CN102382037B - 苯丙酸类化合物及其制法和药物用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式I化合物所示新的苯丙酸类化合物，其旋光异构体及外消旋体，和其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与胰岛素抗性有关的临床中的应用。

Description

苯丙酸类化合物及其制法和药物用途

技术领域

本发明涉及通式I的新的苯丙酸类化合物，以及它们的立体异构体和生理上可接受的盐。这些化合物在与糖尿病等代谢综合征的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢紊乱性疾病，近年来，糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势，对人类生命健康构成了严重的威胁。糖尿病主要分为两型，1型糖尿病及2型糖尿病。1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是由于胰岛β细胞功能受损引起胰岛素分泌水平低而导致高血糖，约占糖尿病人的10％。2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)在糖尿病患者中占90％左右，它是由于外周组织(肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素产生抵抗，导致高血糖水平的产生，进而引发血脂紊乱、高血压等心血管疾病。提高机体对胰岛素敏感性的药物能够治疗2型糖尿病。

蛋白酪氨酸磷酸酶(Proteintyrosinephosphatase，PTP)1B是治疗2型糖尿病的新靶点。抑制PTP1B不仅产生显著的胰岛素增敏作用，而且增加对瘦素蛋白的敏感性，能够调节体重和脂肪代谢。因此，抑制PTP1B对2型糖尿病等代谢综合征具有综合治疗效果，可能具有优于现有治疗手段的潜在优势(ZhangSandZhangZ-Y，DrugDiscov.Today，2007，12，373)。

小分子PTP1B抑制剂的研究是当前抗2型糖尿病新药研发的热点之一。由于PTP1B酶结合腔的正电性及结构保守性特征，体内降糖作用及选择性的实现成为制约PTP1B抑制剂发展成为抗糖尿病药物的关键瓶颈。Wyeth公司研制的多芳环-单羧酸类抑制剂Ertiprotafib进入了临床试验，虽然由于肝毒性而终止，但却证明合理有效的分子设计是获得安全高效的新型PTP1B抑制剂，进而研发抗2型糖尿病创新药物的可行途径(LiuG，Curr.Med.Chem.，2003，10，1407)。

本发明旨在设计合成新型PTP1B抑制剂，以期获得治疗糖尿病等代谢综合征的新型药物。根据已知PTP1B抑制剂与酶的相互作用模式，总结出抑制剂的药效团应至少包括两个芳基和一个羧基。据此，采用药效团与骨架迁越相结合的设计策略，构建虚拟化合物库，经AutoDock程序虚拟筛选，从虚拟数据库中优选出在理论上强效结合的化合物，并对这些化合物进行合成，评价其活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示的新型苯丙酸类化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的苯丙酸类化合物及其类似物的方法。

本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)中的用途，以及治疗与PTP1B有关的疾病中的用途。

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明是涉及具有通式I的新型苯丙酸类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐。

其中，Ar₁、Ar₂独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；

M₁、M₂独立地选自亚甲基-CH₂-或饱和共价键，当M₁、M₂均为饱和共价键时，Ar₁与Ar₂彼此孤立或在N-取代的邻位经共价键连接成环；

X选自苄氧基(-C₆H₄CH₂O-)或-(CH₂)_n-，其中n为0、1或2；

R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基；

R’选自氢或羧基；

R₁、R₂独立地选自氢、卤素。

取代基选自羟基、C_1-6直链或支链烷基、C_3-6环烷基、C_1-6直链或支链烷氧基、苯氧基、卤素、单或多卤代甲基、苯基、卤代苯基、亚甲二氧基、乙二氧基。

优选的Ar₁，Ar₂为取代的苯基或取代的萘基；

优选的M₁及M₂为饱和共价键；

优选的X为饱和共价键；

优选的R为取代的苯基、取代的吲哚基、取代的萘基；

优选的R₁、R₂为氢。

优选的式(I)化合物，包括但不限定于，通式(IA)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：

其中，Ar₁、Ar₂独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基，Ar₁与Ar₂彼此孤立或在N-取代的邻位经共价键连接成环；

R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基；

R’选自氢或羧基；

取代基选自羟基、C_1-6直链或支链烷基、C_3-6环烷基、C_1-6直链或支链烷氧基、苯氧基、卤素、单或多卤代甲基、苯基、卤代苯基、亚甲二氧基、乙二氧基。

优选的式(IA)化合物，包括但不限定于，通式(IAa)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：

R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基；

取代基选自羟基、C_1-6直链或支链烷基、C_3-6环烷基、C_1-6直链或支链烷氧基、苯氧基、卤素、单或多卤代甲基、苯基、卤代苯基、亚甲二氧基、乙二氧基。

优选的式(IA)化合物，包括但不限定于，通式(IAb)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：

R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基；

取代基选自羟基、C_1-6直链或支链烷基、C_3-6环烷基、C_1-6直链或支链烷氧基、苯氧基、卤素、单或多卤代甲基、苯基、卤代苯基、亚甲二氧基、乙二氧基。

优选的式(I)化合物，包括但不限定于，通式(IB)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：

其中，Ar₁、Ar₂独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；

R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基；

R’选自氢或羧基；

取代基选自羟基、C_1-6直链或支链烷基、C_3-6环烷基、C_1-6直链或支链烷氧基、苯氧基、卤素、单或多卤代甲基、苯基、卤代苯基、亚甲二氧基、乙二氧基。

最优选的化合物选自下列群组：

本发明还公开了制备本发明化合物的方法，包括以下步骤：

式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，式IV化合物与式V化合物反应生成式VI化合物，式VI化合物再与丙二酸二酯反应，经水解或水解脱羧反应后生成通式I所示化合物：

其中，Ar₁、Ar₂、M₁、M₂、X、R、R’、R₁及R₂的定义同权利要求1；

W表示-Br、-CH₂Br、-CH₂CH₂Br或-OCH₂C₆H₄Br。

根据本发明，本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。

本发明化合物可存在双键的顺反异构体，不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异物体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。

为了制成药剂，可将通式I化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。

本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

药理学研究表明，本发明的通式I化合物具有抑制PTP1B的活性，对于因胰岛素耐受引起的2型糖尿病，该化合物可以提高机体对胰岛素敏感性，从而达到治疗的目的。

此外，随着进一步的研究，发现PTP1B抑制剂对肿瘤，尤其是乳腺癌等疾病也可能有治疗，因此，PTP1B抑制剂可以治疗与PTP1B有关的其它疾病，例如糖尿病、高血压、肥胖、高血脂等代谢综合征疾病以及乳腺癌等恶性肿瘤。

本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.01-300mg/Kg体重，优选为0.1-200mg/Kg体重，更优选为10-150mg/Kg体重，最优选为25-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

具体实施方式

以下结合实施例对发明作进一步的说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。NMR测定是用INOVA-500，测定溶剂为CDCl3、DMSO-D6，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。MS的测定用VG-ZAB-2F200C质谱仪。

缩写：

TLC：薄层色谱；

DMSO：二甲基亚砜；

CDCl3：氘代氯仿；

DMF：N，N-二甲基甲酰胺；

min：分钟；

h：小时。

实施例1：最终产物结构式如下，编号为ZSE-1-12

a)

将9H-咔唑(334mg，2mmol)，4-溴苯甲醛(370mg，2mmol)，K₂CO₃(500mg，3.6mmol)以及铜粉(32mg，0.5mmol)置于25mL三口瓶中，加入10mL硝基苯。氮气保护下加热回流2h，将反应混合物冷却，过滤除去铜粉和K₂CO₃，减压蒸馏除去大部分硝基苯，剩余物用95％乙醇重结晶，得棕色固体a252mg，收率46.5％。

b)

将a(217mg，0.8mmol)，苯乙酮(0.8mmol)，NaOH(40mg，1mmol)置于25mL单口瓶中，加入10mL无水乙醇，室温搅拌12h，TLC监测，原料点大部分消失，停止反应。蒸除溶剂，剩余固体用水洗至中性，干燥，柱层析分离，得黄色固体b，收率65％。

c)

将KOH(14mg，0.25mmol)加入到1mL无水乙醇中，顺次加入b(1.2mmol)和丙二酸二乙酯(1.43mmol)，超声反应3h，TLC监测，原料点消失。停止反应，柱层析分离，得无色粘稠状物c，收率80.8％。

d)

将c(1.2mmol)溶解在10mL甲醇中，加入KOH(5mmol)和水(0.5mL)室温搅拌6h，TLC监测，原料点消失。蒸除甲醇，加入15mL水使之溶解，稀盐酸调节pH至2-3，过滤，清水洗涤，干燥，柱层析分离，收率38.7％。

¹HNMR(300Hz，DMSO-d₆)δppm8.23-7.27(m，17H，ArH)，4.24(d，1H，J＝6.0Hz，COCH₂ CH)，3.84(s，2H，COCH ₂ CH)，3.44(d，1H，J＝4.8Hz，CHCOOH).

ESI-Q-MS(positive，m/z)：478(M+H⁺)

实施例2：最终产物结构式如下，编号为ZSE-1-15

将ZSE-1-12(1mmol)加入到15％盐酸(10mL)中，搅拌下加热回流5h，TLC监测，原料点消失。停止反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离，得白色固体，收率61.6％。

¹HNMR(300Hz，CD₃COCD₃)δppm8.22-7.24(m，17H，ArH)，4.06-3.97(m1H，COCH₂ CH)，3.70-3.63(dd，1H，J＝6.3Hz，J＝16.8Hz，COCH ₂ CH)，3.62-3.54(dd，J＝4.5Hz，J＝16.8Hz，COCH ₂ CH)，3.01-2.94(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝16.2Hz，CH ₂ COOH)，2.89-2.81(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝15.9Hz，CH ₂ COOH).

ESI-Q-MS(positive，m/z)：434(M+H⁺)

实施例3：最终产物结构式如下，编号为ZSE-1-31

a)

将4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛(217mg，0.8mmol)，1-(4-甲氧苯基)乙酮(0.8mmol)，NaOH(40mg，1mmol)置于25mL单口瓶中，加入10mL无水乙醇，室温搅拌12h，TLC监测，原料点绝大部分消失，停止反应。蒸除溶剂，剩余固体用水洗至中性，干燥，柱层析分离，得黄色固体a，收率51％。

b)

将KOH(14mg，0.25mmol)加入到1mL无水乙醇中，顺次加入a(1.2mmol)和丙二酸二乙酯(1.43mmol)，超声反应3h，TLC监测，原料点消失。停止反应，柱层析分离，得无色粘稠状物b，收率74.8％。

c)

将b(1.2mmol)溶解在10mL甲醇中，加入KOH(5mmol)和水(0.5mL)室温搅拌6h，TLC监测，原料点消失。蒸除甲醇，加入15mL水使之溶解，稀盐酸调节pH至2-3，过滤，清水洗涤，干燥，柱层析分离，收率48.1％。

¹HNMR(300Hz，CD₃COCD₃)δppm8.18-6.97(m，16H，ArH)，4.29(dt，1H，J＝3.6Hz，J＝10.2Hz，COCH₂ CH)，4.11-4.01(m，1H，CHCOOH)，3.84(s，3H，CH₃)，3.82-3.73(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝16.5Hz，COCH₂)，3.56-3.50(dd，1H，J＝3.6Hz，J＝12.9Hz，COCH₂).

ESI-Q-MS(negative，m/z)：506(M-H⁺)

实施例4：最终产物结构式如下，编号为ZSE-1-33

将ZSE-1-31(1mmol)加入到15％盐酸(10mL)中，搅拌下加热回流5h，TLC监测，原料点消失。停止反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离，得白色固体。收率83.6％。

¹HNMR(300Hz，CD₃COCD₃)δppm8.20-6.99(m，16H，ArH)，4.02-3.92(m，1H，COCH₂ CH)，3.87(s，3H，CH₃)，3.52(m，2H，COCH ₂ CH)，2.99-2.58(m，2H，CH₂COOH).

ESI-Q-MS(negative，m/z)：462(M-H⁺)

实施例5：最终产物结构式如下，编号为ZSE-1-35

将ZSE-1-33(463mg，1mmol)加入到40％的氢溴酸中，加入2mL冰醋酸，加热回流12h，TLC监测，有新产物出现，原料点未完全消失；继续反应8h，TLC监测，无明显变化。停止反应，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析分离，得白色粉末125mg，收率19.8％。

¹HNMR(300Hz，CD₃COCD₃)δppm8.18-6.90(m，16H，ArH)，4.04-3.95(m，1H，COCH₂ CH)，3.56-3.43(m，2H，COCH ₂ CH)，3.00-2.92(dd，1H，J＝6.9Hz，J＝15.9Hz，CH₂COOH)，2.87-2.78(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝15.9Hz，CH₂COOH).

FAB-MS(positive，m/z)：450(M+H⁺)

实施例6：最终产物结构式如下，编号为ZXK-1-5

a)

将4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛(217mg，0.8mmol)，1-(4-甲基苯基)乙酮(0.8mmol)，NaOH(40mg，1mmol)置于25mL单口瓶中，加入10mL无水乙醇，室温搅拌12h，TLC监测，原料点绝大部分消失，停止反应。蒸除溶剂，剩余固体用水洗至中性，干燥，柱层析分离，得黄色固体a，收率57％。

b)

将KOH(14mg，0.25mmol)加入到1mL无水乙醇中，顺次加入a(1.2mmol)和丙二酸二乙酯(1.43mmol)，超声反应3h，TLC监测，原料点消失。停止反应，柱层析分离，得无色粘稠状物b，收率76.5％。

c)

将b(1.2mmol)溶解在10mL甲醇中，加入KOH(5mmol)和水(0.5mL)室温搅拌6h，TLC监测，原料点消失。旋蒸除去甲醇，加入15mL水使之溶解，稀盐酸调节pH至2-3，过滤，清水洗涤，干燥，柱层析分离得c。

d)

将c(1mmol)加入到15％盐酸(10mL)中，搅拌下加热回流5h，TLC监测，原料点消失。停止反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离，得白色固体，收率19.4％。

¹HNMR(300Hz，CD₃COCD₃)δppm10.66(br.s，1H，COOH)，8.20-7.23(m，16H，ArH)，4.04-3.94(m，1H，COCH₂ CH)，3.64-3.48(m，2H，COCH ₂ CH)，3.00-2.92(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝15.9Hz，CH₂COOH)，2.87-2.79(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝15.9Hz，CH₂COOH)，2.38(s，3H，CH₃).

FAB-MS(positive，m/z)：448(M+H⁺)

实施例7：最终产物结构式如下，编号为ZXK-1-45

a)

将4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛(217mg，0.8mmol)，1-(4-氟苯基)乙酮(0.8mmol)，NaOH(40mg，1mmol)置于25mL单口瓶中，加入10mL无水乙醇，室温搅拌12h，TLC监测，原料点绝大部分消失，停止反应。蒸除溶剂，剩余固体用水洗至中性，干燥，柱层析分离，得黄色固体a，收率54％。

b)

将KOH(14mg，0.25mmol)加入到1mL无水乙醇中，顺次加入a(1.2mmol)和丙二酸二乙酯(1.43mmol)，超声反应3h，TLC监测，原料点消失。停止反应，柱层析分离，得无色粘稠状物b，收率11.2％。

c)

将b(1.2mmol)溶解在10mL甲醇中，加入KOH(5mmol)和水(0.5mL)室温搅拌6h，TLC监测，原料点消失。旋蒸除去甲醇，加入15mL水使之溶解，稀盐酸调节pH至2-3，过滤，清水洗涤，干燥，柱层析分离得c。

d)

将c(1mmol)加入到15％盐酸(10mL)中，搅拌下加热回流5h，TLC监测，原料点消失。停止反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离，得白色固体。收率48.0％。

¹HNMR(300Hz，CD₃COCD₃)δppm8.18-7.21(m，16H，ArH)，4.04-3.95(m，1H，COCH₂ CH)，3.65-3.52(m，2H，COCH ₂ CH)，3.00-2.93(dd，1H，J＝6.9Hz，J＝13.2Hz，CH₂COOH)，2.87-2.79(dd，1H，J＝5.7Hz，J＝15.9Hz，CH₂COOH).

ESI-TOF-MS(positive，m/z)：452(M+H⁺)

实施例8：最终产物结构式如下，编号为ZSE-2-12

a)

将4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛(217mg，0.8mmol)，4，4’-联苯乙酮(0.8mmol)，NaOH(40mg，1mmol)置于25mL单口瓶中，加入10mL无水乙醇，室温搅拌12h，TLC监测，原料点绝大部分消失，停止反应。蒸除溶剂，剩余固体用水洗至中性，干燥，柱层析分离，得黄色固体a，收率73％。

b)

将KOH(14mg，0.25mmol)加入到1mL无水乙醇中，顺次加入a(1.2mmol)和丙二酸二乙酯(1.43mmol)，超声反应3h，TLC监测，原料点消失。停止反应，柱层析分离，得无色粘稠状物b，收率83.3％。

c)

将b(1.2mmol)溶解在10mL甲醇中，加入KOH(5mmol)和水(0.5mL)室温搅拌6h，TLC监测，原料点消失。蒸除甲醇，加入15mL水使之溶解，稀盐酸调节pH至2-3，过滤，清水洗涤，干燥，柱层析分离，收率89％。

¹HNMR(300Hz，DMSO-d₆)δppm8.22-7.19(m，21H，ArH)，4.05-3.98(m，1H，CH)，3.95-3.85(m，1H，CHCOOH)，3.38-3.48(m，2H，COCH₂).

ESI-TOF-MS(positive，m/z)：554(M+H⁺)

实施例9：最终产物结构式如下，编号为ZSE-2-13

将ZSE-2-12(1mmol)加入到15％盐酸(10mL)中，搅拌下加热回流5h，TLC监测，原料点消失。停止反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离，得白色固体，收率73.3％。

¹HNMR(300Hz，DMSO-d₆)δppm8.23-7.25(m，21H，ArH)，3.85-3.79(m，1H，CH)，3.69-3.45(m，2H，COCH₂)，2.89-2.68(m，2H，COCH₂).

ESI-TOF-MS(positive，m/z)：510(M+H⁺)

实施例10：最终产物结构式如下，编号为ZSE-2-32

将4-甲基苯甲醛(2400mg，20mmol)和苯乙酮(2400mg，20mmol)溶解在50mL乙醇中，加入NaOH(800mg，20mmol)，室温搅拌7h，蒸干乙醇，加入20mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，95％的乙醇重结晶，得淡黄色固体a3640mg，收率82％。

b)

将a(3330mg，15mmol)溶解在40mL四氯化碳中，加入NBS(1937mg，16.5mmol)，氮气保护，光照下加热回流7h，过滤，蒸干四氯化碳得b。不作处理，继续下述反应。

c)

将b(15mmol)和N-(5-(苯并[d][1，3]二氧)甲基)-4-氟苯胺(2940mg，12mmol)溶解在25mLDMF中，加入无水碳酸钾(2070mg，15mmol)室温搅拌48h，加入25mL水，乙醚(25mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，95％乙醇重结晶，得黄色固体c4240mg，收率76％。

d)

将c(2325mg，5mmol)，丙二酸二乙酯(960mg，6mmol)，NaOH(40mg，1mmol)顺次加入到25mL单口瓶中，加入1mL无水乙醇，超声反应8h，柱层析分离，得白色固体d2437mg，收率78％。

e)

将NaOH(480mg，12mmol)溶解在25mL水中，加入d(1875mg，3mmol)，室温搅拌6h，5％稀盐酸调节pH至5-6，过滤，乙醇+10％水重结晶，得白色固体1160mg，收率68％。

¹HNMR(300Hz，CD₃COCD₃)δppm7.95-6.63(m，16H，ArH)，5.93(s，2H，OCH₂)，4.52(s，2H，CH ₂ N)，4.47(s，2H，CH ₂ N)，4.20(m，1H，COCH₂ CH)，3.76(d，1H，J＝8.1Hz，CHCOOH)，3.67-3.62(m，2H，COCH ₂ CH).

ESI-TOF-MS(positive，m/z)：570(M+H⁺)

实施例11：最终产物结构式如下，编号为ZSE-2-33

将ZSE-2-32(227mg，0.4mmol)加入到15mL10％的盐酸中，搅拌下加热回流6h，乙醚(15mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得白色固体86mg，收率40.9％。

¹HNMR(300Hz，CD₃COCD₃)δppm10.55(br.s，1H，COOH)，7.98-6.68(m，16H，ArH)，5.94(s，2H，OCH₂)，4.59(s，2H，CH ₂ N)，4.53(s，2H，CH ₂ N)，3.86-3.81(m，1H，COCH₂ CH)，3.47-3.45(d，2H，J＝7.2Hz，CH₂COOH)，2.86-2.78(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝15.9Hz，COCH₂)，2.72-2.64(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝15.9Hz，COCH₂).

ESI-TOF-MS(positive，m/z)：526(M+H⁺)

实施例12：最终产物结构式如下，编号为LJZ-1-18

a)

将816mg(4.8mmol)α-萘乙酮、240mg(6mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入6mL乙醇、12滴水使之溶解。将1302mg(4.8mmol)4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于18mL氯仿中，滴加到上述乙醇溶液中，室温搅拌过夜，停止反应。悬出有机溶剂，加水稀释，二氯甲烷萃取，干燥，重结晶(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，得黄色簇状晶体a1.37g，产率＝68％。

b)

将423.5mg(1mmol)a溶于乙醇中，加入192mg(1.2mmol)丙二酸二乙酯，充分搅拌，滴加少量新制的乙醇钠，加热回流。待反应完全，停止加热，稀盐酸调溶液pH值为弱酸性，蒸除乙醇，加二氯甲烷溶解，水洗，干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，得白色固体b500mg，产率＝85％。

c)

将292mg(0.5mmol)b溶于10mL乙醇中，加入氢氧化钾(112mg)水溶液，室温搅拌，待反应完成，加浓盐酸4mL，加热回流，反应8h，停止反应，蒸除乙醇，二氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1+1％HAc)，得白色固体48mg，收率＝20％。

¹HNMR(300MHz，DMSO)δppm12.21(s，1H)，8.22-7.17(m，19H)，3.85(m，1H)，3.61(d，J＝7.2Hz，2H)，2.86(dd，J＝6.5，15.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝8.4，15.8Hz，1H)

ESI-TOF-MS(positive，m/z)：484.2(M+H⁺)

HRMS(m/z，positive)：calc.forC33H26NO3+484.1909，found484.1907(0.37ppm).

实施例13：最终产物结构式如下，编号为NFL-2-12-2

a)

将对甲基苯甲酸甲酯(4.506g，30mmol)溶解在15mLCCl₄中，顺次加入NBS(5.696g，32mmol)和过氧化苯甲酰(0.500g，2.1mmol)，加热回流6h，停止反应，过滤，蒸除CCl₄，得淡黄色粘稠状物。将该粘稠物溶解在20mL丙酮中，顺次加入咔唑(3.340g，20mmol)和K₂CO₃(4.140g，30mmol)，搅拌下加热回流72h，停止反应，过滤，蒸除溶剂，乙醇重结晶，得无色结晶3.345g，收率54.8％。

b)

将4-((9-(9H-咔唑基)甲基)苯甲酸甲酯(1.39g)溶于无水THF中，氮气保护，在冰盐浴下加入315mgLiAIH4，升至室温，继续搅拌4h，TLC检测(P.E.∶EtOAc＝3∶1)原料点消失。过滤，THF洗涤滤渣，合并滤液与洗液，用甲醇淬灭。过滤，浓缩。用稀盐酸-二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩，常压柱层析，得白色固体0.95g，收率75％。

c)

氮气保护，干冰丙酮保持-78℃。向两颈瓶中加入干燥的二氯甲烷20mL，顺序滴加草酰氯1.6mL(5eqiv)，DMSO1.7mL(7eqiv)，搅拌15min，将950mg(4-((9-(9H-咔唑基)-甲基)-苯基)-甲醇溶于干燥的二氯甲烷中，滴加到上述溶液中，搅拌2h。滴加三乙胺5mL，反应升至室温。用1N盐酸萃取，合并有机相，干燥浓缩。TLC检测(P.E.∶EtOAc＝3∶1)原料点消失。减压柱层析，得白色固体888mg。收率94％。

d)

将NaOH(115mg，1.2eq)溶解于乙醇中，加入苯乙酮，搅拌15min，将4-((9-(9H-咔唑基))-甲基)-苯甲醛溶于二氯甲烷中，滴加到NaOH溶液中，室温搅拌后回流加热。TLC检测(P.E.∶EtOAc＝3∶1)原料点消失。用稀盐酸中和反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩。常压柱层析，得淡黄色固体431mg，收率47％。

e)

将KOH(87mg)溶于乙醇中，加入丙二酸二乙酯(0.24mL，2eq)，将300mg(E)-3-(4-((9-(9H-咔唑基))-甲基)-苯基)-1-苯丙基-2-烯-1-酮溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中，超声反应1.5h，得乳白色胶状物。向其中加入1N氢氧化钠水溶液，50℃，搅拌3h。TLC检测(DCM∶MeOH∶HOAc＝20∶2∶1)。过滤，将滤液用稀盐酸调节pH3.0，析出白色固体。过滤，干燥，得293mg，收率77％。

1HNMR(300Mz，CD3OD)δ8.03(d，2H，J＝7.8Hz，ArH)，7.78-7.76(m，2H，ArH)，7.48-7.44(m，1H，ArH)，7.35-7.28(m，6H，ArH)，7.15-7.09(m，4H，ArH)，6.94(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，5.44(s，2H，CH2)，3.94(m，1H，phCH)，3.64(d，1H，J＝9.3Hz，COCH)，3.42(d，2H，J＝8.1Hz，COCH2).

ESI-TOF-MS(m/z，positive)：492.2(M+H+)

HRMS(m/z，positive)：calc.forC31H26NO5+492.1811，found492.1806(-2.61ppm).

实施例14：最终产物结构式如下，编号为NFL-2-14

a)

用醋酸及丙酮将2-(1-(4-((9-(9H-咔唑基))-甲基)-苯基)-3-氧代-3-苯丙基)丙二酸(200mg)溶解，加入稀硫酸(水∶浓硫酸＝6∶1)，回流搅拌至TLC检测(P.E.∶EtOAc＝3∶1+1dropHOAc)原料点基本消失。蒸除丙酮，用EtOAc-H2O萃取，合并有机相，干燥浓缩，减压柱层析，得白色固体58mg，收率32％。

1HNMR(300Mz，Acetone-d6)δ8.15(m，2H，ArH)，7.94-7.91(m，2H，ArH)，7.59-7.53(m，3H，ArH)，7.46-7.38(m，4H，ArH)，7.29-7.17(m，4H，ArH)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，5.60(s，2H，CH2)，3.83-3.74(m，1H，CH)，3.40(d，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.77(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝15.9Hz，CHCH2a)，3.44(dd，1H，J＝9.6Hz，J＝15.9Hz，CHCH2b).

ESI-TOF-MS(m/z，positive)：448.2(M+H+)

HRMS(m/z，positive)：caIc.forC30H26NO3+448.1912，found448.1901(-2.61ppm).

实施例15：最终产物结构式如下，编号为LJZ-3-26

a)

将3.34g(20mmol)卡唑、3.70g(20mmol)对溴苯甲醛、5.0g(36mmol)无水碳酸钾及320mg(5mmol)铜粉置于200mL单口瓶中，加入40mL硝基苯，氮气保护下加热回流6h，停止反应，冷却，过滤，减压蒸除硝基苯，加入乙醇30mL重结晶，得棕色块状固体3.12g，收率＝58％。

b)

将606mg(3mmol)4-环己基苯乙酮、160(4mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入10滴水、20mL乙醇使之溶解；将813mg(3mmol)4-(9-(9H-卡唑基))-苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体1.22g，收率＝89％。

c)

将911mg(2mmol)(E)-3-(4-(9-(9H-卡巴唑基))-苯基-1-(4-环己基苯基)-2-丙烯-1-酮、400mg(2.5mmol)丙二酸二乙酯及0.3mL(2mmol)三乙胺，溶于40mL甲醇中，加热回流6h，停止反应，调节溶液pH值略呈酸性，蒸干甲醇，二氯，甲烷溶解，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚∶二氯甲烷＝20∶1∶1)，得白色固体760mg，收率65％。

d)

将上述所得白色固体610mg(1.04mmol)溶于5mL丙酮，加入10mL乙醇稀释，加入140mg(2.5mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，过滤，干燥，得白色粉末550mg，收率95％。

1HNMR(300Mz，Acetone-d6)δ8.16(d，2H)，7.92(d，2H)，7.68(d，2H)，7.44(d，2H)，7.39-7.21(m，8H)，4.35(m，1H)，3.94(d，1H)，3.80-3.73(m，2H)，2.55(m，1H)，1.81-1.28(m，10H)

HRMS(m/z，positive)：calc.forC36H34NO5+560.2410，found560.2431(-3.84ppm).

实施例16：最终产物结构式如下，编号为LJZ-3-38

a)

将2-(1-(4-(9-(9H-咔唑基))-苯基-3-(4-环己基苯基)-3-氧代丙基)-丙二酸置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流10h，停止反应，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1+1％冰醋酸)，得黄色粉末250mg，收率85％。

1HNMR(300Mz，Acetone-d6)δ7.66(d，2H)，7.41(d，2H)，7.14(d，2H)，6.95(d，2H)，6.88-6.70(m，8H)，3.49(m，1H)，3.04(d，2H)，2.42(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝15.9Hz)，2.30(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝15.9Hz)，1.53(m，1H)，1.29-0.72(m，10H)

HRMS(m/z，positive)：calc.forC35H34NO3+516.2520，found516.2533(-2.56ppm).

实施例17：最终产物结构式如下，编号为LJZ-4-3

a)

将501mg(3mmol)咔唑、873mg(3mmol)4-(4-溴苄氧基)苯甲醛、828mg(6mmol)无水碳酸钾及95mg(1.5mmol)铜粉置于100mL单口瓶中，加入30mL硝基苯，氮气保护下加热回流6h，停止反应，冷却，过滤，减压蒸除硝基苯，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)，得黄色针状晶体，NMR确证分子结构，收率＝53％。

b)

将192mg(1.6mmol)苯乙酮、88mg(2.2mmol)氢氧化钠置于25mL单口瓶中，加入10滴水、10mL乙醇使之溶解；将527mg(1.4mmol)4-(4-(9H-咔唑基)苄氧基)苯甲醛溶于20mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体627mg，MS、NMR确证分子结构，收率＝94％。

c)

将624mg(1.3mmol)(E)-3-(4-(4-(9H-咔唑基)苄氧基)苯基)-1-苯丙-2-烯-1-酮、0.18mL(1.5mmol)丙二酸二甲酯及112mg(2mmol)氢氧化钾溶于40mL甲醇及20mL二氯甲烷的混合溶剂中，加热回流6h，停止反应，调节溶液pH值略呈酸性，蒸干甲醇，二氯甲烷萃取，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝20∶1∶1)，得白色固体572mg。MS确证分子结构，收率＝72％。

d)

将上述所得白色固体572mg(0.94mmol)溶于5mL丙酮，加入10mL乙醇稀释，加入112mg(2.0mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，过滤，干燥，得白色粉末524mg，MS确证分子结构，收率96％。

e)

将所得的双酸化合物524mg(0.90mmol)置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流6h，停止反应，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1+1％冰醋酸)，得白色略发黄粉末170mg，收率35％。

1HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm10.52(s，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，2H)，7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66-7.22(m，13H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，5.21(s，2H)，3.83(s，1H)，3.46(d，J＝6.9Hz，2H)，2.83(dd，J＝6.9，15.9Hz，1H)，2.68(dd，J＝8.4，15.9Hz，1H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₆H₃₀NO₄ ⁺540.21748，found540.2176(0.22ppm).

实施例18：最终产物结构式如下，编号为LJZ-5-17

a)

将528mg(3mmol)4-异丁基苯乙酮、160mg(4mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入10滴水、20mL乙醇使之溶解；将813mg(3mmol)4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体(LJZ-5-13)851mg，收率＝66％。

b)

将700mg(1.63mmol)LJZ-5-13、400mg(3mmol)丙二酸二甲酯及168mg(3mmol)氢氧化钾，溶于10mL二氯甲烷中，加入20mL甲醇，加热回流6h，停止反应，调节溶液pH值略呈酸性，蒸除有机溶剂，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得淡黄色油状物(LJZ-5-15)767mg，收率84％。

c)

将LJZ-5-15767mg(1.37mmol)溶于5mL丙酮，加入10mL乙醇稀释，加入174mg(3mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，过滤，干燥，得白色粉末(LJZ-5-16)707mg，收率97％。

d)

将LJZ-5-16707mg(1.33mmol)置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流6h，停止反应，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1+1％冰醋酸)，得白色粉末648mg，MS、NMR确证分子结构，收率＝99％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm8.19(d，J＝7.8Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42-7.23(m，8H)，4.00(m，1H)，3.66-3.51(m，2H)，2.96(dd，J＝6.6，15.9Hz，1H)，2.83(dd，J＝8.4，15.9Hz，1H)，2.54(d，J＝7.2Hz，2H)，1.89(m，1H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₃H₃₂NO₃ ⁺490.2377，found490.2378(0.20ppm).

实施例19：最终产物结构式如下，编号为LJZ-5-20

a)

将420mg(3mmol)2-甲基-5-乙酰基噻吩、160mg(4mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入10滴水、20mL乙醇使之溶解；将813mg(3mmol)4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得黄色固体(LJZ-5-14)821mg。

b)

将821mg(2.1mmol)LJZ-5-14、396mg(3mmol)丙二酸二甲酯及168mg(3mmol)氢氧化钾，溶于15mL二氯甲烷中，加入10mL甲醇，加热回流6h，停止反应，调节溶液pH值略呈酸性，蒸除有机溶剂，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得淡黄色油状物(LJZ-5-18)648mg，收率59％。

c)

将LJZ-5-18648mg(1.2mmol)溶于5mL丙酮，加入10mL乙醇稀释，加入168mg(3mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，过滤，干燥，得白色粉末(LJZ-5-19)548mg，收率90％。

d)

将LJZ-5-19548mg(1.1mmol)置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流6h，停止反应，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1+1％冰醋酸)，得白色粉末245mg，MS、NMR确证分子结构，收率＝49％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm8.18(d，J＝7.8Hz，2H)，7.74(d，J＝3.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41-7.22(m，6H)，6.87(d，J＝3.3Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.45-3.42(m，2H)，2.92(dd，J＝6.9，15.9Hz，1H)，2.82(dd，J＝8.1，15.9Hz，1H)，2.49(s，3H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₂₈H₂₄NO₃S⁺454.14769，found454.1476(0.20ppm).

实施例20：最终产物结构式如下，编号为LJZ-5-22

a)

将786mg(3mmol)3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯乙酮、160mg(4mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入10滴水、20mL乙醇使之溶解；将813mg(3mmol)4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌6h，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得土黄色固体(LJZ-5-1)890mg，收率＝58％。

b)

将890mg(1.73mmol)LJZ-5-1、264mg(2mmol)丙二酸二甲酯及116mg(2mmol)氢氧化钾，溶于10mL二氯甲烷中，加入20mL甲醇，加热回流6h，停止反应，调节溶液pH值略呈酸性，蒸除有机溶剂，未进一步纯化处理，直接投下一步反应。

c)

将上步所得反应物溶于15mL丙酮，加入15mL乙醇稀释，加入116mg(2mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，过滤，滤饼未纯化，直接投下一步反应。

d)

将上步所得滤饼置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流6h，停止反应，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1+1％冰醋酸)，得黄色粉末716mg，MS、NMR确证分子结构，三步反应总收率为72％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm8.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.97(s，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.21(m，6H)，4.01(m，1H)，3.71(s，3H)，3.69-3.47(m，2H)，2.94(dd，J＝6.9，15.9Hz，1H)，2.82(dd，J＝8.1，15.9Hz，1H)，2.08(s，1H)，1.43(s，17H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₈H₄₂NO₄ ⁺576.3108，found576.3112(0.73ppm).

实施例21：最终产物结构式如下，编号为LJZ-5-39

a)

将550mg(2mmol)4-(4-溴苯基)苯乙酮、120mg(3mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入10滴水、20mL乙醇使之溶解；将542mg(2mmol)4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，得黄色粉末(LJZ-5-3)，未干燥处理，直接投下一步反应。

b)

将上步所得LJZ-5-3、264mg(2mmol)丙二酸二甲酯及112mg(2mmol)氢氧化钾溶于15mL二氯甲烷中，加入10mL甲醇，加热回流10h，停止反应，蒸除有机溶剂，直接投下一步反应。

c)

将上步所得浓缩物溶于15mL丙酮，加入15mL甲醇稀释，加入112mg(2mmol)氢氧化钾的水溶液，加热回流反应6h，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，乙酸乙酯萃取，干燥。

d)

将上步所得乙酸乙酯浓缩物，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流8h，停止反应，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(石油醚∶氯仿＝6∶1+1％冰醋酸)，得白色略发黄粉末186mg，MS、NMR确证分子结构，总收率为16％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm10.71(s，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71-7.64(m，6H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.22(m，6H)，4.03(m，1H)，3.69(dd，J＝6.9，16.8Hz，1H)，3.61(dd，J＝6.3，16.8Hz，1H)，3.00(dd，J＝6.9，15.9Hz，1H)，2.86(dd，J＝8.4，15.9Hz，1H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₅H₂₇BrNO₃ ⁺588.1169，found588.1162(0.71ppm).

实施例22：最终产物结构式如下，编号为LJZ-5-41

a)

将768mg(3mmol)3，5-二三氟甲基苯乙酮、160mg(4mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入10滴水、20mL乙醇使之溶解；将813mg(3mmol)4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得黄色固体(LJZ-5-31)956mg，收率＝63％。

b)

将856mg(1.7mmol)LJZ-5-31、400mg(3mmol)丙二酸二甲酯及168mg(3mmol)氢氧化钾，溶于10mL二氯甲烷中，加入20mL甲醇，加热回流8h，停止反应，蒸除有机溶剂，直接投下一步反应。

c)

将上步所得浓缩物溶于15mL丙酮，加入10mL乙醇稀释，加入560mg(10mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，乙酸乙酯萃取，干燥。

d)

将上步所得乙酸乙酯浓缩液置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流4h，停止反应，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离(石油醚∶氯仿＝6∶1+1％冰醋酸)，得白色粉末260mg，MS、NMR确证分子结构，三步反应总收率为55％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm8.61(s，2H)，8.31(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.23(m，6H)，4.01(m，1H)，3.85(d，J＝6.9Hz，2H)，3.00(dd，J＝6.6，15.9Hz，1H)，2.85(dd，J＝7.8，16.2Hz，1H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₁H₂₂F₆NO₃ ⁺570.1498，found570.1503(0.99ppm).

实施例23：最终产物结构式如下，编号为LJZ-5-42

a)

将534mg(3mmol)6-乙酰基-1，4-苯并二氧六环、160mg(4mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入10滴水、20mL乙醇使之溶解；将813mg(3mmol)4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体(LJZ-5-32)842mg，收率为65％。

b)

将742mg(1.72mmol)LJZ-5-32、400mg(3mmol)丙二酸二甲酯及168mg(3mmol)氢氧化钾，溶于20mL二氯甲烷中，加入20mL甲醇，加热回流8h，停止反应，蒸除有机溶剂，直接投下一步反应。

c)

将上步所得浓缩物溶于15mL丙酮，加入10mL乙醇稀释，加入560mg(10mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，乙酸乙酯萃取，干燥。

d)

将上步所得乙酸乙酯浓缩液置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流8h，停止反应，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离(石油醚∶氯仿＝3∶1+1％冰醋酸)，得白色粉末540mg，MS、NMR确证分子结构，三步反应总收率为64％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm8.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.50-7.21(m，9H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(t，J＝5.1Hz，2H)，4.27(t，J＝5.1Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.49(d，J＝7.2Hz，2H)，2.87(dd，J＝7.8，15.9Hz，1H)，2.76(dd，J＝7.5，15.9Hz，1H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₁H₂₆NO₅ ⁺492.1805，found492.1810(0.92ppm).

实施例24：最终产物结构式如下，编号为LJZ-6-4

a)

将726mg(3mmol)4-乙酰基-4’-甲氧基联苯醚、160mg(4mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入10滴水、20mL乙醇使之溶解；将813mg(3mmol)4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得黄色固体(LJZ-5-47)1.45g，收率＝92％。

b)

将1240mg(2.5mmol)LJZ-5-47、396mg(3mmol)丙二酸二甲酯及162mg(3mmol)甲醇钠，溶于20mL二氯甲烷中，加入20mL甲醇，加热回流6h，停止反应，蒸除有机溶剂，直接投下一步反应。

c)

将上步所得浓缩物溶于15mL丙酮，加入10mL乙醇稀释，加入336mg(6mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，乙酸乙酯萃取，干燥。

d)

将上步所得乙酸乙酯浓缩液置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流4h，停止反应，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1+1％冰醋酸)，得白色粉末470mg，MS、NMR确证分子结构，三步反应总收率为66％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm8.13(d，J＝7.5Hz，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.16(m，6H)，6.94-6.83(m，6H)，4.00(m，1H)，3.74(s，3H)，3.52(dd，J＝6.0，16.8Hz，1H)，3.44(dd，J＝8.7，16.8Hz，1H)，2.84(dd，J＝7.8，15.6Hz，1H)，2.72(dd，J＝7.2，15.6Hz，1H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₆H₃₀NO₅ ⁺556.2118，found556.2120(0.28ppm).

实施例25：最终产物结构式如下，编号为LJZ-6-12

a)

将1.67g(10mmol)咔唑、2.03g(10mmol)2-氟-4-溴苯甲醛、2.48g(18mmol)无水碳酸钾及320mg(5mmol)铜粉置于100mL单口瓶中，加入40mL硝基苯，氮气保护下加热回流7h，停止反应，冷却，过滤，减压蒸除硝基苯，乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，乙醇重结晶，得棕色固体1.21g，收率为42％。

b)

将606mg(3mmol)4-环己基苯乙酮、160mg(4mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入15mL乙醇使之溶解；将867mg(3mmol)2-氟-4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得黄色固体(LJZ-6-9)960mg，收率＝68％。

c)

将960mg(2mmol)LJZ-6-9、400mg(3mmol)丙二酸二甲酯及162mg(3mmol)甲醇钠溶于10mL二氯甲烷中，加入20mL甲醇，加热回流6h，停止反应，蒸除有机溶剂，直接投下一步反应。

d)

将上步所得浓缩物溶于15mL丙酮，加入10mL乙醇稀释，加入560mg(10mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得淡黄色油状物。

e)

将上步所得油状物置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流7h，停止反应，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1+1％冰醋酸)，得白色粉末698mg，MS、NMR确证分子结构，三步反应总收率为81％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm8.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(t，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.12(m，10H)，4.25(m，1H)，3.60(m，2H)，2.92(m，2H)，2.57(m，1H)，1.81-1.69(m，5H)，1.49-1.24(m，5H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₅H₃₃FNO₃ ⁺534.2439，found534.2447(1.48ppm).

实施例26：最终产物结构式如下，编号为LJZ-6-22

a)

将178mg(1mmol)6-乙酰基-1，4-苯并二氧六环、80mg(2mmol)氢氧化钠置于50mL单口瓶中，加入10mL乙醇使之溶解；将280mg(0.97mmol)2-氟-4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌过夜，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体(LJZ-6-18)386mg，收率为89％。

b)

将386mg(0.86mmol)LJZ-6-18、132mg(1mmol)丙二酸二甲酯及54mg(1mmol)甲醇钠溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL甲醇，加热回流6h，停止反应，蒸除有机溶剂，直接投下一步反应。

c)

将上步所得浓缩物溶于10mL丙酮，加入10mL甲醇稀释，加入112mg(2mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌8h，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，乙酸乙酯萃取，干燥。

d)

将乙酸乙酯浓缩物置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流6h，停止反应，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1+1％冰醋酸)，得淡黄色固体210mg，MS、NMR确证分子结构，三步反应总收率为48％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm8.19(d，J＝7.5Hz，2H)，7.74(t，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.36(m，8H)，7.28(t，J＝6.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.32(t，J＝5.4Hz，2H)，4.31(t，J＝5.4Hz，2H)，4.22(m，1H)，3.59(dd，J＝7.5，16.8Hz，1H)，3.51(dd，J＝6.9，16.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝7.2，16.5Hz，1H)，2.88(dd，J＝8.1，16.5Hz，1H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₁H₂₅FNO₅ ⁺510.1711，found510.1717(1.21ppm).

实施例27：最终产物结构式如下，编号为LJZ-6-32

a)

将678mg(3mmol)4-苄氧基苯乙酮、160mg(4mmol)氢氧化钠置于100mL单口瓶中，加入10滴水、10mL乙醇使之溶解；将813mg(3mmol)4-(9-(9H-咔唑基))苯甲醛溶于10mL二氯甲烷中，滴加到上述乙醇混合液中，室温搅拌6h，过滤，乙醇、石油醚洗涤，干燥，得淡黄色粉末(LJZ-6-23)1.31g，收率91％。

b)

将958mg(2.0mmol)LJZ-6-23、396mg(3.0mmol)丙二酸二甲酯及162mg(3.0mmol)甲醇钠溶于20mL二氯甲烷中，加入20mL甲醇，加热回流8h，停止反应，蒸除有机溶剂，直接投下一步反应。

c)

将上步所得浓缩物溶于10mL丙酮，加入10mL乙醇稀释，加入224mg(4mmol)氢氧化钾的水溶液，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，稀盐酸调节溶液pH值2-3，乙酸乙酯萃取，干燥。

d)

将乙酸乙酯浓缩物置于单颈瓶中，加入30mL盐酸(6M)和3mL冰醋酸，加热回流6h，停止反应，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1+1％冰醋酸)，得银白色固体354mg，MS、NMR确证分子结构，三步反应总收率为33％。

¹HNMR(300MHz，acetone-d₆)：δppm8.19(d，J＝7.5Hz，2H)，8.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51-7.23(m，13H)，7.10(d，J＝9.3Hz，2H)，5.21(s，2H)，3.99(m，1H)，3.57(dd，J＝7.2，16.8Hz，1H)，3.49(dd，J＝6.3，16.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝6.9，15.9Hz，1H)，2.83(dd，J＝8.4，15.9Hz，1H)

ESI-HRMS(m/z，positive)：calc.forC₃₆H₃₀NO₄ ⁺540.2169，found540.2158(2.23ppm).

药理实验

实验例：本发明的化合物对人重组PTP1B酶的抑制作用

方法：

利用BL21E.Coli大肠杆菌制备基因重组的人PTP1B工程菌，并应用GST亲和层析纯化蛋白，得到PTP1B蛋白。以硝基磷酸盐为底物，进行PTP1B的酶学反应，体外观察药物对PTP1B蛋白活性的影响。

结果：

分别测定了上述化合物在终浓度为10^-4M、10^-5M时对基因重组的人PTP1B的抑制率；

测定并计算几种本发明化合物的。结果如表1所示。

表1.受试化合物对基因重组人PTP1B酶的抑制作用

Claims (10)

1.一种由下述通式(IAa)表示的苯丙酸类化合物及其生理上可接受的盐：

R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；

取代基选自羟基、C_1-6直链或支链烷基、C_3-6环烷基、C_1-6直链或支链烷氧基、苯氧基、卤素、单或多卤代甲基、苯基、卤代苯基、亚甲二氧基、乙二氧基。

2.一种由下述通式(IAb)表示的苯丙酸类化合物及其生理上可接受的盐：

R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；

取代基选自羟基、C_1-6直链或支链烷基、C_3-6环烷基、C_1-6直链或支链烷氧基、苯氧基、卤素、单或多卤代甲基、苯基、卤代苯基、亚甲二氧基、乙二氧基。

3.具有如下结构的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：

4.权利要求1～2中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，式IV化合物与式V化合物反应生成式VI化合物，式VI化合物再与丙二酸二酯反应，经水解或水解脱羧反应后生成通式I所示化合物：

其中，R的定义同权利要求1；R′为H或-COOH；R₁及R₂选自氢；W表示-Br。

5.一种药物组合物，含有有效剂量的如权利要求1～3中任一项所述的任一化合物和在药学上可接受的载体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。

7.如权利要求1～3任一项所述的化合物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂中的用途。

8.如权利要求1～3任一项所述的化合物用于制备预防或治疗蛋白酪氨酸磷酸酶1B相关疾病的药物中的应用。

9.根据权利要求8的应用，所述的疾病选自代谢综合征疾病以及恶性肿瘤。

10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的代谢综合征疾病包括糖尿病、高血压、肥胖、高血脂，所述的恶性肿瘤包括乳腺癌。