JP5127228B2 - 光学活性アミン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、
(1)工程(i):(E)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イリデン)エチルアミンまたはその塩を、触媒を用いて不斉還元する工程、および
工程(ii):工程(i)で得られた反応生成物を反応温度40℃〜100℃、pH3〜9で触媒を用いて接触還元する工程を含む(S)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチルアミンまたはその塩の製造方法、
(2)工程(ii)における反応温度が50℃〜70℃であることを特徴とする上記(1)記載の製造方法、
(3)工程(ii)におけるpHが5〜7であることを特徴とする上記(1)記載の製造方法、
(4)工程(i)における触媒が、Ru−BINAP触媒であることを特徴とする上記(1)記載の製造方法、
(5)工程(ii)における触媒が、Pd−C触媒であることを特徴とする上記(1)記載の製造方法、
(6)工程(a):上記(1)記載の製造方法で得られた(S)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチルアミンまたはその塩のアミノ基をプロピオニル化する工程と、
工程(b):工程(a)で得られた反応液に水系溶媒を添加し、結晶を晶出させる工程とを含む(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミド結晶の製造方法、
(7)下記式(I)、(II)、(III)および(IV)で表される化合物の各含有量が0.15重量%以下であり、かつ下記式(I)〜(IV)で表される化合物の総含有量が0.2重量%以下である(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの結晶、
(10)(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミド、ならびに下記式(I)、(II)、(III)および(IV)で表される化合物を含有し、
(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミド 100重量部に対して、
下記式(I)、(II)、(III)および(IV)で表される化合物の量がそれぞれ0〜0.15重量部であり、
かつ下記式(I)〜(IV)で表される化合物の量の合計が0〜0.2重量部である組成物、
(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミド100重量部に対して、下記式(I)、(III)および(IV)で表される化合物の量がそれぞれ0〜0.15重量部であり、下記式(II)で表される化合物の量が0.02〜0.15重量部であり、
かつ下記式(I)〜(IV)で表される化合物の量の合計が0〜0.2重量部である組成物、
(14)4,5−ジブロモ−1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−インデノ[5,4−b]フラン−8−オンを、条件:
水素圧(MPa)>−0.02×気液間の総括物質移動容量係数(1/hr)+0.43
の下で、Pd−C触媒を用いて還元する工程を含む1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−インデノ[5,4−b]フラン−8−オンの製造方法、
(15)睡眠障害の予防または治療剤の製造のための上記(7)記載の結晶の使用、
(16)睡眠障害の予防または治療剤である上記(10)記載の組成物、および
(17)上記(8)記載の結晶または上記(10)記載の組成物を投与することを特徴とする、睡眠障害の予防または治療の方法を提供する。
また、本発明の(S)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチルアミンまたはその塩の製造に使用する原料化合物である(E)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イリデン)エチルアミンは、例えば、特開2002−212063号公報等に記載の方法、すなわち、4,5−ジブロモ−1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−インデノ[5,4−b]フラン−8−オンをPd−Cなどの接触還元触媒で接触還元し、得られた1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−インデノ[5,4−b]フラン−8−オンをシアノメチルホスホン酸ジエチルと反応させ、ついでコバルト触媒によって水素化する方法、またはそれに準じた方法で製造することができる。
ここで、副生成物(具体的には二量体)の生成抑制の観点から、
水素圧(MPa)>−0.02×気液間の総括物質移動容量係数(1/hr)+0.43
の不等式を満たす水素圧および気液間の総括物質移動容量係数の下で反応を行わせることが好ましい。ここで、気液間の総括物質移動容量係数は、後記する実施例1で詳述するように、Na2SO3法で測定される。
また、本反応における水素圧は、通常0.1〜1MPa、好ましくは0.3〜0.5MPaである。
NA=KL(C1-C) (1)
ここで、KLは液側物質移動係数、C1は気泡中のガス分圧と平衡な濃度、Cは任意の時刻における飽和濃度であり、(C1-C)がガス吸収推進力となる。
また、Aを気液の接触面積、VLを液体積とすれば、液中のガス濃度が増加していく速度VLdC/dtはガスの溶解速度に等しいので、
NAA=VLdC/dt (2)
と考えることができる。
よって、(1)(2)式より
dC/dt=KLA(C1-C)/VL (3)
が成立する。
さらにA/VLを単位面積当たりの気液界面積 aとおけば、
dC/dt=KLa(C1-C) (4)
となる。
気液撹拌操作において、単独で気液界面積aを求めることは困難なため、aと液側物質移動係数KLの積である液側物質移動容量係数KLaが、ガス吸収性能を表現する指標として用いられる。
また、一般に撹拌速度を上げれば、気液界面積 aは大きくなることから、撹拌速度と共にKLaは大きくなるといえる。
本反応で使用する塩基としては、無水酢酸ナトリウム、Et3N、ピリジン、NaHCO3、Na2CO3等が挙げられる。特に好ましくは無水酢酸ナトリウムあるいはEt3Nである。塩基の使用量としては、通常、例えば2〜3倍molである。
本反応で使用する接触還元触媒としては、Pd−C、PtO2、Rh−Al2O3、(RhCl[P(C6H5)3]3)などが挙げられる。接触還元触媒の使用量としては、工程(i)で使用する原料化合物1molに対して1/10倍mol〜5/1000倍mol、好ましくは1/100倍mol〜3/100倍molである。
本反応の反応温度は、通常10℃〜100℃、好ましくは30℃〜50℃であり、反応時間は通常1〜50時間、好ましくは2〜10時間である。
工程(i)における不斉還元は触媒を用いて行うが、このような不斉還元触媒としては、例えば、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体(Ru−BINAP)、ロジウム−光学活性ホスフィン錯体(Rh−BINAP)、イリジウム−光学活性ホスフィン錯体(Ir−BINAP)などが挙げられる。
Ru−BINAP触媒としては、具体的には、Ru2Cl4[(R)−BINAP]2N(C2H5)3、{RuCl(Benzene)[(R)−BINAP]}Cl、{RuCl(p−Cymene)[(R)−BINAP]}Cl、{RuBr(p−Cymene)[(R)−BINAP]}Br、{RuI(p−Cymene)[(R)−BINAP]}I3、{RuI(p−Cymene)[(R)−BINAP]}I等が挙げられ、これらの触媒は公知の方法、例えば、特公平7−57758、特開平11−140073等に記載の方法に従って製造することができる。
不斉還元触媒としては、好ましくは{RuCl(Benzene)[(R)−BINAP]}Clが用いられる。
該有機溶媒としては、芳香族炭化水素(トルエン、ベンゼン等)、アルコール類(メタノール、エタノール等)、脂肪族エステル類(酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル等)、エーテル類(イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)等)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、ジクロロエタン等)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド等)などが挙げられる。これらの溶媒は、単独でも、また2種以上を混合して用いてもよいが、好ましくはトルエンとメタノールの混合溶媒、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒などである。溶媒の使用量としては、原料化合物1gに対し1〜1000ml、好ましくは2〜20mlである。
また、反応温度は、0〜150℃、好ましくは10〜80℃であり、反応時間は0.5〜200時間、好ましくは5〜50時間である。
本反応で使用する接触還元触媒としては、Pd−C、PtO2、Rh−Al2O3、(RhCl[P(C6H5)3]3)などが挙げられる。接触還元触媒の使用量としては、工程(i)で使用する原料化合物1molに対して1/2倍mol〜1/2000倍mol、好ましくは1/10倍mol〜1/500倍molであり、水素圧は、0.5〜15MPa、好ましくは3〜11MPaである。
また、反応温度は、40〜100℃、好ましくは50〜70℃であり、反応時間は0.5〜200時間、好ましくは3〜20時間である。
接触還元反応によって得られた反応液は、ろ過によって触媒を除いた後、自体公知の方法(濃縮、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど)を用いて処理を行うことにより、(S)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチルアミンを得ることができる。
また、得られた(S)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチルアミンは、慣用の方法により所望の塩に変換することができる。
反応は溶媒中で行うが、該溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもテトラヒドロフランが好ましい。反応時間は通常5分〜48時間、好ましくは30分〜6時間である。反応温度は通常−20〜200℃、好ましくは−10〜50℃である。
析出した結晶をろ取することにより(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの結晶が97%という高収率で得られる。得られた結晶は、さらにエタノール−水(1:2)から再結晶することにより高純度の(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの結晶を得ることができる。
上記のように、不純物の含有量を制御することによって、より高品質の(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの結晶を製造することが可能となり、その結果として純度の向上に伴う結晶化度の向上、安定性の向上等が期待される。さらに、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドを医薬として使用する場合、不純物の削減は患者への品質保証の観点からも極めて重要な意義を有している。本発明によれば、かかる結晶は、商業規模においても、製造可能である。また、かかる結晶を用いることによって、公知の方法により、本発明の組成物を製造することができる。
抗不安薬(例、ジアゼパム、オキサゾラム、ブロマゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ブスピロン、クエン酸タンドスピロン)、気分安定薬(例、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン)、抗痴呆剤(例、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galantamine)、メマンチン)、抗精神病薬(例、ハロペリドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、クロルプロマジン、スルピリド、アリピプラゾール)、抗てんかん薬(例、フェノバルビタール、ギャバペンチン、チアガビン、プレギャバリン)、脳循環改善剤、脳代謝賦活剤などと併用して用いることができる。投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いればよい。
粒度は、次のようにして、市販の測定装置を用いて測定できる。
本品0.05gを100mLの共栓付き三角フラスコに量り入れ、分散媒50mLを加え、振り混ぜながら超音波を約5分照射し、懸濁液とする。分散媒40mL中にこの懸濁液を約100μL加え、以下に示す条件で試験を行う。
[分散媒]
(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドを飽和させた0.1%ラウリル硫酸ナトリウム溶液
[装置]
HELOS system KF (Sympatec GmbH)
HELOS sensor
CUVETTE dispersion unit (wet disperser)
HELOS standard software: WINDOX 3.2 (for Windows) or equivalent
[測定条件]
Focal length: 100 mm
Stirring speed: 50%
Sampling time: 1 second
Measurement time: 10 seconds
当該化合物は、単独で、または常法(例えば、日本薬局方記載の方法等)に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。当該化合物の医薬組成物中の含有量は、通常、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。
DBF:2,3−ジヒドロベンゾフラン、
FBA:2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルバルデヒド、
PPN:(E)−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロペン酸エチル、
PPE:3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロピオン酸エチル、
DBA:3−(6,7−ジブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロピオン酸、
BIF:4,5−ジブロモ−1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−インデノ[5,4−b]フラン−8−オン、
THI:1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−インデノ[5,4−b]フラン−8−オン、
ICN:(E)−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イリデン)アセトニトリル、
EAI・HCl:(E)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イリデン)エチルアミン塩酸塩、
(S)−AMI・HCl:(S)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチルアミン塩酸塩
(2)精製工程
湿結晶(乾燥重量として127kg)、活性炭白鷺A(商品名)6kg、メタノール1723Lを混合し、還流下1時間攪拌後濾過した。濾洗液を減圧下濃縮後1時間還流し冷却した。冷却下水306Lを滴下し、1時間熟成後析出物を濾過し減圧乾燥を行い表題化合物を得た。(収量117kg,収率92.1%)
(3)気液間の総括物質移動係数
ここで、気液間の総括物質移動係数はNa2SO3法によって測定した。
1)Na2SO3法(亜硫酸ソーダ法)
(a)原理
亜硫酸ソーダ(Na2SO3)は、その水溶液において、空気中から取り込まれた酸素と反応して硫酸ソーダ(Na2SO4)となるが、その反応速度は酸素の吸収速度に比べ十分に速い(酸素吸収が律速段階)。そのため、亜硫酸ソーダの濃度変化を測定することにより、酸素の吸収速度(NA)を知ることができる。
このとき、気液間の総括物質移動容量係数KLaは次式によって定義される。
NA=KLa(C*−C)
この測定系では実際上、亜硫酸ソーダ水溶液中の溶存酸素の濃度は0とみなせるので
KLa=NA/C*
となる。一方、水溶液中の酸素の溶解度は、ヘンリーの法則を用いると
C*=p/H
と表せるから、これらよりKLaを算出することができる。
なお、上記式中の記号は以下の意味を有する。
KLa:気液間総括物質移動容量係数[1/Hr]
NA:酸素吸収速度[mol/L・Hr]
C:液体中の酸素濃度[mol/L]
C*:酸素の飽和溶解度[mol/L]
p:気相中の酸素の分圧[Pa]
H:ヘンリー定数[Pa・L/Hr]
(i)1Lオートクレーブ(ハイパーグラスター TEM−V−1000型)に純水475ml(BIF23.34g仕込スケールと同じ液量)を仕込む。
(ii)Na2SO39.5gを投入し約2分間掻き混ぜて溶解する。
(iii)予め調整した0.1mol/LCuSO4溶液4.75mlをNa2SO3水溶液に加えた後(添加後のCuSO4濃度=1×10−3M)、1分間ゆっくり攪拌する(反応開始)。
(iv)直ちに溶解液から10mlを正確にサンプリングし、下記(c)の要領で滴定する。(滴定量=T1[ml])
(v)所定の回転速度で一定時間△θ(=1.0[Hr])攪拌する。この時、オートクレー部内気相部の酸分圧の低下を防止するため、容器上部に一定量の空気を流す。(200ml/L程度)
(vi)(v)の液から10mlを正確にサンプリングし、下記(c)の要領で滴定する。(滴定量=T2[ml])
(vii)滴定結果から、次式により酸素吸収速度NAを算出する。ここでFはN/10ヨウ素溶液試薬のファクターを示す。
(i)純水100ml、酢酸‐酢酸ソーダ緩衝液*2 10ml、N/10ヨウ素溶液試薬40mlを入れた200ml三角フラスコを予め用意しておく。
(ii)これにサンプル液10mlを静かに加える。
(iii)約5分後、デンプン溶液*3を指示薬(0.5〜1ml)としてN/10チオ硫酸ナトリウム溶液で滴定する。
*1:滴定原理としては、サンプリング液中に存在する亜硫酸根をヨウ素で酸化した後、残ったヨウ素をチオ硫酸ナトリウムで滴定するもので、各段階はそれぞれ次のような反応式で表される。
亜硫酸根の酸化:Na2SO3+I2+H2O→2NaI+H2SO4
ヨウ素の滴定:I2+2Na2S2O3→2NaI+Na2S4O6
*2:酢酸ソーダ(CH3COONa・3H2O)75gを酢酸水(CH3COOH:H2O=1:2)500mlに溶解する。
*3:デンプン1.0gを水10mlで擦り混ぜたものを200mlの熱湯中に攪拌しながら仕込む。これが半透明になるまで煮沸した後、放冷する。
なお、得られた表題化合物の結晶中の化合物(III’)および化合物(IV’)(二量体)の含有量は以下の条件下でHPLCにより測定を行った。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm)
カラム:Develosil UG−3,4.6mmi.d.x 75mm
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相:0.1mol/L リン酸二水素カリウム(pH 3.0)/メタノール混液(75:25)
(ii)精製工程
(i)で得られた結晶77.3kg(298mol)をエタノール−精製水(10:1)混合液178kgの混液に溶解し、活性炭0.78kgを加えて10分間攪拌後ろ過した(エタノール−精製水(10:1)混合液74kgで洗浄した)。加温下でろ液に水588Lを加えて冷却し、析出結晶をろ取後、減圧下で乾燥した。取得結晶をjet milで粉砕し、表題化合物(74.0kg,収率95.7%,化合物(I)0.02%、化合物(II)0.06%、化合物(III)および(IV)0.02%未満、総類縁物質0.08%)を得た。
(iii)分析条件
(ii)で得られた表題化合物の結晶中の化合物(I)〜(IV)の含有量は、以下の条件下でHPLCにより測定を行った。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:288nm)
カラム:YMC−Pack ODS−AM AM−302.5μm,4.6mm
i.d.x150mm(ワイエムシイ社製)
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相:A;0.01mol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)/アセトニトリル混液(4:1)
B;0.01mol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)/アセトニトリル混液(3:7)
グラジエント条件
得られたHPLCチャ−トを図1に示す。図1から明らかなように、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドのメインピークの両側に化合物(I)および(II)が検出されたが、化合物(III)および(IV)は0.02%未満の検出限界以下であった。
Claims (4)
- 工程(i):(E)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イリデン)エチルアミンまたはその塩を、触媒を用いて不斉還元する工程、および
工程(ii):工程(i)で得られた反応生成物を反応温度40℃〜100℃、pH5〜7で触媒を用いて接触還元する工程を含む(S)−2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチルアミンまたはその塩の製造方法。 - 工程(ii)における反応温度が50℃〜70℃であることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
- 工程(i)における触媒が、Ru−BINAP触媒であることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
- 工程(ii)における触媒が、Pd−C触媒であることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
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