反应各自得到所述吡嗪类衍生物。
根据一些具体实施方式，上述合成方法，可进一步包括：
所述中间体I或所述中间体II各自与磷酸三乙酯反应分别得到中间体III或中间体IV；
所述川芎嗪二醛衍生物与乙二醇反应，选择性的保护其中的一个醛基，所得化合物分别与所述中间体III或所述中间体IV反应得到各自的川芎嗪的偶合物，所述偶合物在酸性条件下脱去保护基后与叔丁基羟胺反应得到所述吡嗪类衍生物。
根据一些实施方式，上述合成方法中在制得川芎嗪二醛衍生物后，也可进一步包括：
所述川芎嗪二醛衍生物经选择性的还原其中一个或两个醛基得到单羟基衍生物或双羟基衍生物；
所述单羟基衍生物或所述双羟基衍生物各自与三溴化磷反应分别得到单溴代衍生物或二溴代衍生物；
所述单溴代衍生物与不同的羧酸缩合后与叔丁基羟胺反应，或者所述二溴代衍生物与不同的羧酸或羧酸钠反应，得到所述吡嗪类衍生物。
更进一步，本发明所提供的吡嗪类衍生物具有较强的自由基清除作用和细胞保护作用，可以用于制备药物，用于预防或治疗神经损伤，自由基过量导致的疾病。所述药物可包含提供给患者服用的有效治疗剂量的具有前述结构式I的化合物或其药学可接受的盐。
以下定义用以阐明和界定该发明中所用到的各种术语的含义以及范围。
本文所用的术语“烷基”是指饱和或不饱和的直链、支链或环形的多至10个碳原子的烷基碳链。直链烷基包括如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基包括如异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基。环烷基包括如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。不饱和烷基包括如含有双键、共轭双键、三键的烷基碳链。烷基可被一个或多个取代基取代，取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、硝酮基、芳基和杂芳基。术语“烷基”也指未取代或取代的直链、支链或环状的含有多至10个碳原子的在链上含有至少一个杂原子(例如氮、氧或硫)的烷基。上述直链烷基包括，例如，CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2和CH2CH2SCH3。支链基团包括，例如，CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH(N(CH3)2)CH3和CH2CH(OCH3)CH3。上述环状基团包括，例如六元环CH(CH2CH2)2O、CH(CH2CH2)2NCH3和CH(CH2CH2)2S及相应的五元环等。上述烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“芳基”是指取代或未被取代的芳香化合物、碳环基团和芳杂基。芳基是单环或者是多环稠合化合物。例如，苯基是单环芳基。萘基是具有多环稠合的芳基的例子。芳基可以被一个或多个取代基取代，取代基的非限制性的例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、硝酮基、芳基和芳杂基。
芳杂基涉及到取代的或非取代的单环或多环的基团，环内至少包括一个杂原子，譬如氮、氧以及硫。举例来说，典型的杂环基团包括一个或多个氮原子譬如四唑基、吡咯基、吡啶基(如4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基等)、哒嗪基、吲哚基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基等)、咪唑基、异喹啉基，吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮基或哒嗪基；典型的含一个氧原子的杂环基团包括2-呋喃基，3-呋喃基或苯并呋喃基；典型的硫杂原子基团包括噻吩基、苯并噻吩基；典型的混合杂原子基团包括呋吖基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吩噻噁基。杂环基团能被一个或多个取代基取代。这些取代基包括NH2、NO2、O-烷基、NH-烷基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCF3、OSO2CH3、CO2H、CO2-烷基、CN、硝酮基、以及芳基和多芳基。这些情况同时包括环内杂原子被氧化，譬如形成N-氧化物、酮或砜。
硝酮基是指N上含有不同取代基的亚胺的氮氧化合物，这些取代基包括不同的烷基、环烷基、芳基以及芳杂基。
本文使用的术语“药学上可接受的”指的是在化合物如盐或赋形剂中不具有不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根、葡萄糖酸根等。药学上可接受的赋形剂在后文有描述，参见E.W.Martin,in Remington’s Pharmaceutical SciencesMack Publishing Company(1995),Philadelphia,PA,19th ed。
本发明中涉及的新化合物包括前述结构式I所示化合物。结构式I中涉及的吡嗪类衍生物一方面能够清除自由基包括超氧阴离子(O2·-)，过氧硝酸根(ONOO-)和羟自由基(·OH)，另一方面可以保护神经元，因此，它们可用来预防和治疗心脑血管疾病，包括脑中风、创伤、缺氧缺血脑损伤、脑溢血、缺血性心脏病、心绞痛、血管栓塞、动脉粥样硬化、脑中风后遗症、急性心肌梗塞、心肺侧流、呼吸窘迫综合症心脏缺血或再灌注、中毒性休克综合症、成人呼吸窘迫综合症、恶病质、心肌炎、冠心病或心脏病；与谷氨酸受体相关的疾病，包括阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈症，肌肉萎缩性侧索硬化症，重症肌无力，青光眼，老年痴呆，甲状腺功能亢进、高血压、支气管哮喘、IV型高脂蛋白血症或肾功能衰竭；与氧化应激损伤/自由基相关的疾病，包括脑中风、脑创伤、癫痫、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌肉萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、缺氧缺血脑损伤、脑溢血，痴呆症、缺血性心脏病，血管栓塞，动脉粥样硬化，高胆固醇血症，肺气肿，白内障，糖尿病，急性胰腺炎，酒精引起的肝脏疾病，肾脏伤害或癌症；神经退行性疾病，包括脑缺血，帕金森病，阿尔茨海默病，肌肉萎缩性侧索硬化症，共济失调毛细血管扩张症，牛海绵状脑病，克雅二氏病，亨廷顿舞蹈症，小脑萎缩症，多发性硬化症，原发性侧索硬化或脊髓性肌萎缩症；炎症感染性疾病，包括炎性肠病，糖尿病，类风湿性关节炎，哮喘，肝硬化，异体排斥，脑脊髓炎，脑膜炎，腹膜炎，血管炎，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎，脉络丛脑膜炎，肾小球肾炎，全身性红斑狼疮，胃肠蠕动絮乱，肥胖症，饥饿症，肝炎，肾衰竭类疾病，心肺侧流，呼吸窘迫综合症，心脏缺血或再灌注，中毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，恶病质，心肌炎，动脉粥样硬化，冠心病，突发性心脏类心脏，糖尿病性视网膜病，眼色素层炎，青光眼，睑炎，睑板腺囊炎，过敏性眼病，角膜溃疡，角膜炎，白内障或老年性黄斑退行性改变和视神经炎类眼科疾病。
本发明涉及的吡嗪类衍生物，可以以一种药学可接受的盐或药物复合物的形式对病人给药。某个复合物需与适当载体或赋形剂混合形成药物组合物从而保证达到有效治疗剂。“有效治疗剂量”是指达到治疗效果所必须的剂量。
此类吡嗪衍生物可以制成多种剂型，包括固体剂型，半固体剂型，液体制剂和气雾剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company(1995),Philadelphia,PA,19th ed)。这几类剂型中的具体剂型包括片剂、丸剂、糖锭剂、颗粒剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂以及喷雾剂。这些剂型既能用于局部或全身给药又能用于速释或缓续给药，此类药物的给药方式有很多种，除了上述方式，还有口腔给药、面颊给药、直肠给药、腹膜给药、腹膜内给药、皮表给药、皮下给药和气管内给药等。
此类吡嗪衍生物生物注射给药时，可以用水溶性或脂溶性的溶剂将此类化合物配制成溶液剂，悬浊剂和乳剂。脂溶性溶剂具体包括植物油及类似油类，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯以及乙二醇酯(roylene glycol)这类化合物更易溶于Hank’s溶液，Ringer’s溶液或者生理盐水。
此类吡嗪衍生物口服给药时，可以采用常用技术将其与药学可接受的赋形剂制成复合物。这些赋形剂可以将这些化合物制成多种可以被病人剂型，如片剂、丸剂、混悬剂、凝胶剂等。口服制剂的配制有多种方法，如先把化合物和固体赋形剂混匀，充分研磨混合物，添加适当的辅料，加工处理成颗粒。可以用于制成口服剂型的辅料包括：糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素类如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄薯胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素(ydroxyproylmethyl-cellulose)甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等。
本发明涉及的吡嗪衍生物也可以制成喷雾剂，此种剂型是通过一个加压器和一个喷雾器或者一个干粉吸入装置而实现的。可以用作喷射器里合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和二甲醚等。气雾剂给药的剂量可以通过喷射器的阀门来调节。
本发明涉及的各种剂型都关系到所涉及化合物的有效治疗剂量。该类化合物的有效治疗剂量取决于接受治疗的病人。在决定适宜的剂量时，病人的体重、病情、服药方式以及处方医师的主观判断因素都要纳入考虑。该类多重作用机制的化合物及其衍生物的治疗有效量应该由有能力和丰富经验的处方医师决定。
本发明通过针对吡嗪的化学修饰提供了具有新的结构的吡嗪衍生物及其药学上可接受的盐。本发明所提供的吡嗪衍生物具有多重作用机理(清除自由基和细胞保护作用)，同时增强了稳定性，使药物固有的母核结构不会破坏，维持了其活性部位的完整性，提高了疗效。这些化合物是值得开发的用于预防和治疗由自由基过量产生导致的神经系统疾病，感染性疾病，代谢系统疾病，心、脑血管系统疾病以及退行性老化疾病的新药。
本发明所述新的吡嗪类衍生物及其药学上可接受的盐具有鲜明的特色和优势：
根据药物拼合原理，将四甲基吡嗪(川芎嗪)与其它中药活性成分拼合，所得新的化合物生物活性远远高于中药活性成分。
通过硝酮基团的引入，增强了新的吡嗪类衍生物的清除自由基的能力，新吡嗪衍生物清除自由基的能力远远强于中药活性成分。
通过酯键旁边取代基的引入增强了化合物的稳定性，克服了某些酯类化合物在体内不稳定的缺陷。
附图说明
图1.描述化合物TMP、咖啡酸、阿魏酸及丹参素的化学结构；
图2.描述化合物IND-003，IND-004，IND-006的合成；
图3.描述化合物IND-008的合成；
图4.描述化合物IND-010的合成；
图5.描述化合物IND-011，IND-012，IND-013，IND-014的合成；
图6.描述化合物IND-021，IND-022，IND-023的合成；
图7.显示吡嗪衍生物对IAA诱导的PC12细胞损伤的保护作用；
图8.显示吡嗪衍生物对t-BHP诱导的H9c2细胞损伤的保护作用；
图9.显示吡嗪衍生物对DPPH·的清除能力；
图10.显示吡嗪衍生物对羟基自由基(·OH)的清除能力；
图11.显示吡嗪衍生物对超氧阴离子(O2·-)的清除能力；
图12.显示吡嗪衍生物对过氧亚硝基(ONOO-)的清除能力；
图13.显示IND-012对永久性脑缺血大鼠模型术前和术后体重影响；
图14.显示IND-012对永久性脑缺血模型大鼠行为学改善作用；
图15.显示IND-012对大鼠永久性脑缺血模型脑水肿程度的影响；
图16.显示IND-023对IAA诱导的H9c2细胞损伤的保护作用；
图17.显示IND-023对A/R诱导的H9c2细胞损伤的保护作用；
图18.显示IND-023对t-BHP诱导的H9c2细胞损伤的保护作用；
图19.显示IND-023对SD大鼠心肌梗死模型中的保护作用。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步详细的描述，这些实施例仅仅是说明性的，因此不应将其解释为对本发明范围的限制。
实施例1、化合物IND-003的合成(图2)
将TMP(13.6g,100.0mmol)溶于300mL的水中，分批加入KMnO4(31.6g,200.0mmol)，加热至50℃，反应10h。反应完全后，冷却，乙酸乙酯萃取，弃去有机相，水相用10％的盐酸调PH值至3，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。得到黄色固体3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧酸(化合物1)(9.6g,57.8％)。ESI-MS:[M+H]+m/z167.0。
将TMP(15g,110.3mmol)溶于250mL的四氯化碳中，分别加入NBS(20g,112.4mmol)，催化量的过氧苯甲酰，加热至80℃,反应过夜。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:9)，得到浅白色固体TMP-Br(12.6g,53.2％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 217.0。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:4.67(s,2H),2.53(s,6H),2.41(s,3H)。
将化合物1(0.4g,2.4mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，分别加入TMP-Br(0.43g,2.0mmol)，碳酸钾(0.42g,3.0mmol)，室温反应3h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，得到浅白色固体IND-003(0.41g,68.7％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 301.3。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:5.51(s,2H),2.75(s,3H),2.61(s,3H),2.57(d,J＝1.9Hz,6H),2.52(s,3H),2.50(s,3H)。13C-NMR:165.66,154.68,151.36,151.23,149.38,149.06,148.76,144.37,65.81,22.56,22.24,21.71,21.57,21.45,20.63。Anal.(C16H20N4O2)C,H,C；foundC 64.16％,H 7.019％,N 18.56％；requires:C 63.98％,H 6.71％,N 18.65％。
实施例2、化合物IND-004的合成(图2)
将咖啡酸(0.36g,2mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，分别加入K2CO3(0.31g,2.4mmol)，TMP-Br(0.43g,2mmol)，室温搅拌2h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到白色固体化合物IND-004(0.36g,57％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 315.23。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:9.62(s,1H),9.16(s,1H),7.50(d,J＝15.9Hz,1H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.32(d,J＝15.9Hz,1H),5.24(s,2H),2.48(s,3H),2.44(s,3H),2.42(s,3H)。13C-NMR:166.72,151.27,149.06,149.00,148.90,146.20,146.03,145.34,125.90,122.00,116.18,115.39,113.83,64.86,21.69,21.47,20.58。Anal.(C17H18N2O4)C,H,C；found C 64.92％,H 5.714％,N 8.83％；requires:C64.96％,H 5.77％,N 8.91％。
实施例3、化合物IND-006的合成(图2)
将(E)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.53g,2mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，分别加入K2CO3(0.31g,2.4mmol)，TMP-Br(0.43g,2mmol)，室温搅拌2h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到白色固体化合物IND-006(0.60g,75％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 399.28。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J＝15.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),5.53(s,2H),2.57(s,3H),2.52(s,6H),2.30(s,6H)。13C-NMR:168.06,167.98,166.17,151.43,149.14,144.72,143.60,143.57,142.43,133.12,126.44,123.96,122.82,118.58,65.29,21.70,21.46,20.66,20.61,20.56.Anal.(C21H22N2O6)C,H,C；found C 63.46％,H 5.630％,N 6.88％；requires:C 63.31％,H 5.57％,N 7.03％。
实施例4、化合物IND-008的合成(图3)
将TMP(25g,183.8mmol)溶于250mL的1,4-二氧六环中，加入二氧化硒(40.8g,367.6mmol)，加热至110℃，反应6h。反应完全后，过滤反应液，向滤液中加入适量的硅胶，减压蒸干溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到褐黄色固体3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲醛(化合物2)(11.4g,37.9％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 165.0。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:10.22(s,2H),2.92(s,6H)。
将上述所得化合物2(5g,30.5mmol)溶于50mL的甲苯中，分别加入乙二醇(1.89g,30.5mmol)，催化量的对甲苯磺酸，加热至80℃，反应3h。反应完全后，减压蒸干甲苯，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到黄色的固体化合物3(3.15g,49.6％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 209.0。1H-NMR:(300MHz,DMSO)δ:10.08(s,1H),5.96(s,1H),4.13(m,4H),2.72(s,3H),2.63(s,3H)
将化合物TMP-Br(1.86g,8.8mmol)溶于30mL的甲苯中，加入亚磷酸三乙酯(2.8g,17.6mmol)，加热至110℃，反应过夜。反应完全后，减压蒸干甲苯，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到无色的油状物化合物4(1.72g,72.9％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 273.1。
将化合物4(1.2g,4.4mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，分别加入化合物3(0.92g,4.4mmol)，甲醇钠(0.72g,13.4mmol)，室温反应2h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机溶剂。不经纯化直接进行下一步反应。ESI-MS:[M+H]+m/z 327.10。
将上述所得化合物溶于20mL的混合液(Con.HCl:H2O:THF＝2:6:7)中，室温反应2h。反应完全后，减压蒸干部分有机溶剂，再加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到黄色固体化合物60.67g。ESI-MS:[M+H]+m/z 283.20。
将化合物6(0.5g,1.8mmol)溶于10mL的乙醇中，加入叔丁基羟氨(0.32g,3.55mmol)，室温反应4h。反应完全后，减压蒸干有机溶剂，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到黄色固体IND-008(0.21g,33％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 354.30。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:8.05(d,J＝15.0Hz,1H),7.98(d,J＝15.0Hz,1H),7.86(s,1H),2.71(d,J＝6.6Hz,6H),2.57(s,6H),2.54(s,3H),1.66(s,9H).13C-NMR:150.86,150.70,149.41,148.34,147.76,147.94,144.94,144.63,142.37,130.13,128.20,127.3,28.23,25.29,21.92,21.85,21.06,20.99。Anal.(C20H27N5O)C,H,C；found C 67.83％,H 7.628％,N 19.32％；requires:C67.96％,H 7.70％,N 19.81％。
实施例5、化合物IND-010的合成(图4)
将化合物2(5g,30.5mmol)溶于80mL的1,2-二氯乙烷中，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g,24.4mmol)，室温反应约4h。反应完全后，过滤反应液，向滤液中加入适量的硅胶，减压蒸干溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到白色固体化合物7(2.1g,41.2％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 167.1。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),5.43(m,1H),4.67(d,J＝5.7Hz,1H),2.73(s,3H),2.61(s,3H)。
将化合物7(1.56g,9.41mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，加入三溴化磷(0.85g,3.14mmol)，低温反应3h。反应完全后，加入适量的水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机溶剂。不经纯化可直接进行下一步反应。ESI-MS:[M+H]+m/z230.9。
将上述所得化合物8溶于20mL的甲苯中，分别加入乙二醇(0.58g,9.41mmol)，催化量的对甲苯磺酸，加热至80℃，反应3h。反应完全后，减压蒸干甲苯，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到浅黄色的固体化合物91.25g。ESI-MS:[M+H]+m/z 272.02。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:5.96(s,1H),4.56(s,2H),4.20(m,4H),2.64(s,3H),2.63(s,3H)。13C-NMR:150.07,149.40,149.04,148.07,103.15,65.66,31.15,20.88,20.56。
将化合物9(1.25g,4.6mmol)溶于20mL的甲苯中，加入亚磷酸三乙酯(1.52g,9.2mmol)，加热至110℃，反应过夜。反应完全后，减压蒸干甲苯，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(甲醇:二氯甲烷＝1:10)，得到浅白色固体化合物10(1.1g,72.9％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 331.48。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:5.99(s,1H),4.27(m,4H),4.11(m,4H),3.76(d,J＝11.1Hz,2H),2.66(s,3H),2.46(s,3H),1.36(m,6H)。
将化合物10(1.1g,3.3mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，分别加入化合物3(0.69g,3.3mmol)，甲醇钠(0.54g,9.9mmol)，室温反应2h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到黄色固体化合物11(0.90g,64.3％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 384.18。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(s,2H),5.83(s,2H),4.18(m,4H),4.02(m,4H),2.63(s,6H),2.59(s,6H).
将化合物11(0.8g,1.8mmol)溶于20mL的混合液(Con.HCl:H2O:THF＝2:6:7)中，室温反应2h。反应完全后，减压蒸干部分有机溶剂，再加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到黄色固体化合物12(0.54g,87.1％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 296.13。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:10.20(s,2H),8.24(s,2H),2.91(s,6H),2.84(s,6H)。
将化合物12(0.54g,1.8mmol)溶于10mL的乙醇中，加入叔丁基羟氨(0.32g,3.55mmol)，室温反应4h。反应完全后，减压蒸干有机溶剂，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到黄色固体IND-010(0.17g,22％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 439.18。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:8.06(s,2H),7.87(s,2H),2.73(s,6H),2.58(s,6H),1.67(s,18H)。13C-NMR:151.97,148.15,146.61,142.77,129.41,128.15,71.53,28.24,21.92,21.08.
实施例6、化合物IND-011的合成(图5)
将阿魏酸(化合物13)(0.5g,2.6mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，分别加入5-(溴甲基)-3,6-二甲基吡嗪-2-甲醛(化合物8)(0.53g,2.33mmol)，碳酸钾(0.58g,4.2mmol)，室温反应3h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到浅白色固体化合物15(0.39g,43.4％)。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:10.34(s,1H),7.64(d,J＝115.9Hz,1H),7.03(m,1H),6.91(m,1H),6.34(d,J＝15.9Hz,1H),5.35(s,2H),3.90(s,3H),2.61(s,3H),2.51(s,3H)。
将化合物15(0.39g,1.12mmol)溶于5mL的乙醇中，加入叔丁基羟氨(0.20g,2.24mmol)，室温反应4h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到浅白色固体IND-011(0.20g,43.8％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 413.20。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.87(s,1H),7.66(d,J＝15.9Hz,1H),7.13(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.34(d,J＝15.9Hz,1H),5.37(s,2H),3.93(s,3H),2.62(s,3H),2.53(s,3H),1.66(s,9H).Anal.(C22H27N3O5)C,H,C；found C 63.73％,H 6.604％,N 9.99％；requires:C 63.91％,H 6.58％,N 10.16％。
实施例7、化合物IND-012的合成(图5)
将咖啡酸(0.47g,2.62mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，分别加入5-(溴甲基)-3,6-二甲基吡嗪-2-甲醛(化合物8)(0.5g,2.19mmol)，碳酸氢钠(0.28g,3.3mmol)，室温反应3h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到浅白色固体化合物16(0.62g,72％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 329.16。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:10.18(s,1H),7.54(d,J＝15.9Hz,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.20(d,J＝15.9Hz,1H),5.39(s,2H),2.83(s,3H),2.70(s,3H)。13C-NMR:194.48,166.62,152.25,150.98,150.23,149.08,146.53,146.04,143.06,125.85,122.09,116.17,115.42,113.56,64.18,28.07,21.65,20.69。Anal.(C17H16N2O5)C,H,C；found C 61.87％,H4.98％,N 8.33％；requires:C 62.19％,H 4.91％,N 8.53％。
将化合物16(0.45g,1.37mmol)溶于5mL的乙醇中，加入叔丁基羟氨(0.24g,2.74mmol)，室温反应4h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到浅白色固体IND-012(0.45g,44.8％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 400.20。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:8.05(s,1H),7.53(d,J＝15.9Hz,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(d,J＝15.9Hz,1H),5.32(s,2H),2.53(s,3H),2.35(s,3H),1.53(s,9H)。13C-NMR:166.69,150.01,149.09,148.80,147.65,146.36,146.06,144.18,128.30,125.87,122.08,116.18,115.39,113.69,71.10,64.65,28.07,21.20,20.52。Anal.(C21H25N3O5 .H2O)C,H,C；found C 60.55％,H 6.521％,N 9.59％；requires:C 60.42％,H6.52％,N 10.07％。
实施例8、化合物IND-013的合成(图5)
将阿魏酸(2g,10.3mmol)溶于30mL的乙酸酐中，加入催化量的二甲氨基吡啶，室温反应过夜。反应完全后，加入20mL水，室温搅拌1h，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。不经纯化可直接进行下一步。
将(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(化合17)(0.37g,1.58mmol)溶于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，分别加入化合物8(0.3g,1.31mmol)，碳酸钾(0.28g,2.0mmol)，室温反应3h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到浅白色固体化合物19(0.26g,52.8％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 385.00。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:10.10(s,1H),7.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(d,J＝16.0Hz,1H),5.46(s,2H),3.82(s,3H),2.71(s,3H),2.65(s,3H),2.27(s,3H)。13C-NMR:194.46,168.84,166.31,152.02,151.65,151.00,150.24,145.26,143.15,141.62,133.39,123.71,122.33,118.11,112.48,64.40,56.49,21.63,20.88,20.67。Anal.(C20H20N2O6)C,H,C；found C 62.88％,H 5.273％,N 7.27％；requires:C 62.49％,H 5.24％,N 7.29％。
将化合物19(0.26g,0.68mmol)溶于5mL的乙醇中，加入叔丁基羟氨(0.12g,1.36mmol)，室温反应4h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到浅白色固体IND-013(0.10g,33％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 455.21。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.86(s,1H),7.67(s,J＝15.9Hz,1H),7.12(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝16.0Hz,1H),5.37(s,2H),3.87(s,3H),2.62(s,3H),2.53(s,3H),2.33(s,3H),1.65(s,9H)。13C-NMR:168.74,166.27,151.39,150.30,148.90,147.23,144.98,143.64,141.56,133.19,127.81,123.29,121.30,117.46,111.30,71.55,65.06,55.93,28.19,21.54,20.67,20.60。Anal.(C24H29N3O6)C,H,C；found C 62.94％,H 6.314％,N 9.22％；requires:C 63.28％,H 6.42％,N 9.23％。
实施例9、化合物IND-014的合成(图5)
将咖啡酸(2g,11.1mmol)溶于30mL的乙酸酐中，加入催化量的二甲氨基吡啶，室温反应过夜。反应完全后，加入20mL水，室温搅拌1h，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。不经纯化可直接进行下一步。
将(E)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸(化合物18)(1.1g,4.15mmol)溶于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，分别加入化合物8(0.95g,4.15mmol)，碳酸钾(1.14g,8.30mmol)，室温反应3h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，得到浅白色固体化合物20(0.8g,47％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 413.15。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:10.20(s,1H),8.02(s,1H),7.70(d,J＝16.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,2Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝16.0Hz,1H),5.42(s,2H),2.97(s,3H),2.89(s,3H),2.85(s,3H),2.70(s,3H),2.31(d,J＝1.0Hz,6H).
将化合物20(0.45g,1.09mmol)溶于5mL的乙醇中，加入叔丁基羟氨(0.98g,1.09mmol)，室温反应4h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到浅白色固体IND-014(0.45g,85％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 484.08。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.85(s,1H),7.64(d,J＝15.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝1.5Hz,1H),6.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝15.9Hz,1H),5.35(s,2H),2.53(s,3H),2.50(s,3H),2.29(s,6H),1.63(s,9H)。13C-NMR:168.05,167.95,166.03,150.75,148.86,147.17,143.75,143.65,143.58,142.44,133.06,127.88,126.51,123.97,122.84,118.39,71.54,65.08,28.16,21.50,20.66,20.60,20.55。Anal.(C25H29N3O7)C,H,C；found C 62.37％,H 6.086％,N 8.71％；requires:C 62.10％,H 6.05％,N 8.69％。
实施例10、化合物IND-021的合成(图6)
将3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲醛(化合物2)(5g,30.5mmol)溶于50mL的1,2-二氯乙烷中，分批加入硼氢化钠(2.3g,60.1mmol)，室温反应过夜。反应完全后，过滤反应液，向滤液中加入适量的硅胶，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到浅黄固体化合物21(3.1g,60.8％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 169.1。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:4.73(d,J＝4.2Hz,4H),4.25(m,2H),2.47(s,6H)。
将化合物21(1.86g,5.6mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，加入三溴化磷(1.5g,5.6mmol)，低温反应3h。反应完全后，加入适量的水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到浅黄固体化合物221.8g(54.5％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 394.80。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:4.55(s,4H),2.42(s,6H)。
将咖啡酸(0.12g,0.68mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入NaHCO3(54mg,0.68mmol)，室温搅拌15min，再加入化合物22(0.10g,0.34mmol)，室温搅拌48h。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15:1)，得到白色固体化合物IND-021(58mg,34％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 493.03。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:9.60(s,2H),9.12(s,2H),7.53(d,J＝15.9Hz,2H),7.07(d,J＝1.8Hz,2H),7.01(dd,J＝8.1,2.1Hz,2H),6.76(d,J＝8.1Hz,2H),6.34(d,J＝15.9Hz,2H),5.31(s,4H),2.52(s,6H)。13C-NMR:166.69,149.33,149.03,147.95,146.34,146.03,125.90,122.05,116.18,115.43,113.73,64.60,20.71。Anal.(C16H20N4O2)C,H,C；found C 64.16％,H 7.019％,N 18.56％；requires:C 63.98％,H6.71％,N 18.65％。
实施例11、化合物IND-022的合成(图6)
将(E)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.18g,0.64mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入NaHCO3(63mg,0.75mmol)，室温搅拌15min，再加入化合物22(0.10g,0.34mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，加入适量的水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到白色固体化合物IND-026(60mg,32％)。ESI-MS:[M+H]+m/z 660.98。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J＝15.9Hz,2H),7.42(dd,J＝8.4,1.8Hz,2H),7.37(d,J＝1.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(d,J＝15.9Hz,2H),5.38(s,4H),2.63(s,6H),2.3(d,J＝1.2Hz,12H)。13C-NMR:168.14,168.05,166.13,149.67,147.48,143.81,143.65,142.44,133.08,126.55,124.02,122.88,118.38,65.01,20.72,20.72。Anal.(C34H32N2O12 .0.5H2O)C,H,C；found C60.97％,H 5.076％,N 4.01％；requires:C 60.98％,H 4.97％,N 4.18％。
实施例12、化合物IND-023的合成(图6)
取丹参素钠(9g,41.1mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺40mL搅拌溶解，然后加入化合物22(4g,13.7mmol)，室温下反应2h。反应完全后加入100mL水洗，然后用乙酸乙酯萃取3次(200mL x 3)，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次(150mL x 2)，减压浓缩，浓缩液硅胶拌样，经硅胶柱分离纯化(CH2Cl2:CH3OH＝15:1)，得到白色固体化合物IND-023(2.0g,28％)。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ:8.69(s,4H),6.64-6.53(m,4H),6.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),5.56(d,J＝6.1Hz,2H),5.20(s,4H),4.20(dt,J＝7.6,5.4Hz,2H),2.82(dd,J＝13.8,5.1Hz,2H),2.67(dd,J＝13.8,7.8Hz,2H),2.43(s,3H)。13C-NMR:173.76,149.43,147.58,145.22,144.16,128.67,120.45,117.22,115.66,72.13,64.75,20.49。
实施例13、吡嗪衍生物对IAA诱导的PC12细胞损伤的保护作用(图7)
PC12细胞接种在96孔板上，置37℃，5％CO2培养箱培养24h，24h后加入100μLIAA(30μM)诱导2h。2h后吸走培养基，加入的各化合物培养24h。细胞培养24h后，每孔加入11.1μL MTT，4h后用酶标仪于570nm处测定吸光度值。结果如图所示：吡嗪嗪衍生物对IAA诱导的PC12细胞损伤有显著的保护作用。
实施例14、吡嗪衍生物对t-BHP诱导的H9c2细胞损伤的保护作用(图8)
将H9c2细胞以1×104个/孔密度接种于96孔细胞培养板中，DMEM完全培养基培养24h，而后以无血清DMEM稀释t-BHP，并置换培养板中原培养基，置于细胞培养箱继续培养12h，而后加入11.1μL MTT(5mg/mL)再培养4h。4h后吸去培养基，每孔加入100μL DMSO，在摇床上震荡溶解均匀后于BioTek酶标仪上570nm波长处测量吸光度值，计算细胞存活度。以相对于空白组50％左右细胞死亡率的t-BHP浓度作为后续实验的细胞造模浓度。
实施例15、吡嗪衍生物对DPPH·的清除能力(图9)
在96孔板中分别加入100μL各浓度的样品溶液(样品组)或者100μL甲醇(空白对照组)，然后迅速加入100μL 100μM的DPPH甲醇溶液(终浓度为50μM)，每个样品浓度3个复孔，将溶液振荡均匀后，在室温下避光放置1h，然后在酶标仪上于517nm波长下测定其吸光度值，通过下列公式计算样品对DPPH的清除率。
Clearance(％)＝(Actrl-Asample)/Asample×100
实施例16、吡嗪衍生物对羟基自由基(·OH)的清除能力(图10)
在48孔板中依次加入50μL浓度为1.0mM的p-NDA，300μL H2O(Ctrl组)或者300μL样品液(样品组)。然后使用Biotek酶标仪上的两个分液器分别加入125μL浓度为1.0mM的H2O2以及125μL浓度为2.0mM的FeSO4溶液，总体积为600μL，振板后在孔模式下于440nm波长下测量反应体系在100s内吸光度的变化值，通过下列公式计算样品对羟自由基的清除率。
Clearance(％)＝[1-(A0-At)/A0]×100
实施例17、吡嗪衍生物对超氧阴离子(O2 ·-)的清除能力(图11)
在48孔板中依次加入250μL浓度为50mM的Tris-HCl，300μL H2O(Ctrl组)或者300μL样品液(样品组)。然后使用Biotek酶标仪上的分液器加入50μL浓度为2.0mM邻苯三酚，总体积为600μL，振板后在孔模式下于320nm波长下，每隔30s测定一次吸光值，连续测量300s。通过吸光度值的变化，通过下列公式计算样品对超氧阴离子的清除率。
Clearance(％)＝[1-(dA/dt-dAt/dt)/dA/dt]×100
实施例18、吡嗪衍生物对过氧亚硝基(ONOO-)的清除能力(图12)
首先在光度计量管依次加入150μL PBS，250μL PBS(空白对照)或者各浓度的样品溶液，最后加入50μL浓度为1.0mM的Luminol溶液及50μL的3mg/mL SIN-1溶液激发反应，总体积为500μL。37℃条件下，每100s记录发光值，连续记录2000s。
Clearance(％)＝(Actrl-Asample)/Asample×100
实施例19、吡嗪衍生物IND-012在SD大鼠永久性脑缺血模型中的保护作用(图13-图15)
SD大鼠2.5％异氟烷吸入麻醉后固定。在颈部正中切口，首先暴露右侧颈总动脉和颈外动脉，分别分离结扎颈总动脉近心端和颈外动脉，将硅胶包埋的线栓小心的从颈总动脉插入颈内动脉，直至大脑中动脉的起始处，插入深度为17-18mm，线栓插入后用血流仪测定脑局部血流量变化，以栓塞后血流量较基础值下降60％以上作为模型成功的标准。整个实验过程中，大鼠放于37℃恒温手术台上保温，大鼠苏醒后放入原饲养笼中继续饲养。大脑中动脉栓塞后3h和6h各腹腔注射一次IND-012，给药剂量30mg/kg，溶剂15％乙醇+45％丙二醇+40％生理盐水。造模24h后，采用戊巴比妥钠进行麻醉，然后断头取脑切片(每个脑组织切7片，每片厚度2mm)，TTC染色，分别计算脑梗死面积与脑水肿面积。手术前及手术后24h称量动物体重，记录动物体重变化。
实施例21、化合物IND-023对IAA诱导的H9c2细胞损伤的保护作用(图16)
H9c2细胞接种在96孔板上，置37℃，5％CO2培养箱培养24h，24h后加入100μLIND-023各相应浓度，药物预保护1h，后IAA(50μM)诱导4h后，加入MTT，4h后用酶标仪于490nm处测定吸光度值。结果如图所示：IND-023对IAA诱导的H9c2细胞损伤有显著的保护作用。
实施例22、化合物IND-023对A/R诱导的H9c2细胞损伤的保护作用(图17)
H9c2细胞接种在96孔板上，置37℃，5％CO2培养箱培养24h，24hh后开始缺氧，用KRB缓冲液作为缺氧液，给药组用KRB稀释IND-023至相应浓度，模型组只加KRB溶液，每孔加入50μL，放入缺氧盒，培养12h，空白组用无血清高糖DMEM换掉原来的培养基，放入正常培养箱。缺氧结束后，模型组换作不含血清的高糖DMEM，给药物组用高糖DMEM稀释药物至相应浓度，每孔加入100μL，置于正常培养箱，培养4h。复氧结束后，去掉原来的培养基，加入MTT，4h后在490nm下测OD值，计算细胞存活率。结果如图所示：IND-023对A/R诱导的H9c2细胞损伤有显著的保护作用。
实施例23、化合物IND-023对t-BHP诱导的H9c2细胞损伤的保护作用(图18)
将H9c2细胞以1×104个/孔密度接种于96孔细胞培养板中，DMEM完全培养基培养24h，IND-023预保护1h，而后以无血清高糖DMEM稀释t-BHP 150μM诱导12h，而后加入MTT(5mg/mL)再培养4h。4h后吸去培养基，每孔加入100μL DMSO，在摇床上震荡溶解均匀后于BioTek酶标仪上490nm波长处测量吸光度值，计算细胞存活度。结果如图所示：IND-023对t-BHP诱导的H9c2细胞损伤有显著的保护作用。
实施例20、化合物IND-023在SD大鼠心肌梗死模型中的保护作用(图19)
雄性SD大鼠采用2.5％异氟烷吸入麻醉后固定。经气管切开连接大鼠呼吸机，然后在胸骨左侧0.5cm处沿第2肋间和第4肋间切口，钝性分离分离皮下组织和肌肉，在第4肋间用血管钳撑开胸腔，暴露心脏，小心撕开心包膜暴露心脏，经左心耳下缘2mm-3mm处用8号无创缝合针结扎左冠状动脉前降支，以结扎后II导联心电图ST段抬高作为模型造模成功的标志。整个实验过程中，大鼠放于37℃恒温手术台上保温，大鼠苏醒后放入原饲养笼中继续饲养。大鼠造模成功后15min经尾静脉单次注射给予20mg/kg的IND-023，溶剂5％乙醇+5％聚乙二醇+90％生理盐水。造模24h后，采用异氟烷吸入麻醉，经尾静脉注射给予1mL 2％的TTC染液，3min后开胸取出心脏，去除右心房、右心室和左心耳后放于-20℃冷冻10min，分别称量整个左心室的重量和左心室心肌梗死区心肌组织的重量，以左心室心肌梗死区心肌组织的重量/左心室的重量*100作为心肌梗死指标。
本文对一些具体的实施例进行了详细的描述，然而这只是作为对发明目的实例说明，而不限制下述权利要求书的范围。应当理解，对本文所述具体方案的不同取代、改变和修饰都不偏离本发明权利要求所定义的内涵和外延，从而应当属于本申请所要求保护的发明范围。

Claims (17)

1.一种吡嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，所述吡嗪类衍生物具有如下通式I的结构：
其中：
R1，R2，R3，R4相同或不同，各自独立地为氢，饱和或不饱和烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基，硝酮基团或选自R’COO，R’COOCH(R”)，R’CH＝CH，R’CONH，R’CONH(R”)；其中R’，R”各自独立地为饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R1，R2，R3，R4不能同时为氢，甲基或硝酮基；
R1和R3不能同时为硝酮基，R2和R4不能同时为硝酮基。
2.根据权利要求1所述的吡嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，其中R2和R4为甲基，从而所述吡嗪类衍生物具有如下通式II的结构：
其中：
R1，R3相同或不同，各自独立地为氢，饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基，硝酮基团或选自R’COO，R’COOCH(R”)，R’CH＝CH，R’CONH，R’CONH(R”)；R’，R”为饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R1，R3不能同时为氢，甲基或硝酮基。
3.根据权利要求3所述的吡嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，其中R3为甲基或硝酮基，从而所述吡嗪类衍生物具有如下通式III或IV的结构：
其中：
R1选自饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基，或选自R’COO，R’COOCH(R”)，R’CH＝CH，R’CONH，R’CONH(R”)；R’，R”为饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R1不能为氢，甲基或硝酮基。
4.根据权利要求3所述的吡嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，其中所述吡嗪类衍生物具有下面之一的结构：
5.根据权利要求2所述的吡嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，其中所述吡嗪类衍生物具有如下通式V的结构：
其中：
R5，R6，R7，R8相同或不同，各自独立地为氢，饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R9，R10相同或不同，各自独立地选自氢，R”’COO，R”’CONH；其中R”’为饱和或不饱和的烷基、环烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R5，R6，R7，R8，R9，R10不能同时为氢。
6.根据权利要求5所述的吡嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，其中所述吡嗪类衍生物具有如下通式VI或VII或VIII的结构：
其中：
R9，R10相同或不同，各自独立地选自氢，R”’COO，R”’CONH；其中R”’为饱和或不保护的烷基，取代或未取代的芳基、芳杂基；
R9，R10不能同时为氢。
7.根据权利要求6所述的吡嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，其中所述吡嗪类衍生物具有下面之一的结构：
8.一种制备权利要求1-7任一项所述吡嗪类衍生物的合成方法，其步骤包括：
川芎嗪先与NBS反应得到川芎嗪单溴代物即中间体I，或者
川芎嗪经活性二氧化锰氧化得到对位取代的川芎嗪二醛衍生物，所述川芎嗪二醛衍生物经选择性的还原、溴代、醛基保护后制得对位取代的川芎嗪衍生物即中间体II；
所述中间体I或所述中间体II分别进一步反应各自得到所述吡嗪类衍生物。
9.权利要求8所述的合成方法，其步骤进一步包括：
所述中间体I或所述中间体II各自与磷酸三乙酯反应分别得到中间体III或中间体IV；
所述川芎嗪二醛衍生物与乙二醇反应，选择性的保护其中的一个醛基，所得化合物分别与所述中间体III或所述中间体IV反应得到各自的川芎嗪的偶合物；所述偶合物在酸性条件下脱去保护基后与叔丁基羟胺反应得到所述吡嗪类衍生物。
10.权利要求8所述的合成方法，其步骤进一步包括：
所述川芎嗪二醛衍生物经选择性的还原其中一个或两个醛基得到单羟基衍生物或双羟基衍生物；
所述单羟基衍生物或所述双羟基衍生物各自与三溴化磷反应分别得到单溴代衍生物或二溴代衍生物；
所述单溴代衍生物与不同的羧酸缩合后与叔丁基羟胺反应，或者所述二溴代衍生物与不同的羧酸或羧酸钠反应，得到所述吡嗪类衍生物。
11.一种药用组合物，其包括有效剂量根据权利要求1-7之一所述的吡嗪类衍生物作为药用活性成分，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
12.一种权利要求1-7任一项所述的吡嗪类衍生物或其药用组合物在制备药物方面的用途，其中，所述药物用于预防或治疗的疾病为心脑血管疾病、与谷氨酸受体相关的疾病、氧化应激损伤/自由基相关的疾病、神经退行性疾病或炎症感染性疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述心脑血管疾病为脑中风、创伤、缺氧缺血脑损伤、脑溢血、缺血性心脏病、心绞痛、血管栓塞、动脉粥样硬化、脑中风后遗症、急性心肌梗塞、心肺侧流、呼吸窘迫综合症心脏缺血或再灌注、中毒性休克综合症、成人呼吸窘迫综合症、恶病质、心肌炎、冠心病或心脏病。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述与谷氨酸受体相关的疾病为阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈症，肌肉萎缩性侧索硬化症，重症肌无力，青光眼，老年痴呆，甲状腺功能亢进、高血压、支气管哮喘、IV型高脂蛋白血症或肾功能衰竭。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述与氧化应激损伤/自由基相关的疾病为脑中风、脑创伤、癫痫、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌肉萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、缺氧缺血脑损伤、脑溢血，痴呆症、缺血性心脏病，血管栓塞，动脉粥样硬化，高胆固醇血症，肺气肿，白内障，糖尿病，急性胰腺炎，酒精引起的肝脏疾病，肾脏伤害或癌症。
16.根据权利要求12所述用途，其中所述神经退行性疾病为脑缺血，帕金森病，阿尔茨海默病，肌肉萎缩性侧索硬化症，共济失调毛细血管扩张症，牛海绵状脑病，克雅二氏病，亨廷顿舞蹈症，小脑萎缩症，多发性硬化症，原发性侧索硬化或脊髓性肌萎缩症。
17.根据权利要求12所述用途，其中所述炎症感染性疾病为炎性肠病，糖尿病，类风湿性关节炎，哮喘，肝硬化，异体排斥，脑脊髓炎，脑膜炎，腹膜炎，血管炎，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎，脉络丛脑膜炎，肾小球肾炎，全身性红斑狼疮，胃肠蠕动絮乱，肥胖症，饥饿症，肝炎，肾衰竭类疾病，心肺侧流，呼吸窘迫综合症，心脏缺血或再灌注，中毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，恶病质，心肌炎，动脉粥样硬化，冠心病，突发性心脏类心脏，糖尿病性视网膜病，眼色素层炎，青光眼，睑炎，睑板腺囊炎，过敏性眼病，角膜溃疡，角膜炎，白内障或老年性黄斑退行性改变和视神经炎类眼科疾病。
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