JP2002212063A - コポリビドン含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な
薬物を安定に配合した医薬製剤を提供する。 【解決手段】 ポリエチレングリコール含有製剤で不安
定な薬物をコポリビドンを含有する被覆剤で被覆してな
る安定化された製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、コポリビドンを含
有する被覆剤で被覆してなる、保存安定性に優れた製
剤、特に医薬製剤等に関する。

【０００２】

【従来の技術】経口製剤として一般的である錠剤は、希
釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等、種々の添加剤を用い
て成形される。活性化合物によっては通常の流通、保存
状態において、光に対して安定性が懸念されるものがあ
り、それらに対してはフィルムコーティングにより、遮
光効果を付与する被膜を施すことが多い。また、薬物の
苦味を防ぐためにも被膜を施すことは有用な手段であ
る。この被膜は水溶性被膜剤としてヒドロキシプロピル
メチルセルロース（HPMC）、あるいはヒドロキシプロピ
ルセルロース(HPC)、可塑剤としてポリエチレングリコ
ール(PEG)、遮光剤として酸化チタン、そして必要に応
じて三二酸化鉄等の着色剤を含有する組成が一般的であ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】錠剤において、フィル
ム強度の増強、工程中における展延性向上、外観向上の
ため、可塑剤の添加が必須であり、水溶性被覆剤の可塑
剤としてはポリエチレングリコールが一般的である。し
かし、医薬活性成分等の活性化合物によっては、ポリエ
チレングリコールの添加により、熱や、光に対しての主
薬安定性が悪くなり、医療分野での通常の保存状態で
も、活性が充分な期間維持できないという製剤上の問題
がある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、ポリエチレングリコールの代替となる
可塑剤について鋭意検討した結果、予想外にもフィルム
形成添加剤として知られているコポリビドンが、活性化
合物の安定性を低下させない有用な可塑剤であり、ポリ
エチレングリコールの代わりに使用できることを見出
し、この知見に基づいて、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、 （１）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物
を、（ポリエチレングリコールを含まない）コポリピド
ン含有被覆剤で被覆した安定製剤； （２）薬物が、ポリエチレングリコール含有被覆剤で被
覆された製剤で不安定な薬物である上記（１）記載の製
剤； （３）被覆剤が水溶性高分子を含有する上記（１）記載
の製剤； （４）被覆剤がさらに遮光剤を含有してなる上記（１）
記載の製剤； （５）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物
が式

【化３】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有し
ていてもよい複素環基、Ｒ²は水素原子または置換基を
有していてもよい炭化水素基、Ｒ³は水素原子、置換基
を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい
てもよい複素環基、ＸはＣＨＲ⁴、ＮＲ⁴、ＯまたはＳ
（Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化
水素基を示す。）、ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、Ｘが
ＣＨ₂を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、----
は単結合または二重結合、Ａ環は置換基を有していても
よい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環は置換
基を有していてもよいベンゼン環、およびｍは１ないし
４の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩であ
る上記（１）記載の製剤、（６）ポリエチレングリコー
ル含有製剤で不安定な薬物が式

【化４】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
し、Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１また
は２個含んでいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素
基を示し、Ｙ’は２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示
し、Ｒ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、水
素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキ
ルを示し、Ａ’環はさらに置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を、Ｂ’環はさらに置換基を有していてもよい
４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその
塩である上記（１）記載の製剤、 （７）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物
が、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ
−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］
アセチルアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、６−（４−
ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリ
ル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル
テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−
（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メト
キシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、
（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、
（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、
（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メト
キシテトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル
−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６−
（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メト
キシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］
テトラリン、（＋）−６−［４−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、
（＋）−６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４
−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル］テトラリン、その光学活性体およびその塩
から選ばれる上記（１）記載の製剤； （８）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる
薬物をコポリビドンを含有する被覆剤で被覆することを
特徴とする製剤の安定化方法； （９）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる
薬物を安定化するためのコポリビドン含有被覆剤の使
用； （１０）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定とな
る薬物を安定化するため被覆剤におけるコポリビドンの
使用； （１１）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定とな
る薬物を安定化するための被覆剤における上記（１０）
記載のコポリビドンの使用；などを提供する。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明で用いる「コポリビドン」
は、薬添規や、欧薬局方に収載されており、１−ビニル
−２−ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体であって、そ
の重量比は３：２である。コポリビドンは市販品にて入
手できる〔プラスドンＳ−６３０（商品名） ＩＳＰ
社、コリドンＶＡ６４（商品名） ＢＡＳＦ社〕。「コ
ポリビドン」の被覆剤中の含量は、例えば約５〜約５０
重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％、より好まし
くは約１０〜約２０重量％である。

【０００６】本発明で用いる「被覆剤」は、「コポリビ
ドン」の他に、コーティング基剤を含む。該コーティン
グ基剤の被覆剤中の含量は、一般製剤の製造に用いられ
る量である。また、「被覆剤」は、所望により、被覆剤
および医薬製剤に悪影響を及ぼさない添加物をさらに含
んでいてもよい。さらに、「被覆剤」は、上記各成分を
水または有機溶媒に溶解または分散した液であってもよ
い。該有機溶媒の種類は、特に限定されず、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類；アセトン等のケトン類が使用できる。また、
水と有機溶媒との混合液も使用することができる。

【０００７】上記コーティング基剤としては、例えば糖
衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィ
ルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基
剤などが挙げられる。糖衣基剤としては、白糖が用いら
れ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、
アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれ
る１種または２種以上を併用してもよい。水溶性フィル
ムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチル
セルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品
名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなど
の合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられ
る。腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシ
ネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタ
ル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリ
ル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロー
ムファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイ
ドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ
社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ
（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高
分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。徐放性
フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセル
ロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商
品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ
（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高
分子などが挙げられる。上記したコーティング基剤は、
その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。被
覆剤としては、作業環境等の観点から、被覆剤は水溶性
のものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどの
水溶性高分子を含有するものが好ましい。

【０００８】上記した添加物としては、例えば遮光剤、
着色剤、香料等が挙げられ、その添加量は、一般製剤の
製造に用いられる量である。遮光剤としては、例えば酸
化チタン、三二酸化鉄、酸化亜鉛等の無機物の酸化物が
挙げられる。遮光剤は、好ましくは金属酸化物であり、
さらに好ましくは酸化チタンである。酸化チタンの代わ
りにタルクや、硫酸バリウムも遮光剤として使用するこ
とも好ましい。着色剤としては、例えば水溶性食用ター
ル色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号お
よび５号、食用青色１号および２号等）、水不溶性レー
キ色素（上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩
等）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル等）
などが挙げられる。香料としては、例えばレモン油、オ
レンジ、ｄｌ−またはｌ−メントールなどが挙げられ
る。

【０００９】本発明における「被覆剤」は、例えば上記
した「コポリビドン」とコーティング基剤とを、所望に
より上記添加物を添加した後、混合することにより製造
される。また、「被覆剤」は、上記各成分を水または上
記有機溶媒に溶解または分散することによっても製造さ
れ、このような製造方法により、均一な被覆を得ること
ができる。

【００１０】本発明の「製剤」は、「ポリエチレングリ
コール含有製剤で不安定な薬物」を上記被覆剤で被覆す
ることにより得られる製剤、特に医薬製剤である。該
「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」
は、「薬物」単独であっても、「薬物」と製剤の製造に
用いられる慣用の「製剤成分」との混合物であってもよ
い。薬物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
細粒剤および丸剤などが挙げられる。

【００１１】「ポリエチレングリコール含有製剤で不安
定な薬物」とは、その不安定化の作用機序は不明である
が、ポリエチレングリコール含有製剤、とりわけ、ポリ
エチレングリコール含有被覆剤で被覆された製剤中で不
安定化される薬剤を意味し、例えば、下記するような薬
物のうち、暗所での６０℃、４週間保存において、薬物
含量が製造直後の含量の０．５重量％以上減少する薬物
が包含される。より不安定な薬物としては、同条件下の
保存で２重量％以上減少する薬物を意味する。あるい
は、総類縁物質の０．２重量％以上の増加、または総未
知分解物質の０．２重量％以上が出現する薬物がこのよ
うな不安定な薬物に包含される。このような薬物として
は、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病
薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神
経作用薬、脳代謝改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮
剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、
呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔
用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、
血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張
薬、高脂血症治療剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、
糖尿病治療剤、骨粗しょう症治療剤、骨格筋弛緩薬、鎮
うん剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ
剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アル
ツハイマー治療薬などから選ばれた１種または２種以上
の成分が挙げられる。これら「薬物」の「製剤」中の含
量は、「薬物」の有効量であればよい。

【００１２】以下、上記した薬物の具体例を述べるが、
不安定化の程度は個々の薬物と他の製剤成分の組み合わ
せによって変動するので、以下の具体例には、安定化の
必要ないものも包含される場合がありうる。滋養強壮保
健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミ
ンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ
_１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩な
ど）、ビタミンＢ_２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミ
ンＢ _６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコ
ルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタ
ミンＢ_１２（酢酸ヒドロキソコバラミンなど）のビタミ
ン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タ
ンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトア
ミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフ
ェンヒドラミン、ｄｌ-マレイン酸クロルフェニラミ
ン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカビン、塩酸メチル
エフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフ
ェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチ
ーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナク
ナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノ
ピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコロー
ル、ペンタゾシンなどが挙げられる。向精神病薬として
は、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げら
れる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロ
ルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗う
つ薬としては、例えばイミプラミン、マプロチリン、ア
ンフェタミンなどが挙げられる。

【００１３】催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラ
ム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバ
ルビタールナトリウムなどが挙げられる。鎮痙薬として
は、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒド
ラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。中枢神経作
用薬としては、例えばシチコリン、ロチレニンなどが挙
げられる。脳代謝改善剤としては、例えばイデベノン、
ビンポセチン、塩酸メクロフェニキセート、８−〔１−
オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４
−イル〕プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはその塩などが挙げられ
る。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カル
バマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤として
は、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬としては、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、
ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイ
ヒ油などの健胃消化剤；塩酸ペルペリン、耐性乳酸菌、
ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。制酸剤と
しては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタ
ルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなど
が挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばベンツイミダ
ゾール系化合物（例、ランソプラゾール、オメプラゾー
ル、ラベプラゾール、パントプラゾール）、ファモチジ
ン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。

【００１４】鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラ
スチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィ
リン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネ
シン、リン酸コデインなどが挙げられる。鎮吐剤として
は、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなど
が挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバ
ロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、
例えばテオフィリン、硫酸サルブタノールなどが挙げら
れる。抗アレルギー薬としては、例えばアンレキサノク
ス、セラトロダストなどが挙げられる。歯科口腔用薬と
しては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノ
ロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインな
どが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸
ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジ
ル、ｄｌ-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げら
れる。強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシン
などが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プ
ロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロール
などが挙げられる。利尿薬としては、例えばイソソルピ
ド、フロセミドなどが挙げられる。血圧降下剤として
は、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサ
メトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラペタロール、塩
酸マニジピン、カンデサルタン シレキセチル、メチル
ドーパ、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、
イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ポミ
サルタン、リピサルタン、フォラサルタンなどが挙げら
れる。

【００１５】血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレ
フリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例え
ば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミル
などが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシ
ンナリジンなどが挙げられる。高脂血症治療剤として
は、例えばセリバスタンチンナトリウム、シンバスタチ
ン、プラバススタチンなどが挙げられる。利胆剤として
は、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げ
られる。抗生物質としては、例えばセファレキシン、ア
モキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチア
ム、塩酸セフォゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフス
ロジンナトリウムなどのセフェム系抗生物質；アンピシ
リン、シクラシン、スルベニシリンナトリウム、ナリジ
クス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナ
トリウムなどのモノバクタム系抗生物質；ペネム系抗生
物質およびカルパペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば塩酸スルファメチゾール、
チアゾスルホンなどが挙げられる。糖尿病治療剤として
は、例えばトルブタミド、ボグリボース、チアゾリジン
ジオン誘導体（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾ
ン、５−〔〔４−〔２−（メチル−２−ピリジニルアミ
ノ）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−２，４−チアゾリ
ンジオン）、アカルボース、ミグリトール、エミグリテ
ートなどが挙げられる。骨粗しょう症治療剤としては、
例えばイプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬
としては、例えばメトカルパモールなどが挙げられる。
鎮うん剤としては、例えば塩酸メクリジン、シメンヒド
リナートなどが挙げられる。

【００１６】ホルモン剤としては、例えばリオチニンナ
トリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾ
ロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙
げられる。アルカロイド系麻薬としては、例えばアヘ
ン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸ア
ヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。サ
ルファ剤としては、例えばスルファミン、スルファメチ
ゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えば
アロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝
固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、
ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。アルツハ
イマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセ
チン、８−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチ
ル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはそ
の塩などが挙げられる。

【００１７】「ポリエチレングリコール含有製剤で不安
定な薬物」は、さらに好ましくは式

【化５】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有し
ていてもよい複素環基、Ｒ²は水素原子または置換基を
有していてもよい炭化水素基、Ｒ³は水素原子、置換基
を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい
てもよい複素環基、ＸはＣＨＲ⁴、ＮＲ⁴、ＯまたはＳ
（Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化
水素基を示す。）、ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、Ｘが
ＣＨ₂を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、----
は単結合または二重結合、Ａ環は置換基を有していても
よい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環は置換
基を有していてもよいベンゼン環、およびｍは１ないし
４の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩（以
下、単に化合物（Ｉ）と称する場合がある）である。

【００１８】化合物（Ｉ）において、Ｒ¹は置換基を有
していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい
アミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水
素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化
水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基
等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好まし
い。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用
いられる。「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等
が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等
が汎用される。「アルケニル基」は、例えば低級アルケ
ニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、
アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニル
等のＣ _2-6アルケニル基等が汎用される。「アルキニル
基」は、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えば
エチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ
_2-6アルキニル基等が汎用される。「シクロアルキル
基」は、例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシル等のＣ_{3- 6}シクロアルキル基等が汎
用される。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンス
リル等のＣ_6-14アリール基等が好ましく、例えばフェニ
ル基等が汎用される。

【００１９】「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、
例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペ
ンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル等
のハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基等）、
低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ_1-6アルコキシ基
等）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ等のモノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基等）、カルボキシル基、低級アルキルカ
ルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル等のＣ
_1-6アルキル−カルボニル基等）、低級アルコキシカル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等
のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基等）、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル等のモノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基等）、
ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイル基等）、アリールカルバモイル基
（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイ
ル等のＣ_6-10アリール−カルバモイル基等）、アリール
基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ_6-10アリール基
等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナ
フチルオキシ等のＣ_6-10アリールオキシ基等）、ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基
（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミ
ノ等のハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カ
ルボニルアミノ基等）、オキソ基等が用いられる。該
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素
基」は、上記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置
に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していても
よく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一また
は異なっていてもよい。

【００２０】Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものは、例
えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル等のＣ_1-6アルキル基等）、アルケニル基
（例えば、ビニル等のＣ_2-6アルケニル基等）、アルキ
ニル基（例えば、エチニル等のＣ_2-6アルキニル基
等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
_3-6シクロアルキル基等）およびアリール基（例えば、
フェニル等のＣ_6-14アリール基等）等、特にアルキル基
（例えば、メチル等のＣ _1-6アルキル基等）およびシク
ロアルキル基（例えば、シクロプロピル等のＣ_3-6シク
ロプロピル等）等が汎用される。該「アルキル基」、
「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキ
ル基」、「アリール基」は、例えば上記「炭化水素基」
が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素等のハ
ロゲン原子等）等を１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。

【００２１】Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよ
いアミノ基」は、置換基として例えば上記「置換基を有
していてもよい炭化水素基」等を１または２個有してい
てもよいアミノ基等が挙げられる。この「アミノ基」が
有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例え
ば置換基を有していてもよい低級アルキル基および置換
基を有していてもよいアリール基等が１または２個用い
られ、特に置換基を有していてもよい低級アルキル基等
が１個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル等のＣ_1-6アル
キル基等が用いられる。該「低級アルキル基」は、例え
ば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を１
ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例
えばフェニル基等のＣ_6-10アリール基等が用いられる。
該「アリール基」は、例えば上記「炭化水素基」が有し
ていてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素等のハ
ロゲン原子、メトキシ、エトキシ等のＣ_1-6アルコキシ
基等）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有して
いてもよい。該「置換基を有していてもよいアミノ基」
としては、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基
（例、メトキシ等のＣ_1-4アルコキシ基等）で置換され
たフェニルアミノ基、または低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル等のＣ_1-4
アルキル基等）で置換されたモノアルキルアミノ基等が
汎用される。

【００２２】Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた
１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３
個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５
ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単
環式または２環式）複素環基等が挙げられる。例えば２
−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、
２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリ
ジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４
−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−
チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３
−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−
ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、
１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１
Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素
原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子
を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または
４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピ
リジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキ
シド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホ
リニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または
４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニ
ル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジ
ニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピ
ラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル
等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、
例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサ
リニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフ
チリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリ
ジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチア
ジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好まし
くは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ない
し２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中で
も、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７
員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよい複素環基」
の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原
子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
た１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環
基等が用いられる。具体的には、例えば１−，２−また
は３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、
２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２
−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラ
ジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２
−、３−または４−ピリジル、２−フリルまたは３−フ
リル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、
３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキ
サゾリル等が挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素
複素環基（例、ピリジル等）等が用いられる。

【００２３】該「置換基を有していてもよい複素環基」
の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例
えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6ア
ルキル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等のＣ_3-6シクロアルキル基等）、低級アルキニル基
（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等の
Ｃ_2-6アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、
ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル等のＣ_2-6アルケニル基等）、アラルキル基（例え
ばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ
_7-11アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニ
ル、ナフチル等のＣ_6-10アリール基等、好ましくはフェ
ニル基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ_1-6アルコ
キシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等
のＣ_6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基
（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル基
等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナ
フトイル基等のＣ_6-10アリール−カルボニル基等）、低
級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
イソブチリルオキシ等のＣ_1-6アルキル−カルボニルオ
キシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベ
ンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_6-10アリール
−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_7-11アラル
キルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ
−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例え
ば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−ま
たはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基等）、オキソ
基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等
のモノ−Ｃ _1-4アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキ
ルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ_1-4アルキル
アミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミ
ノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジ
ヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-
エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基
等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ等のＣ_1-3アルキレンジオキシ基
等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモ
イル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メ
チルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロ
ピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、
N-ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキルスル
ファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例え
ば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルフ
ァモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチ
ルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイ
ル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ_1-6アルキ
ルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチ
オ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオ基等）、低級
アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチ
ルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニル基
等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスル
フィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_6-10アリールス
ルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホ
ニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニル
スルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_6-10アリールス
ルホニル基等）等が用いられる。該「置換基を有してい
てもよい複素環基」の「複素環基」は、上記の置換基
を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好まし
くは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以
上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。

【００２４】Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えば
ハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ_1-6アルキ
ル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカ
ルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ
_7-12アラルキルオキシ−カルボニル等）等が用いられ
る。

【００２５】Ｒ¹は、例えば（i）置換基を有していても
よい低級アルキル基、(ii）置換基を有していてもよい
低級シクロアルキル基、(iii）置換基を有していてもよ
い低級アルケニル基、(iv）置換基を有していてもよい
アリール基、(v）置換基を有していてもよいモノまたは
ジ低級アルキルアミノ基、(vi）置換基を有していても
よいアリールアミノ基または(vii）置換基を有していて
もよい５または６員含窒素複素環基等が好ましい。

【００２６】上記「低級アルキル基」は、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等が好ましい。「低
級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-6
シクロアルキル基等が好ましい。「低級アルケニル基」
は、例えばビニル、１−プロペニル、ブテニル等のＣ
_2-6アルケニル基等が好ましい。「アリール基」は、例
えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ _6-10
アリール基等が好ましい。「低級アルキルアミノ基」
は、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチ
ルアミノ等のモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基
等が好ましい。「アリールアミノ基」は、例えばフェニ
ルアミノ等のＣ_6-10アリールアミノ基等が好ましい。
「５または６員含窒素複素環基」は、例えば２−、３−
または４−ピリジル等の５または６員含窒素複素環基等
が好ましい。これらの基が有していてもよい置換基とし
ては、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置
換基等が１ないし５個用いられる。

【００２７】Ｒ¹のさらに好ましい例は、i）ハロゲンま
たはＣ_1-6アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基、ii）Ｃ_3-6シクロアル
キル基、iii）Ｃ_2-6アルケニル基、iv）Ｃ_1-6アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲノＣ_1-6アルキル−カルボニルアミ
ノまたはハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換され
ていてもよいＣ_6-10アリール基、v）モノ−またはジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、vi）１ないし３個のＣ_1-6アル
コキシ基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールアミノ
基またはvii）Ｃ_7-11アラルキルオキシカルボニル基で
１ないし２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基
等である。特に、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロ
メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリ
フルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフル
オロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６
−トリフルオロヘキシル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等）またはモノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert
-ブチルアミノ等）等が汎用され、中でも、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはモノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、特にハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、とりわけＣ_1-3アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル等）が好ましい。

【００２８】化合物（Ｉ）におけるＲ²は水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。Ｒ²と
しては水素原子または置換基を有していてもよい低級
（Ｃ_1-6）アルキル基が好ましく用いられ、より好まし
くは、水素原子または低級（Ｃ_1-6）アルキル基、特に
水素原子が汎用される。該「置換基を有していてもよい
低級（Ｃ_1-6）アルキル基」の「置換基」は例えば、上
記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。

【００２９】化合物（Ｉ）におけつＲ³は水素原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有し
ていてもよい複素環基を示す。Ｒ³で示される「置換基
を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好
ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ_1-6アルキ
ル基等）、アルケニル基（例えば、ビニル等のＣ_2-6ア
ルケニル基等）、アルキニル基（例えば、エチニル等の
Ｃ_2-6アルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキル基等）およびアリ
ール基（例えば、フェニル等のＣ_6-14アリール基等）
等、特にアルキル基（例えば、メチル等のＣ_1-6アルキ
ル基等）およびアリール基（例えば、フェニル等のＣ
_6-14アリール基等）等が汎用される。該「アルキル
基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロ
アルキル基」、「アリール基」は、例えば上記「炭化水
素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素
等のハロゲン原子等）等を１ないし５個、好ましくは１
ないし３個有していてもよい。

【００３０】Ｒ³で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、
例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原
子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５また
は６員複素環基等が用いられる。具体的には、例えば１
−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミ
ダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピ
ペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−また
は２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チ
エニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３
−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリ
ル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソ
オキサゾリル等が挙げられる。特に好ましくは、６員含
窒素複素環基（例、ピリジル等）等が用いられる。

【００３１】Ｒ³で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えば
ハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ_1-6アルキ
ル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカ
ルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ
_7-12アラルキルオキシ−カルボニル等）、アミノ基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エ
チルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）等等が用いられ
る。

【００３２】Ｒ³は、例えば（i）水素原子、(ii）置換
基を有していてもよい低級アルキル基、(iii）置換基を
有していてもよいアリール基、（iv）置換基を有してい
てもよい５または６員複素環基等が好ましく、さらに例
えば（i）水素原子、(ii）低級アルキル基、(iii）置換
基を有していてもよいＣ_6-10アリール基、（iv）置換基
を有していてもよい６員含窒素複素環基等が好ましい。
該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基等が挙げられる。さ
らに好ましくは、Ｒ³は水素原子、フェニル基、２−、
３−または４−ピリジル基である。特に好ましくは水素
原子である。

【００３３】化合物（Ｉ）におけるＸはＣＨＲ⁴、Ｎ
Ｒ⁴、ＯまたはＳ（Ｒ⁴は水素原子または置換基を有して
いてもよい炭化水素基を示す）を示す。Ｒ⁴としてはそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級
（Ｃ_1-6）アルキル基が好ましく、水素原子が汎用され
る。Ｘは好ましくは、ＣＨＲ⁴（Ｒ⁴は上記と同意義を示
す）、ＯまたはＳである。あるいは、ＸはＣＨＲ⁴また
はＮＲ⁴（Ｒ⁴は上記と同意義を示す）が好ましい。

【００３４】化合物（Ｉ）におけるＹはＣ、ＣＨまたは
Ｎを示す。好ましくはＣまたはＣＨである。

【００３５】化合物（Ｉ）におけるＡ環は置換基を有し
ていてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環を示
す。該「５ないし７員の酸素原子を含む複素環」とは、
炭素原子および酸素原子以外に窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれた１種または２種を１ないし３個
（好ましくは１または２個）含んでいてもよい５ないし
７員（好ましくは５または６員）の複素環等が挙げられ
る。該環としては、式

【化６】 〔式中、Ｅは（i）ＣＨ₂ＣＨ₂、（ii）ＣＨ＝ＣＨ、（i
ii）ＣＨ₂Ｏ、（iv）ＯＣＨ₂、（v）ＣＨ₂Ｓ(Ｏ)ｑ'
（ｑ'は０ないし２の整数）、（vi）Ｓ(Ｏ)ｑ'ＣＨ２
（ｑ'は上記と同意義）、（vii）ＣＨ₂ＮＨ、（viii）
ＮＨＣＨ₂、（ix）Ｎ＝Ｎ、（x）ＣＨ＝Ｎ、（xi）Ｎ＝
ＣＨまたは（xii）ＣＯＮＨ を示し、ｎ'は０ないし２
の整数を示す。〕で表わされる環が好ましい。Ｅは
（i）ＣＨ₂ＣＨ₂、（ii）ＣＨ＝ＣＨ、（iii）ＣＨ
₂Ｏ、（iv）ＯＣＨ₂、（v）ＣＨ₂ＮＨ、（vi）ＮＨＣＨ
₂、（vii）Ｎ＝Ｎ、（viii）ＣＨ＝Ｎまたは（ix）Ｎ＝
ＣＨが好ましく、特に（i）ＣＨ₂ＣＨ₂または（ii）Ｃ
Ｈ＝ＣＨが好ましい。具体的には、例えば２,３−ジヒ
ドロフラン、フラン、１,３−ジオキソール、オキサゾ
リン、イソオキサゾール、１,２,３−オキサジアゾー
ル、オキサゾール等の酸素原子を含む５員複素環、例え
ば２Ｈ−３,４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン、２,３
−デヒドロ−１,４−ジオキサン、２,３−デヒドロモル
ホリン等の酸素原子を含む６員複素環等が好ましい。さ
らに好ましくは、式

【化７】 〔式中、ｎは０ないし２の整数を示し、---- は単結合
または二重結合を示す。〕で表わされる環である。具体
的には、例えば、２，３−ジヒドロフラン、フラン、２
Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピランが汎用され
る。

【００３６】Ａ環の置換基としては、例えばハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基
を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい
低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アル
ケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、低級
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブ
トキシ、tert-ブトキシ等のＣ_1-6アルコキシ基等）、ア
リールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ_6-10アリー
ルオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミ
ル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
等のＣ_1-6アルキル−カルボニル基等）、アリールカル
ボニル基(例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ
_6-10アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオ
キシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ等のＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリ
ールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、
ナフトイルオキシ等のＣ_6-10アリール−カルボニルオキ
シ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベン
ジルオキシカルボニル等のＣ_7-11アラルキルオキシ−カ
ルボニル基等）、カルバモイル基、チオカルバモイル
基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル
基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフル
オロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ
−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基
等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モ
ノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノ等のモノ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基等）、ジ
−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ
_1-4アルキルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子
以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれた
ヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６
員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モル
ホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペ
ラジニル、N-エチルピペラジニル等の３ないし６員の環
状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_1-3アルキレン
ジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、
メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、
スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例
えば、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイ
ル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルフ
ァモイル、N-ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_1-6ア
ルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイ
ル基（例えば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエ
チルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、
N,N-ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキルス
ルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ
_1-6アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フ
ェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオ基
等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニ
ル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニル
スルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_6-10アリー
ルスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例
えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスル
ホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニ
ルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_6-10アリール
スルホニル基等）等が用いられる。該「低級アルキル
基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、
「低級シクロアルキル基」、「アリール基」は、例え
ば、上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を
１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
い。Ａ環の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよいＣ _1-6アルキル基、置換基を有
していてもよいＣ_1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、オ
キソ基等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ_1-6
アルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアミノ
基」の「置換基」は例えば、上記「炭化水素基」が有し
ていてもよい置換基を示す。該Ａ環は、上記の置換基
を、環の大きさに応じて、置換可能な位置に１ないし４
個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置換基
数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なってい
てもよい。Ａ環としては、例えば、

【化８】 〔ｎは上記と同意義を示し、Ｒ⁵は水素原子または上記
「Ａ環の好ましい置換基」で表された置換基１または２
個を示す。〕等が挙げられる。中でも、Ｒ⁵が水素原
子、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基である
もの、特にＲ⁵が水素原子であるもの（無置換Ａ環）が
汎用される。化合物（Ｉ）におけるＢ環は置換基を有し
ていてもよいベンゼン環を示す。Ｂ環の置換基として
は、例えば上記「置換基を有していてもよいベンゼン
環」の「置換基」が挙げられる。中でも、ハロゲン原子
または置換基を有していてもよい低級（Ｃ_1-6）アルキ
ル基が好ましく、特にハロゲン原子または低級
（Ｃ_1-6）アルキル基（好ましくはメチル）が汎用され
る。該「置換基を有していてもよい低級（Ｃ_1-6）アル
キル基」の「置換基」は例えば、上記「炭化水素基」が
有していてもよい置換基を示す。Ｂ環は該置換基を置換
可能な位置に１または２個、好ましくは１個有していて
もよく、置換基数が２個の場合は各置換基は同一または
異なっていてもよい。Ｂ環としては、例えば、

【化９】 〔Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい低級（Ｃ_1-6）アルキル基または置換基を有して
いてもよい低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基を示す。〕等が
好ましい。Ｒ⁶は、例えば水素原子、ハロゲン原子また
は低級（Ｃ_1-6）アルキル基（好ましくはメチル）が好
ましい。さらに好ましくは水素原子である。化合物
（Ｉ）におけるｍは１ないし４の整数を示す。ｍは１な
いし３の整数が好ましい。さらに、ｍは２または３が好
ましく、特に、ｍは２のときが好ましい。上記式中、ｎ
は０ないし２の整数を示す。ｎは０または１の整数が好
ましい。特に、ｎは０のときが好ましい。

【化１０】 〔式中、Ｒ⁴'は置換基を有していてもよい炭化水素基を
示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕等が挙
げられる。Ｒ⁴'は好ましくは置換基を有していてもよい
低級（Ｃ_1-3）アルキルである。

【化１１】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が示され
る。中でも、

【化１２】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が好まし
い。

【化１３】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が好ましく
用いられる。このうち、

【化１４】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が好まし
い。特に好ましくは

【化１５】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕である。化合
物（Ｉ）としては、例えば以下の構造式を有するもの等
が特に汎用される。

【化１６】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕 化合物（Ｉ）の好ましい例として、式

【化１７】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化
合物等が挙げられる。また、化合物（Ｉ）の好ましい例
としては、Ｒ¹が（i）置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、(ii）置換基を有していてもよい低級シクロ
アルキル基、(iii）置換基を有していてもよい低級アル
ケニル基、(iv）置換基を有していてもよいアリール
基、(v）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級ア
ルキルアミノ基、(vi）置換基を有していてもよいアリ
ールアミノ基または(vii）置換基を有していてもよい５
または６員含窒素複素環基、Ｒ²が水素原子または置換
基を有していてもよい低級（Ｃ_1-6）アルキル基、Ｒ³が
（i）水素原子、(ii）置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基または(iii）置換基を有していてもよいアリー
ル基、ＸがＣＨＲ⁴またはＮＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子または
オキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-6）アルキ
ル基を示す）、ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ
₂を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、---- は単
結合または二重結合を示し、Ａ環が置換基を有していて
もよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環が置
換基を有していてもよいベンゼン環、およびｍが１また
は２である化合物等が挙げられる。

【００３７】さらに好ましくは、Ｒ¹が、i）ハロゲンま
たはＣ_1-6アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基、ii）Ｃ_3-6シクロアル
キル基、iii）Ｃ_2-6アルケニル基、iv）Ｃ_1-6アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲノＣ_1-6アルキル−カルボニルアミ
ノまたはハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換され
ていてもよいＣ_6-10アリール基、v）モノ−またはジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、vi）１ないし３個のＣ _1-6アル
コキシ基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールアミノ
基またはvii）Ｃ _7-11アラルキルオキシ−カルボニル基
で１ないし２個置換されていてもよい６員含窒素複素環
基、Ｒ²が水素原子または低級（Ｃ_1-6）アルキル基、Ｒ
³が、（i）水素原子、(ii）低級（Ｃ_1-6）アルキル基ま
たは(iii）Ｃ_6-14アリール基、ＸがＣＨＲ⁴またはＮＲ⁴
（Ｒ⁴は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよ
い低級（Ｃ_1-6）アルキル基を示す）、ＹはＣ、ＣＨま
たはＮ（但し、ＸがＣＨ₂を示す場合、ＹはＣまたはＣ
Ｈである）、---- は単結合または二重結合を示し、Ａ
環が

【化１８】 〔各記号は上記と同意義を示す。〕 Ｂ環が

【化１９】 〔Ｒ⁶ａは水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ_1-6）
アルキル基を示す。〕、およびｍが１または２である化
合物等が挙げられる。このうち、式

【化２０】 また、式

【化２１】 化合物（Ｉ）としては、例えば、Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ
−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］
プロピオンアミド、Ｎ−［２−（３，７，８，９−テト
ラヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）
エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（５−フルオロ
−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］
［ｌ］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンア
ミド、Ｎ−［２−（３，７，８，９−テトラヒドロピラ
ノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］ブチ
ルアミド、Ｎ−［２−（１，２，３，７，８，９−ヘキ
サヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）
エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，２，３，
７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３,２−ｅ］インド
ール−１−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−
（４−フルオロ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ
−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］
ブチルアミド、Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、（Ｓ）
−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プ
ロピオンアミド、（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８
−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン
−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデ
ノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルア
ミド、Ｎ−［２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ
［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソール−８−イル）エ
チル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（７，８−ジヒド
ロ−６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソ
ール−８−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−
（２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ
［４，５−ｂ］−１，４−ジオキシン−９−イル）エチ
ル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（２，３，８，９−
テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］−１，４
−ジオキシン−９−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−
［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピ
オンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）
エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラ
ン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−
（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
ド等が好ましいものとして挙げられる。さらに好ましく
は、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ
−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］
アセトアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（５−フル
オロ−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ
［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピ
オンアミド、Ｎ−［２−（５−フルオロ−１，２，３，
７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベ
ンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］プロピオンアミド、（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−
［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデ
ノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルア
ミド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデ
ノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルア
ミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２
Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチ
ル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−
テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−
８−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−（７−フ
ェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ
−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ンデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチ
ルアミドである。特に好ましくは、（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチ
ル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−
テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−
８−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−（７−フ
ェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ
−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ンデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチ
ルアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ
−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エ
チル]アセトアミドである。化合物（Ｉ）としては、式

【化２２】 〔式中、ＲはＣ_1-6アルキル基（メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示す。〕
で表される化合物がとりわけ好ましく、具体的には、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］プロピオンアミド（以下、化合物Ａという）または
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］アセトアミド（以下、化合物Ｂという）が好まし
い。化合物（Ｉ）の塩としては、例えば薬理学的に許容
される塩等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との
塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アン
モニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例
としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げら
れる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸等との塩が挙げられる。中でも薬学的に許容可能
な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に塩
基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢酸、
フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する場合
には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。また、化合物
（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であってもよ
い。化合物（Ｉ）は、例えばＷＯ９７／３２８７１（日
本特許第２８８４１５３号）に記載の方法またはこれに
準じた方法等により得ることができる。

【００３８】本発明における「ポリエチレングリコール
含有製剤で不安定な薬物」として好適な他の例として、
式

【化２３】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
し、Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１また
は２個含んでいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素
基を示し、Ｙ’は２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示
し、Ｒ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、水
素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキ
ルを示し、Ａ’環はさらに置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を、Ｂ’環はさらに置換基を有していてもよい
４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその
塩（以下、化合物（ＩＩ）と称する場合がある）が挙げ
られる。

【００３９】化合物（ＩＩ）におけるＡｒは置換基を有
していてもよい芳香族基を示す。Ａｒで示される「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」として
は、例えば、単環式芳香族基、環集合芳香族基、縮合芳
香族基などが用いられる。該「単環式芳香族基」として
は、例えば、ベンゼン環または５または６員芳香族複素
環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基が用
いられる。該「５または６員芳香族複素環」としては、
例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜３
個、好ましくは１〜２個)を含む５または６員芳香族複
素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、フラ
ン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾー
ル、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、
ピリダジン環などが用いられる。上記の単環式芳香族基
の具体例としては、フェニル、２−または３−チエニ
ル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロ
リル、２−または４−イミダゾリル、３−または４−ピ
ラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、２−，４
−または５−オキサゾリル、２−，３−または４−ピリ
ジル、２−ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジ
ニル、３−または４−ピリダジニルなどが用いられ、な
かでもフェニルなどが好ましい。該「環集合芳香族基」
としては、例えば、２個以上（好ましくは２または３
個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結してい
る結合の数が環系の数より1個少ない芳香環集合体から
任意の水素原子１個を除いた基などが用いられる。該
「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香族複素環な
どが用いられる。該「芳香族炭化水素」としては、例え
ば、炭素数６ないし１４個の単環式または縮合多環式
（例えば、２または３環式）芳香族炭化水素（例、ベン
ゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど)など
が用いられる。該「芳香族複素環」としては、例えば、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれるヘテロ原子1個以上（例えば１〜４個、好まし
くは１〜２個）を含む５ないし１４員、好ましくは５な
いし１０員の芳香族複素環などが用いられる。具体的に
は、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベ
ンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾ
ール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チ
オフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミ
ダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキ
サジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，
４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−
インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリ
ン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリ
ン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カル
ボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、
チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、フラザ
ン、フェノキサジン、フタルイミド、２−，３−または
４−ピリドン、２−，３または４−キノロンなどの芳香
族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１な
いし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、
ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられ
る。これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体と
しては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環および５な
いし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環か
ら選ばれる２または３個（好ましくは２個）で形成され
る芳香環集合体などが用いられる。この芳香環集合体の
好ましい例としては、ベンゼン、ナフタレン、ピリジ
ン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イ
ソチアゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジア
ゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−
チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、キノリ
ン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベ
ンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフラ
ンから選ばれる２または３個の芳香環からなる芳香環集
合体などが挙げられる。より具体例には、例えば、２
−，３−または４−ビフェニリル、３−（１−ナフチ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−
（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル、３−（２−ベンゾフラニル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル、３−フェニル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ベンズオキ
サゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イ
ル、３−（３−インドリル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−２−イル、３−（２−インドリル）−１，２，
４−オキサジアゾール−２−イル、４−フェニルチアゾ
ール−２−イル、４−（２−ベンゾフラニル）チアゾー
ル−２−イル、４−フェニル−１，３−オキサゾール−
５−イル、５−フェニルイソチアゾール−４−イル、５
−フェニルオキサゾール−２−イル、４−（２−チエニ
ル）フェニル、４−（３−チエニル）フェニル、３−
（３−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェ
ニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−（２−
ナフチル）フェニル、４−（２−ベンゾフラニル）フェ
ニル、４，４’−テルフェニルなどが用いられ、特にビ
フェニリル（２−，３−または４−ビフェニリル）が好
ましい。

【００４０】該「縮合芳香族基」としては、縮合多環式
（好ましくは２ないし４環式、好ましくは２または３環
式）芳香環から任意の１個の水素原子を除いてできる１
価基などが用いられる。該「縮合多環式芳香環」として
は、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素
環などが用いられる。該「縮合多環式芳香族炭化水素」
としては、例えば、炭素数９ないし１４個の縮合多環式
（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、
インデン、アントラセンなど）などが用いられる。該
「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む９な
いし１４員、好ましくは９または１０員の縮合多環式芳
香族複素環などが用いられる。具体的には、ベンゾフラ
ン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾ
チアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−
ｂ］チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドー
ル、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジ
ン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環
などが用いられる。上記した縮合芳香族基の具体例とし
ては、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノ
リル、３−キノリル、４−キノリル、２−ベンゾフラニ
ル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、
１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなど
が挙げられ、なかでも１−ナフチル、２−ナフチルなど
が好ましい。

【００４１】Ａｒで示される芳香族基の置換基として
は、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ
_６−１０アリールオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例、フェ
ノキシメチルなど）、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_６−１０ア
リール−Ｃ_２−６アルケニル（例、メチルフェニルエテ
ニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_{３− ６}シク
ロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラ
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチ
オ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ_６−１０
アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_７−１６アラ
ルキルオキシ（例、フェニルベンジルオキシなど）、ア
ミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、置
換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、
アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどが用いられ
る。該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、芳香族基
の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各
置換基は同一または異なっていてもよい。これらＡｒで
示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有してい
てもよいＣ_７−１６アラルキル」の「Ｃ_７−１６アラル
キル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフ
チルメチルなどが用いられる。

【００４２】「置換基を有していてもよいＣ_６−１０ア
リールオキシ」の「Ｃ_６−１０アリールオキシ」として
は、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどが用
いられる。これら「置換基を有していてもよいＣ
_７−１６アラルキル」および「置換基を有していてもよ
いＣ_６−１０アリールオキシ」の「置換基」としては、
それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、Ｃ_{１− ３}アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメ
チルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−
Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキ
ル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチ
ルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニ
ル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ
−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エト
キシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブト
キシカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニ
ルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホ
ニルアミノなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキ
シ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカ
ルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキ
シカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシな
ど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ
（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイル
オキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオ
キシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカル
バモイルオキシなど）などが１ないし５個用いられる。

【００４３】Ａｒで示される芳香族基の置換基のうち、
「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミ
ノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例え
ば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イ
ル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレ
ン−１−イルなどが用いられる。これら「置換基を有し
ていてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換
基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_{６ −１４}
アリール、置換基を有していてもよいＣ_７−１９アラル
キル、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族
複素環基、置換基を有していてもよいＣ_{６ −１０}アリー
ル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルスルホニルなどが１ないし３個用いられ
る。ここで、「置換基を有していてもよいＣ_６−１４ア
リール」の「Ｃ_６−１４アリール」としては、例えば、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニ
ル、２−アンスリルなどが用いられる。好ましくはフェ
ニルなどである。「置換基を有していてもよいＣ
_７−１９アラルキル」の「Ｃ_７−１９アラルキル」とし
ては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナ
フチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチ
ルなどが用いられ、好ましくはベンジルなどである。
「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素
環基」の「５ないし１０員芳香族複素環基」としては、
例えば、２−，３−または４−ピリジル、１−，２−ま
たは３−インドリル、２−または３−チエニルなどが用
いられ、好ましくは、２−，３−または４−ピリジルな
どである。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリ
ール−カルボニル」の「Ｃ _６−１０アリール−カルボニ
ル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、
２−ナフトイルなどである。これら「置換基を有してい
てもよいＣ_６−１４アリール」、「置換基を有していて
もよいＣ_７−１９アラルキル」、「置換基を有していて
もよい５ないし１０員芳香族複素環基」および「置換基
を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」
がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例え
ば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_{１− ６}アルコキシ、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホ
ルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６ア
ルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カ
ルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ−Ｃ_{１− ６}アルキル−カルバモイル
（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、
エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド
（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミ
ド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミ
ドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノな
ど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセ
トキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ_１−６アルコキ
シ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキ
シ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニル
オキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ
_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカル
バモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ
−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチ
ルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシな
ど）などが１ないし５個用いられる。

【００４４】Ａｒで示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「置換基」としての「アシル」、「アシ
ルアミノ」および「アシルオキシ」における「アシル」
としては、例えば、式：−ＣＯ−Ｒ^ａ，−ＣＯ−Ｏ
Ｒ^ａ、−ＣＯ−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＳ−ＮＨＲ^ａ、−ＳＯ
_２−Ｒ^ａａまたは−ＳＯ−Ｒ^ａａ〔式中、Ｒ^ａは（ｉ）
水素原子、（ii）置換基を有していてもよい炭化水素
基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ
_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキル
アミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状ア
ミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン
化されていてもよいＣ _１−６アルキル−カルボニル、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１０アリール−
カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル、
Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ
_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_{１ −６}アルキル
−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニ
ル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボ
キサミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル
スルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキ
シ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６
アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキ
ル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カル
バモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオ
キシ、ニコチノイルオキシおよびＣ_６−１０アリールオ
キシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよ
い炭化水素基、または（iii）置換基を有していてもよ
い複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原
子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６ア
ルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員
環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ _１−６アルキル−カルボニ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１０アリ
ール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボ
ニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ
−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_{１ −６}アル
キル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスル
ホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、
Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキ
ルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオ
キシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６
アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル
−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモ
イルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ_６−１０アリ
ールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有してい
てもよい複素環基を示し、Ｒ^ａａは（ｉ）置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、
シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ
−Ｃ_１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい
５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カル
バモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキ
ル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ
_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオ
キシ−カルボニル、Ｃ_{７ −１６}アラルキルオキシ−カル
ボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−
Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール
−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、
ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カル
ボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ
_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−
カルボニルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオ
キシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−
Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_{１− ６}
アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−
カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ
_６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５
個を有していてもよいから選ばれる置換基１ないし５個
を有していてもよい炭化水素基、または（ii）置換基を
有していてもよい複素環基、具体的には、置換基とし
て、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アル
キル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアル
キル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、置換基を有していて
もよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキ
シ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１
−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カル
ボニル、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ_６−１０
アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオ
キシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモ
イル、ジ−Ｃ_{１− ６}アルキル−カルバモイル、Ｃ
_６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリ
ールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ
_６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキ
シ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１０
アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カ
ルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイ
ルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキ
シ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチ
ノイルオキシおよびＣ_６−１０アリールオキシから選ば
れる置換基１ないし５個を有していてもよいから選ばれ
る置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を示
し、Ｒ^ｂは水素原子またはＣ_１−６アルキルを示すか、
あるいはＲ^ａとＲ^ｂは隣接する窒素原子と共に含窒素複
素環を形成していてもよい。〕で表されるアシルなどが
用いられる。

【００４５】Ｒ^ａおよびＲ^ａａの置換基としての「置換
基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」と
しては、上記と同様のものが用いられる。Ｒ^ａおよびＲ
^ａａで示される炭化水素基としては、炭化水素化合物か
ら水素原子を1個取り除いた基が用いられ、例えば、鎖
状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルな
ど)などが用いられる。このうち、以下のような炭素数
１ないし１９個の鎖状または環状炭化水素基などが好ま
しい。 ａ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、 ｂ）Ｃ_２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イ
ソプロペニル、２−ブテニルなど）、 ｃ）Ｃ_２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパル
ギル、２−ブチニルなど）、 ｄ）Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、該Ｃ_３−６シクロアルキルは、１個のベンゼン環
と縮合していてもよい、 ｅ）Ｃ_６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル
など）、好ましくはフェニル、 ｆ）Ｃ_７−１９アラルキル（例えば、ベンジル、フェネ
チル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナ
フチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニ
ルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチルなど）、好ましくはベンジ
ル。

【００４６】Ｒ^ａおよびＲ^ａａで示される複素環基とし
ては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個
（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ない
し１４員（単環、２環または３環式）複素環、好ましく
は（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）
芳香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環ま
たは（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個
の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。上
記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳
香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチ
オフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズ
オキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾー
ル、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノ
キサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オ
キサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，
４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、
１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピ
リミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、
１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソ
キノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノ
キサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β
−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナ
ジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、
イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタル
イミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好まし
くは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２
個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成され
た環などが用いられる。上記「５ないし１０員非芳香族
複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリ
ン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリンなどが用いられる。上
記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キ
ヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
などが用いられる。

【００４７】該「複素環基」として好ましくは、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原
子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素
環基である。具体的には、例えば、２−または３−チエ
ニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−
フリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、
４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミ
ジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダ
ジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、
１−インドリル、２−インドリル、２−イソインドリニ
ルなどの芳香族複素環基、例えば１−，２−または３−
ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，
３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３
−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニ
ル、モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。な
かでも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含む５ないし６員の複素環基等が好ましく、具体的に
は、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピ
ラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリ
ダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリ
ル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４
−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニ
ル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１
−または２−ピペラジニル、モルホリノなどが用いられ
る。

【００４８】Ｒ^ｂで示される「Ｃ_１−６アルキル」とし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられる。Ｒ^ａと
Ｒ^ｂが隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素
環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも１個
の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよ
い５ないし７員含窒素複素環などが用いられ、例えば、
ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジ
ン、ピロリジンなどが挙げられる。

【００４９】Ａｒで示される「芳香族基」の「置換基」
としての「アシル」の好ましい例としては、ホルミル、
カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ _１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ
−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルなど）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０
アリール−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリールオキシ−カルボニル、置換基を有して
いてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、
置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル、
モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６
アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルな
ど）、置換基を有していてもよいＣ_{６ −１０}アリール−
カルバモイル、置換基を有していてもよい５〜６員複素
環カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリールスルホニルなどである。これらのう
ち、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−
カルボニル」の「Ｃ_６−１０アリール−カルボニル」と
しては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナ
フトイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよ
いＣ _６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ
_６−１０アリールオキシ−カルボニル」としては、例え
ば、フェノキシカルボニルなどが用いられる。「置換基
を有していてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ−カル
ボニル」の「Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニ
ル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フ
ェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。「置換基
を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」の「５
〜６員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノ
イル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイ
ル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニ
ル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニ
ルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリール−カルバモイル」の「Ｃ_６−１０アリ
ール−カルバモイル」としては、例えば、フェニルカル
バモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカ
ルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していても
よい５〜６員複素環カルバモイル」の「５〜６員複素環
カルバモイル」としては、例えば、２−ピリジルカルバ
モイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカル
バモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカ
ルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していても
よいＣ_６−１０アリールスルホニル」の「Ｃ_６−１０ア
リールスルホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホ
ニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスル
ホニルなどが用いられる。

【００５０】これら「置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリール−カルボニル」、「置換基を有してい
てもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル」、
「置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラルキルオキ
シ−カルボニル」、「置換基を有していてもよい５〜６
員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ
_{６− １０}アリール−カルバモイル」、「置換基を有して
いてもよい５〜６員複素環カルバモイル」および「置換
基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニル」
の「置換基」としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキ
レンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていて
もよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６
アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_{１ −６}アルキル−カ
ルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニ
ル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ
−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６ア
ルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル
−カルバモイルオキシおよびジ−Ｃ_１−６アルキル−カ
ルバモイルオキシから選ばれる置換基１ないし５個、好
ましくは１ないし３個が用いられる。

【００５１】上記のＡｒで示される「置換基を有してい
てもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミ
ノ」としては、例えば、Ａｒで示される「置換基を有し
ていてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した
「アシル」で１ないし２個置換されたアミノなどが用い
られ、好ましくは、 式：−ＮＲ^ｃ−ＣＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃ−ＣＯＯＲ^ｄａ、−
ＮＲ^ｃ−ＳＯ_２ＲＲ^ｄａまたは−ＮＲ^ｃ−ＣＯＮＲ^ｄａ
Ｒ^ｄｂ 〔式中、Ｒ^ｃは水素原子またはＣ_１−６アルキル、Ｒ^ｄ
は上記Ｒ^ａと同意義、Ｒ ^ｄａは上記Ｒ^ａａと同意義、Ｒ
^ｄｂはＲ^ｂと同意義を示す〕で表されるアシルアミノな
どが用いられる。Ｒ^ｃおよびＲ^ｄｂで示される「Ｃ
_１−６アルキル」は、Ｒ^ｂで示される「Ｃ_{１ −６}アルキ
ル」と同様のものが用いられる。Ａｒで示される「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての
「アシルアミノ」として、好ましくは、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボキサミド、置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ０}ア
リール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミ
ド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルコキ
シ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エ
トキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブ
トキシカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホ
ニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスル
ホニルアミノなど）などが用いられる。上記のＡｒで示
される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換
基」としての「アシルオキシ」としては、例えば、上記
した「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換
基」において詳述した「アシル」１個で置換されたオキ
シなどが用いられ、好ましくは、式：−Ｏ−ＣＯＲ^ｅ、
−Ｏ−ＣＯＯＲ^ｅまたは−Ｏ−ＣＯＮＨＲ^ｅ〔式中、Ｒ
^ｅは上記Ｒ^ａと同意義を示す〕で表されるアシルオキシ
などが用いられる。Ａｒで示される「置換基を有してい
てもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキ
シ」として、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル−カルボニ
ルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシな
ど）、置換基を有していてもよいＣ_{６− １０}アリール−
カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフト
イルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、Ｃ_１−６ア
ルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニル
オキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボ
ニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−
Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカ
ルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、
ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメ
チルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ
など）、置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ０}アリール
−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキ
シ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイル
オキシなどが用いられる。これら「置換基を有していて
もよいＣ_６−１０アリール−カルボキサミド」、「置換
基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル
オキシ」、および「置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリール−カルバモイルオキシ」の「置換基」
およびその「好ましい例」としては、上記した「置換基
を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」
の「置換基」と同様のものが用いられる。上記した中で
も、Ａｒとしては、置換基を有していてもよい環集合芳
香族基（特に、２−，３−または４−ビフェニリルなど
のビフェニリルなど）が好ましい。

【００５２】化合物（ＩＩ）におけるＸ’は−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２−および−ＣＯＯ
−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよ
い２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を、Ｙ’は２価のＣ
_１−６脂肪族炭化水素基を示す。該Ｃ_１−６脂肪族炭化
水素基としては、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケ
ニレン、Ｃ_２−６アルキニレンなどが用いられる。該Ｃ
_１−６アルキレンとしては、例えば、−ＣＨ_２−、−
（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）
_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−などの直鎖
状Ｃ_１−６アルキレンのほか、１ないし３個のＣ_１−３
アルキルを有していてもよいＣ_１−３アルキレン（例え
ば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−
など）などが用いられる。該Ｃ_２−６アルケニレンとし
ては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ
−などの直鎖状Ｃ_２−６アルケニレンのほか、１ないし
３個のＣ_１−３アルキルを有していてもよいＣ_２−３ア
ルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ
＝ＣＨ−など）などが用いられる。該Ｃ_２−６アルキニ
レンとしては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ
−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２
−、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ _２）
_２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−Ｃ≡Ｃ
−ＣＨ_２−などの直鎖状Ｃ_２−６アルキニレンのほか、
１ないし３個のＣ_１−３アルキルを有していてもよいＣ
_２−３アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−
Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＣＨ
_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−など）が用いられる。
該Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基としては、特に、Ｃ_１−３
アルキレン、Ｃ_２−３アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニ
レンなどのＣ_１−３脂肪族炭化水素基などが好ましい。
特に、Ｘ’が−Ｏ−を１個含むＣ_１−３アルキレン、
Ｙ’がＣ_１−３のアルキレンが好ましい。

【００５３】化合物（ＩＩ）におけるＲ’およびＲ”
は、各々、同一または異なって、置換基を置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキルを示す。Ｒ’およびＲ”
における「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキ
ル」の「Ｃ_１−６アルキル」としては、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチル、エチル、プ
ロピルなどが好ましい。Ｒ’またはＲ”で示される「置
換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の「置換
基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ
_{１ −６}アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメ
チルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−
Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキ
ル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチ
ルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_{１ −６}アルキルスルホニ
ル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_{１− ６}アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ
−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エト
キシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブト
キシカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニ
ルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホ
ニルアミノなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキ
シ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカ
ルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキ
シカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシな
ど）、モノ−Ｃ _１−６アルキル−カルバモイルオキシ
（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイル
オキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオ
キシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカル
バモイルオキシなど）、置換基を有していてもよい芳香
族基などが１ないし５個、好ましくは１ないし３個用い
られる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一ま
たは異なっていてもよい。

【００５４】化合物（ＩＩ）におけるＡ’環は、さらに
置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。すなわ
ち、Ａ’環は置換可能な位置で、式 Ａｒ−Ｘ’− で表
される基の他に置換基をさらに有していてもよい。この
ような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノなどが用い
られる。該「ハロゲン化されていてもよいＣ_{１− ６}アル
キル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６ア
ルコキシ」は、上記Ａｒにおいて詳述した「ハロゲン化
されていてもよいＣ_１−６アルキル」および「ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」と同様のもの
がそれぞれ用いられる。 Ａ環の置換基としては、特
に、ハロゲン原子（例、塩素など）、Ｃ_１−６アルコキ
シ（例、メトキシなど）などが好ましい。これらの置換
基は、Ａ’環の置換可能な位置に１ないし３個置換され
ていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は
同一または異なっていてもよい。Ａ’環は、式Ａｒ−
Ｘ’−で表わされる基で表わされる基のみで置換されて
いる場合が特に好ましい。

【００５５】化合物（ＩＩ）におけるＢ’環はさらに置
換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。Ｂ’環
で示される４ないし８員環としては、Ａ’環と縮合して
いる部分以外に二重結合を１個含んでいてもよく、炭素
原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４な
いし８員同素または複素環が挙げられる。具体例として
は、式

【化２４】 〔式中、- - -は単結合または二重結合、Ｚ’は（ｉ）
結合手、（ii）Ｃ_１−４アルキレンまたは（iii）Ｃ
_２−４アルケニレンを示す〕で表される環が挙げられ
る。Ｚ’は、好ましくは、Ｃ_１−３アルキレン、さらに
好ましくは、エチレンである。該「４ないし８員環」と
して好ましくは、式

【化２５】 〔式中、Ｚ’は上記と同意義を示す〕で表される環であ
る。好ましくは、Ａ’環と縮合している部分以外には二
重結合を含まず、炭素原子以外に、１個の酸素原子また
はイミノを含んでいてもよい６員同素または複素環であ
る。Ｂ’環で示される「置換基を有していてもよい４な
いし８員環」の「置換基」としては、例えば、オキソ、
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられ
る。該置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換され
ていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は
同一または異なっていてもよい。Ｂ’環は、好ましく
は、式

【化２６】 で表わされる基以外に置換基を有しない６員同素または
複素環である。

【００５６】Ａ’環とＢ’環とで形成される縮合環とし
ては、好ましくは、式

【化２７】 で表される環である。特にテトラリンが好ましい。化合
物（Ｉ）としては特に、６−（４−ビフェニリル）メト
キシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］
テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−
（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、その
塩およびその光学活性体など、とりわけ、（Ｒ）−
（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン
（（Ｒ）−６−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル
メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−２−ナフタレンエタナミンとも称する）塩酸
塩１水和物（化合物Ｃ）が好適である。

【００５７】化合物（ＩＩ）の塩としては、例えば、無
機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機
酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸と
の塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩
などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用い
られる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベン
ジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸
との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機
酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など
との塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例
としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンな
どとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例と
しては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などと
の塩が用いられる。これらの塩のなかでも、薬学的に許
容し得る塩が好ましい。例えば、化合物（ＩＩ）内に酸
性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩
（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩
など）などの無機塩、アンモニウム塩などが用いられ、
また、化合物（ＩＩ）内に塩基性官能基を有する場合に
は，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無
機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。
さらに、化合物（ＩＩ）は、無水物、水和物のいずれで
あってもよい。水和物の場合、１ないし３個のＨ_２Ｏ分
子を有していてもよい。化合物（ＩＩ）は、上記化合物
（Ｉ）について説明したと同様な、そのプロドラッグで
あってもよい。化合物（ＩＩ）は同位元素（例、^２Ｈ、
^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識され
ていてもよい。化合物（ＩＩ）は、特開平１１−８００
９８号公報に記載の製造法に従って製造できる。あるい
はその改良法として、アミド結合とエーテル結合が同一
分子内に存在する場合には、メタンスルホン酸とメチオ
ニンの存在下でエーテル結合のみを選択的に切断し、次
いで、アルキル化反応に付し、そしてアミド部分を還元
することによって製造することもできる。

【００５８】上記した「製剤成分」としては、例えば賦
形剤〔例、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビ
トール、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショ
デンプンなど）、α化デンプン、デキストリン、結晶セ
ルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、
デキストラン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸
アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムな
ど〕、結合剤（例、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、
アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セル
ロース、デキストリン、プルランなど）、滑沢剤（例、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
タルク、コロイドシリカなど）、崩壊剤〔例、乳糖、白
糖、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、デンプン（トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプンなど）、軽質無水ケイ酸、クロ
スカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ
ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
クロスポリビニルピロリドンなど〕、着色剤、香料、矯
味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長
剤等が挙げられる。上記した製剤成分の添加量は、一般
製剤の製造に用いられる量を用いてもよい。

【００５９】本発明の「製剤」の剤形としては、例えば
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤などが
挙げられる。顆粒剤は、例えば粒径約５００〜約１４１
０μｍの粒子を約９０重量％以上、粒径約１７７μｍ以
下の粒子を約５重量％以下含有する。また、細粒剤は、
例えば粒径約１０〜約５００μｍの粒子を約７５重量％
以上、粒径約５００μｍ以上の粒子を約５重量％以下、
粒径約１０μｍ以下の粒子を約１０重量％以下含有す
る。好ましい細粒剤は、粒径約１５０〜約５００μｍの
粒子を約７５重量％以上、粒径約５００μｍ以上の粒子
を約５重量％以下、粒径約７４μｍ以下の粒子を約１０
重量％以下含有する。

【００６０】本発明の「製剤」は、上記した「薬物」お
よび「製剤成分」を常法により混合して得られる「薬物
含有組成物」を「被覆剤」で被覆することにより製造さ
れる。被覆剤の使用量は、製剤の剤形に応じて選択すれ
ばよい。製剤に対する被覆剤（乾燥重量）の使用量は、
例えば錠剤では約０．１〜約３０重量％、好ましくは約
０．５〜約１０重量％程度であり；顆粒剤および丸剤で
は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約２０重
量％程度であり；細粒剤では約０．１〜約１００重量
％、好ましくは約１〜約５０重量％程度である。

【００６１】被覆方法としては、自体公知の方法、例え
ばパンコーティング法、流動コーティング法、転動コー
ティング法さらにはそれらを組み合わせた方法などが採
用できる。また、被覆剤が、水または有機溶媒を含む溶
液または分散液である場合、被覆方法としてスプレーコ
ーティング法も採用できる。被覆の際の温度は、通常約
２５〜約６０℃、好ましくは約２５〜約４０℃である。
また、被覆に要する時間は、被覆方法、被覆剤の特性や
使用量、医薬製剤の特性などを考慮して適宜選択でき
る。

【００６２】上記した化合物（Ｉ）は優れたメラトニン
作用を有し、かつ毒性が低く、副作用もなく安全である
ので、本発明の製剤に好適に用いることができる。本発
明の「製剤」は、例えば薬物として該化合物（Ｉ）また
はその塩を用いる場合、生体リズム調節障害等のメラト
ニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚
醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤務等に
よる体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌
疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種
障害（例えば、老化防止等）、脳循環障害（脳卒中
等）、頭部外傷、骨髄損傷、ストレス、てんかん、痙
攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、
癌、不眠症、糖尿病等の予防・治療に使用でき、さら
に、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例え
ば、避妊）に対しても有効である。従って、本発明の医
薬製剤において化合物（Ｉ）またはその塩を用いる場合
は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療
剤（例えば、睡眠導入剤等）、睡眠覚醒リズム調節剤
（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候
群、いわゆる時差ボケ（jet lag）の予防治療剤等とし
て用いられる。本発明の「医薬製剤」の投与量は、薬物
の種類、対象疾患の種類、症状、剤形などを考慮して、
薬物としての投与量が該薬物の有効量となるように選択
すればよい。例えば薬物として化合物（Ｉ）またはその
塩を用いる場合、「医薬製剤」は、化合物（Ｉ）または
その塩の投与量が、成人（体重６０ｋｇ）において一日
あたり約０.０１mg〜約１００mg、好ましくは約０.１〜
約３０mg、より好ましくは約０.３〜約１０mgとなる範
囲で、１回または２〜３回に分けて投与される。とりわ
け、上記化合物ＡおよびＢの場合は、１日用量として約
０．３ｍｇ〜６４ｍｇの範囲で投与される。

【００６３】また、上記した化合物（ＩＩ）は、優れた
アミロイドβ蛋白産生・分泌阻害作用および優れた分泌
型ＡＰＰの分泌促進作用を有し、また、β−セレクター
ゼ阻害作用を有するため、神経変性疾患；アミロイドア
ンジオパシー；脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血など）
による、頭部外傷による、または脊髄損傷による神経障
害などの予防・治療に有効である。また、化合物（Ｉ
Ｉ）は毒性も低く、脳内移行性も優れている。従って、
化合物（ＩＩ）は、本発明の製剤に好適に用いられ、安
全に、ヒトなどの哺乳動物の神経変性疾患；アミロイド
アンジオパシー；脳血管障害（例、脳梗塞、脳内出血な
ど）による、頭部外傷による、または脊髄損傷による神
経障害の予防・治療剤として、さらに、神経変性および
神経障害によって惹起される種々の精神障害（例、う
つ、不安、脅迫神経症、睡眠障害など）の改善剤として
も有用である。化合物（ＩＩ）は、好ましくは、神経変
性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、老年性痴
呆、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋
萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハン
チントン舞踏病、多発性硬化症等）の予防・治療剤とし
て、さらに好ましくは、アミロイドβ蛋白に起因する神
経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン病等）など
の予防・治療用製剤として用いることができる。特に好
ましくはアルツハイマー病の予防・治療剤として有用で
ある。化合物（ＩＩ）の製剤は、他の抗痴呆薬（例、ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤など）と併用してもよ
い。本発明の製剤中、化合物（ＩＩ）の含有量は、剤全
体の０．１〜１００重量％である。投与量は、投与対
象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えばアル
ツハイマー病治療薬として、成人（約６０ｋｇ）に対
し、経口剤として、１回当たり、有効成分(化合物（Ｉ
Ｉ））として約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜
１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇであり、
１日１〜数回に分けて投与することができる。

【００６４】

【実施例】以下、参考例、実施例、比較例および試験例
により、本発明をより具体的に説明する。 参考例１ 2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルバルデヒ
ドの合成 2,3-ジヒドロベンゾフラン100.0g（832.3mmol） ,N,N-
ジメチルホルムアミド133.8g(1830.6mmol)を混合して加
熱し、オキシ塩化リン255.2g (1643.0mmol)を内温 70〜
80℃で2時間かけて滴下した。混合物を内温80〜90℃で
加熱し7.5時間攪拌した後冷却下、水 1000g中に滴下し
室温で5時間攪拌した。トルエンを用いて抽出し、水,飽
和重曹水,水を用いて順次洗浄後、有機層を減圧下濃縮
し表題化合物のトルエン溶液(収量340g,見掛け収率100
%)を得た。

【００６５】参考例２ (E)-3-(2,3-ジヒドロベンゾフ
ラン-5-イル)プロペン酸エチルの合成 参考例１で得られた2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カル
バルデヒド (832.3mmol)/トルエン溶液340gに冷却下でトリ
エチルホスホノアセタート205.3g(915.7mmol)を滴下し
た。続いて、t-ブトキシナトリウム88.0g (1187.3mmol)
をトルエン 530gに懸濁した液を滴下し1時間攪拌した
後、さらに酢酸20 g,水500gを滴下した。室温に昇温し
てから分液し、有機層を飽和重曹水、水の順に洗浄後、
有機層を300mL以下まで減圧下濃縮し、メタノール396g
を加え加熱溶解した。室温で水 500gを滴下して攪拌し
結晶を析出させ、ろ取後減圧乾燥して表題化合物 (収量
161.3g収率88.1%)を得た。

【００６６】参考例３ 3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-
5-イル)プロピオン酸エチルの合成 (E)-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プロピオン
酸エチル (50.0 g 227.3 mmol)を酢酸312.0 gに溶解さ
せ系内を窒素置換後、 5％Pd/C 4.96 g（as Dry）を添
加し水素で196〜294kPaまで加圧する。50℃,圧力196〜2
94kPaで1時間反応させ触媒を濾過し酢酸208gで洗浄して
表題化合物 ( 収量569.3g,見掛け収率100%)の酢酸溶液
を得た。

【００６７】参考例４ 3-(6,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ
ベンゾフラン-5-イル)プロピオン酸の合成 参考例３の工程からのPPE/酢酸溶液 (569.3 g, 227.3 m
mol)に無水酢酸ナトリウム18.6 gを加え、撹拌冷却下に臭素2
21.6gを2時間かけて滴下後室温で4時間反応し、冷却し
た15%無水亜硫酸ナトリウム水溶液670mlに滴下し、30分撹拌
した。アセトニトリル 118 gを加え、2時間加熱還流下反応後、
徐冷し1時間撹拌して晶出させ濾過し水で洗浄後減圧乾
燥を行い、表題化合物(収量 63.3g,収率73.2%)を得た。

【００６８】参考例５ 4,5-ジブロモ-1,2,6,7-テトラ
ヒドロ-8Hインデノ[5,4-b]フラン-8-オンの合成 3-(6,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プ
ロピオン酸40.0g 114.3 mmol）,ο-シ゛クロロヘ゛ンセ゛ン 182g,
N,N-ジメチルホルムアミド 0.1gを混合し、内温42℃で
塩化チオニル17.7g( 148.8mmol)を滴下し30〜40分攪拌
し酸クロリド溶液を得た。次に、氷冷下で無水塩化アル
ミニウム17.5g(131.5mmol)を数回に分けて添加し30分攪
拌した。別途メタノール475gを準備し、このメタノール
中に反応液を滴下して晶出させた。晶出液に冷却下水76
gを滴下し30分撹拌した後濾過し、湿結晶をメタノール,
水,飽和重曹水,水,メタノールで洗浄後減圧下乾燥を行
い、表題化合物31.6g(収率92.2%)を得た。

【００６９】参考例６ 1,2,6,7-テトラヒドロ-8H-イン
デノ[5,4-b]フラン-8-オンの合成 4,5-ジブロモ-1,2,6,7-テトラヒドロ-8Hインデノ[5,4-
b]フラン-8-オン23.3ｇ（70.3 mmol）,無水酢酸ナトリ
ウム14.4 g(175.5mmol),メタノール373ｇを混合し、系
内を窒素置換後10％ Pd/C 1.28ｇ（as Dry）を添加
し、水素で490kPaまで加圧,攪拌し40℃にて、圧力294〜
490kPaで2時間接触還元した。 触媒を濾過し濾過液を減
圧下濃縮し、更に水を加え減圧下濃縮して溶媒置換を行
い、冷却し1時間攪拌し熟成させた。晶出液を濾過し、
表題化合物の湿結晶(収量14.4g収率86.5%)を得た。 〔精製工程〕湿結晶13.2g (55.7mmol),活性炭白鷺A-1
0.5 g、メタノール 320gを混合し、還流下 1時間攪拌後
濾過した。 濾洗液を減圧下濃縮後 1時間還流し冷却し
た。冷却下水 24gを滴下し、1時間熟成後析出物を濾過
し減圧乾燥を行い表題化合物(収量9.4g, 収率96.0%)を
得た。

【００７０】参考例７ (E)-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H
-インデノ[5,4-b]フラン-8-イリデン)アセトニトリルの
合成 トルエン184g、1,2,6,7-テトラヒドロ-8H-インデノ[5,4
-b]フラン-8-オン8.5g（48.9 mmol）およびシアノメチ
ルホスホン酸ジエチル10.4g (58.7mmol)溶液に氷冷下で
28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液11.3gを1時間
かけて滴下し4時間反応した。反応液に水85gを滴下後加
温し分液後、有機層を水で洗浄し有機層を加圧下除塵ろ
過を行った。有機層を減圧下で濃縮しメタノールを加え
減圧下濃縮して溶媒置換を行った。加熱還流下1時間攪
拌した後、冷却して1時間熟成した。晶出液を濾過し減
圧下乾燥を行い表題化合物 (収量8.1g、収率84.4%)を得
た。

【００７１】参考例８ (E)-2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-
2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イリデン)エチルアミン塩
酸塩の合成 (E)-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン
-8-イリデン)アセトニトリル(10.0 g, 50.7 mmol)のト
ルエン(37.5 ml)及びメタノール(12.5 ml)混合懸濁液に
展開コバルト(7.22 g)及び14.4 %水酸化カリウム水溶液
(1.4 g)を加えて、水素雰囲気下(0.2 MPa)、34-50℃で
6.5時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液にトルエ
ン(170 ml)及びメタノール(35 ml)を加えて分液した。
有機層に0.5 N塩酸(101 ml)を加えて25-30℃下で30分間
攪拌した後分液し、水層に活性炭(1 g)を加えて攪拌し
た。活性炭をろ過し、表題化合物の水溶液(246 g, Net
12.0g, 収率99.6 %)を得た。

【００７２】参考例９ (S)-2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-
2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチルアミン塩酸塩
の合成 (E)-2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラ
ン-8-イリデン)エチルアミン塩酸塩の水溶液246 g(Net
12.0 g, 50.5 mmol)にトルエン(44.4 ml)及び5%水酸化
ナトリウム水溶液(40.2 g)を加えて22-26℃下で１時間
攪拌した。分液し、有機層にメタノール(7 ml)及び[RuC
l(benzene)(R)-BINAP]Cl (0.0922 g)を窒素雰囲気下で
加えて、水素雰囲気下(4.9 MPa)、70℃で15時間攪拌し
た。反応液を冷却し、0-10℃下で水(17.6 及び1 N塩酸3
8.7 ml)を加え30分間攪拌後、分液した。水層にPd-C(50
% wet, 1.9 を加えて、水素雰囲気下(4.9 MPa)、50℃で
3時間攪拌した。ろ過後、有機層を減圧下で濃縮し、残
留物(10.2 g)をノルマルブタノール及び水の混合液から
再結晶して、表題化合物(8.44 g, 収率69.7 %)を得た。
この塩酸塩の光学純度を高速液体クロマトグラフィーを
用いて測定したところ100 %eeであった。

【００７３】参考例１０ (S)-N-[2-(1,6,7,8-テトラヒ
ドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]アセト
アミド（化合物Ｂ）の合成 (S)-2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラ
ン-8-イル)エチルアミン塩酸塩20.0g, 83.4 mmol)のテ
トラヒドロフラン(50 ml)溶液に、2 N水酸化ナトリウム
水溶液(96 ml)及び無水酢酸(4.5 ml)を加えて、室温下
で１時間攪拌した。反応液に純水(200 ml)及び種結晶(1
0 mg)を加えて冷却した。析出結晶をろ取後、減圧下で
乾燥して、表題化合物(9.71 g, 収率94.8 %)を得た。 〔精製工程〕上記結晶9.00 g(36.7 mmol)をエタノール2
8 mlに溶解し、活性炭90 mgを加えて５分間攪拌後ろ過
した。加温下でろ液に水72 mlを加えて冷却し、析出結
晶をろ取後、減圧下で乾燥して、表題化合物(8.64 g,
収率96.0 %)を得た。

【００７４】参考例１１ (R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメ
チルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物（化
合物Ｃ）の合成 (+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テ
トラリン)アセトアミド（特開平１１−３１０５６１号
に記載の方法に従って入手） 695gをトルエン3475mLに
懸濁し、窒素気流下、内温20℃以下でジヒドロ−ビス
（２-メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（70%ト
ルエン溶液） 562gを滴下した。室温で1.5時間攪拌後、
20℃以下で4N水酸化ナトリウム水溶液695mLを滴下し室
温で30分間攪拌後、分液した。さらに有機層を1N水酸化
ナトリウム水溶液695mLで2回、水1390mLで2回で洗浄し
た。有機層にトルエン348mLを加えて60℃に加熱し、濃
塩酸175mL（含量：36%）を滴下した。 氷冷下、1時間攪
拌後、析出結晶をろ取し、トルエン695mL、50%メタノー
ル水溶液1390mLで洗浄した。40℃で減圧乾燥すると表題
化合物が淡黄色結晶として723g（収率：94.4%）得られ
た。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆) δ : 1.32-1.40( 1H, m),
1.62-1.74(3H, m), 1.82-1.90(1H, m), 2.28-2.38(1H,
m), 2.74(6H, s), 2.76-2.82(3H, br), 3.08-3.16(2H,
m), 5.09(2H, s), 6.72-6.80(2H, m), 6.96(1H, d, J=
8.0Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.44-7.54(4H, m), 7.64-
7.72(4H, m), 10.4(1H, br).

【００７５】実施例１ 流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ 160g、乳糖4064g、およ
びトウモロコシデンプン640gを均一に混合後、機内でヒ
ドロキシプロピルセルロース160gを溶解した水溶液噴霧
して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を
パワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解
砕して整粒末とした。この整粒末を3894gとり、これに
トウモロコシデンプン124gとステアリン酸マグネシウム
12.4gを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を
打錠機で7.0mmφの杵を用いて重量130mgに打錠し素錠と
した。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化
チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピル
メチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧
し、１錠当たり化合物Ａを4mg含有する表１に示す処方
のフィルム錠、約25000錠を得た。

【００７６】

【表１】

【００７７】実施例２ 流動層造粒乾燥機中で化合物Ｂ2.5g、乳糖228.8g、およ
びトウモロコシデンプン65gを均一に混合後、機内でヒ
ドロキシプロピルセルロース10gを溶解した水溶液噴霧
して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を
パワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解
砕して整粒末とした。この整粒末を245gとり、これにト
ウモロコシデンプン13gとステアリン酸マグネシウム2.0
gを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠
機で7.0mmφの杵を用いて重量130mgに打錠し素錠とし
た。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チ
タン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、
１錠当たり化合物Ｂを1mg含有する表２に示す処方のフ
ィルム錠、約1200錠を得た。

【００７８】

【表２】

【００７９】比較例１ コポリビドン0.75mgの代わりにポリエチレングリコール
6000 0.75mgを用いる以外は実施例１と同様にして、フ
ィルム錠を製造した。

【００８０】比較例２ 比較例１のポリエチレングリコール6000を用いない以外
は実施例１と同様にして、フィルム錠を製造した。

【００８１】試験例１ 実施例１、比較例１および比較例２のフィルム錠を６０
℃で４週間保存し、錠剤中の化合物Ａの安定性を、化合
物Ａの含量（残存率）および総未知分解物質量をＨＰＬ
Ｃ測定することにより確認した。結果を表３に示す。

【００８２】

【表３】 表中の単位は対表示量（％）を示す。 −は定量限界未
満（＜０．０２％）を示す。

【００８３】表３の結果から、被膜中にポリエチレング
リコールを含む場合には不安定である製剤が、被膜中に
ポリエチレングリコールの代わりにコポリビドンを含ん
だ場合には、被膜中にポリエチレングリコールを含まな
い場合と同等に安定であることが分かる。

【００８４】実施例３ 表４に本発明の実施処方を示した。流動層造粒乾燥機中
で化合物Ｃ 2.3g、乳糖222.2g、およびトウモロコシデ
ンプン50gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピル
セルロース9gを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、つい
で同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用
い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末と
した。この整粒末を226.8gとり、これにクロスカルメロ
ースナトリウム12gとステアリン酸マグネシウム1.2gを
加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で
7.5mmφの杵を用いて重量150mgに打錠し素錠とした。得
られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、
三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、表4に示す
１錠当たり化合物Ｃを1.15mg含有するフィルム錠、約15
00錠を得た。

【表４】 実施処方

【００８５】比較例３ コポリビドン0.9mgの代わりにポリエチレングリコール6
000 0.9mgを用いる以外は実施例３と同様にして、フィ
ルム錠を製造した。

【００８６】比較例４ 比較例３のポリエチレングリコール6000を用いない以外
は実施例３と同様にして、フィルム錠を製造した。

【００８７】試験例２ 試験例１と同様にして、保存試験を結果を表５に示す。

【表５】含量および類縁物質測定結果 表５の結果から、化合物Ｃについても被膜中にポリエチ
レングリコールを含む場合には不安定である製剤が、被
膜中にポリエチレングリコールの代わりにコポリビドン
を含んだ場合には、被膜中にポリエチレングリコールを
含まない場合と同等に安定であることが分かる。

【００８８】

【発明の効果】本発明の製剤は、光、とりわけ紫外線や
熱に対して安定であり、保存安定性に優れる。また、本
発明によれば、薬物を不安定化することなく、フィルム
コーティングをはじめ種々の被覆が可能となり、このよ
うな本発明の被覆した安定製剤は表面が均一であるた
め、例えば刻印等の処理も容易であり、その仕上がりも
美しい。さらに、該医薬製剤は薬物が苦い場合苦味の防
止にも役立ち、投与時に食道粘膜への癒着が見られな
い。本発明の被覆剤は、上記のように保存安定性に優れ
た製剤を製造するための、ポリエチレングリコールを含
まない原料として有用である。また、該被覆剤は、強度
および展延性に優れるため、操作性に優れ、均一な被覆
が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4045 Ａ６１Ｋ 31/4045 31/407 31/407 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 1/06 1/06 1/08 1/08 1/14 1/14 1/16 １０１ 1/16 １０１ 3/02 3/02 3/06 3/06 3/10 3/10 5/00 5/00 7/02 7/02 9/00 9/00 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/08 11/08 11/10 11/10 13/02 13/02 19/06 19/06 19/10 19/10 21/02 21/02 25/00 25/00 25/02 １０４ 25/02 １０４ 25/04 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３ // Ｃ０７Ｄ 307/77 Ｃ０７Ｄ 307/77 311/94 311/94 317/70 317/70 319/14 319/14 491/048 491/048 491/052 491/052 Ｆターム(参考） 4C037 XA01 4C050 AA01 AA08 BB04 CC18 EE01 FF02 GG01 HH01 4C062 HH69 4C076 AA44 BB01 CC01 CC04 CC11 CC13 CC14 CC15 CC16 CC17 CC21 CC26 CC27 CC30 CC32 EE07Q EE16Q EE23Q EE48Q FF21 FF63 4C086 AA01 AA02 BA05 BA08 BA13 BA15 CB22 MA03 MA05 MA35 MA52 NA03 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA25 ZA39 ZA40 ZA42 ZA54 ZA59 ZA60 ZA66 ZA67 ZA68 ZA71 ZA73 ZA83 ZA94 ZA96 ZA97 ZB13 ZB26 ZB35 ZC03 ZC13 ZC21 ZC33 ZC35

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ポリエチレングリコール含有製剤で不安
   定な薬物をコポリピドン含有被覆剤で被覆した安定製
   剤。
2. 【請求項２】 薬物が、ポリエチレングリコール含有被
   覆剤で被覆された製剤で不安定な薬物である請求項１記
   載の製剤。
3. 【請求項３】 被覆剤が水溶性高分子を含有する請求項
   １記載の製剤。
4. 【請求項４】 被覆剤がさらに遮光剤を含有してなる請
   求項１記載の製剤。
5. 【請求項５】 ポリエチレングリコール含有製剤で不安
   定な薬物が式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、
   置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有し
   ていてもよい複素環基、Ｒ²は水素原子または置換基を
   有していてもよい炭化水素基、Ｒ³は水素原子、置換基
   を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい
   てもよい複素環基、ＸはＣＨＲ⁴、ＮＲ⁴、ＯまたはＳ
   （Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化
   水素基を示す。）、ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、Ｘが
   ＣＨ₂を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、----
   は単結合または二重結合、Ａ環は置換基を有していても
   よい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、Ｂ環は置換
   基を有していてもよいベンゼン環、およびｍは１ないし
   ４の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩であ
   る請求項１記載の製剤。
6. 【請求項６】 ポリエチレングリコール含有製剤で不安
   定な薬物が式 【化２】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
   し、Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
   Ｏ_２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１また
   は２個含んでいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素
   基を示し、Ｙ’は２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示
   し、Ｒ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、水
   素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキ
   ルを示し、Ａ’環はさらに置換基を有していてもよいベ
   ンゼン環を、Ｂ’環はさらに置換基を有していてもよい
   ４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその
   塩である請求項１記載の製剤。
7. 【請求項７】 ポリエチレングリコール含有製剤で不安
   定な薬物が、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒド
   ロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）
   エチル］アセチルアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８
   −テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン
   −８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−
   （１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
   ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
   ド、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−
   （４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリ
   ル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチ
   ルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル
   −６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキ
   シテトラリン、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メト
   キシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］
   テトラリン、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキ
   シ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テ
   トラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
   ノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イ
   ル）メトキシテトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ
   −ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビ
   フェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６
   −（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メ
   トキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
   ル］テトラリン、（＋）−６−［４−（１，３−ベンゾ
   ジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−
   ［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリ
   ン、（＋）−６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル
   −４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
   アミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体およびそ
   の塩から選ばれる請求項１記載の製剤。
8. 【請求項８】 ポリエチレングリコール含有製剤で不安
   定となる薬物をコポリビドンを含有する被覆剤で被覆す
   ることを特徴とする製剤の安定化方法。
9. 【請求項９】 ポリエチレングリコール含有製剤で不安
   定となる薬物を安定化するためのコポリビドン含有被覆
   剤の使用。
10. 【請求項１０】 ポリエチレングリコール含有製剤で不
    安定となる薬物を安定化するためのコポリビドンの使
    用。
11. 【請求項１１】 ポリエチレングリコール含有製剤で不
    安定となる薬物を安定化するための被覆剤における請求
    項１０記載のコポリビドンの使用。