JP3509637B2 - 睡眠障害予防治療剤 - Google Patents
睡眠障害予防治療剤Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（Ｓ）−Ｎ−［２
−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミドとゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及びブ
ロチゾラムから選ばれる少なくとも一種とを組み合わせ
てなる睡眠障害予防治療剤に関する。
−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミドとゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及びブ
ロチゾラムから選ばれる少なくとも一種とを組み合わせ
てなる睡眠障害予防治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】睡眠障害は症状の特徴、病因等に基づい
て約９０種類に分類されており（International Classi
fication of Sleep Disorders (ICSD): In Diagnostic
and Coding Manual; American Sleep Disorder Associa
tion; Allen Press Inc.: Lawrence, Kansas, 1990）、
現在その治療薬として用いられている睡眠薬のほとんど
のものが、ベンゾジアゼピン系及びその類縁化合物であ
る。また、睡眠薬として比較的新しいゾルピデム及びゾ
ピクロン等の非ベンゾジアゼピン系化合物も、構造こそ
ベンゾジアゼピンとは異なるものの脳内のベンゾジアゼ
ピンレセプターを介して作用を発現する点では同様の薬
剤である。ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、大脳辺縁系及
び視床下部等に作用して、その鎮静作用により情報活動
を低下させることにより睡眠を誘発していると考えられ
ている。またレム睡眠にはほとんど作用が無く、ノンレ
ム睡眠を増加させることが知られている。
て約９０種類に分類されており（International Classi
fication of Sleep Disorders (ICSD): In Diagnostic
and Coding Manual; American Sleep Disorder Associa
tion; Allen Press Inc.: Lawrence, Kansas, 1990）、
現在その治療薬として用いられている睡眠薬のほとんど
のものが、ベンゾジアゼピン系及びその類縁化合物であ
る。また、睡眠薬として比較的新しいゾルピデム及びゾ
ピクロン等の非ベンゾジアゼピン系化合物も、構造こそ
ベンゾジアゼピンとは異なるものの脳内のベンゾジアゼ
ピンレセプターを介して作用を発現する点では同様の薬
剤である。ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、大脳辺縁系及
び視床下部等に作用して、その鎮静作用により情報活動
を低下させることにより睡眠を誘発していると考えられ
ている。またレム睡眠にはほとんど作用が無く、ノンレ
ム睡眠を増加させることが知られている。
【０００３】一方、ＷＯ ９７／３２８７１には、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］プロピオンアミドを含む種々の三環性化合物が、優
れたメラトニンアゴニスト作用を有し、睡眠障害等の予
防治療に有効であることが記載されている。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］プロピオンアミドを含む種々の三環性化合物が、優
れたメラトニンアゴニスト作用を有し、睡眠障害等の予
防治療に有効であることが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来用いられている睡
眠薬には、一過性に不眠が起こる（反跳性不眠）〔サイ
エンス（Science）、２０１巻、１０３９−１０４１
頁、１９７８年〕、前向性健忘等の記憶障害を起こす
〔サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）、７
０巻、２３１−２３７頁、１９８０年、ニューロサイエ
ンス アンド バイオビヘービアー レビューズ（Neur
osci. Biobehav. Rev.）、９巻、８７−９４頁、１９８
５年〕、覚醒後のふらつき、眠気等が残る等の問題点が
あることが指摘されており、このような問題のない睡眠
薬の開発が求められている。
眠薬には、一過性に不眠が起こる（反跳性不眠）〔サイ
エンス（Science）、２０１巻、１０３９−１０４１
頁、１９７８年〕、前向性健忘等の記憶障害を起こす
〔サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）、７
０巻、２３１−２３７頁、１９８０年、ニューロサイエ
ンス アンド バイオビヘービアー レビューズ（Neur
osci. Biobehav. Rev.）、９巻、８７−９４頁、１９８
５年〕、覚醒後のふらつき、眠気等が残る等の問題点が
あることが指摘されており、このような問題のない睡眠
薬の開発が求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テト
ラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−
イル）エチル］プロピオンアミド〔以下、化合物Ａと省
略することもある〕とゾルピデム、ゾピクロン、トリア
ゾラム及びブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種と
をはじめて具体的に組み合わせて（合剤、配合剤又は併
用剤等として）用いると、意外にもそれぞれ単剤を単独
で用いる場合に比べて、より安全であり、反跳性不眠、
記憶障害、覚醒後のふらつき、眠気等の副作用の発現を
殆どみることなく、非常に優れた睡眠障害予防治療効果
が得られる等の臨床上用いられる医薬品として優れた効
果を有することを見いだし、これに基づいて本発明を完
成した。 即ち、本発明は、化合物Ａとゾルピデム、ゾピクロン、
トリアゾラム及びブロチゾラムから選ばれる少なくとも
一種とを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤等に関す
る。また、本発明は、メラトニン系薬剤を併用すること
によりベンゾジアゼピン系薬剤の副作用及び（又は）薬
量を軽減する方法、化合物Ａを併用することによりベン
ゾジアゼピン系薬剤の副作用及び（又は）薬量を軽減す
る方法、化合物Ａを併用することによりゾルピデム、ゾ
ピクロン、トリアゾラム又はブロチゾラムの副作用及び
（又は）薬量を軽減する方法、化合物Ａと非ベンゾジア
ゼピン系化合物の少なくとも一種とを組み合わせてなる
睡眠障害予防治療剤等も提供する。
した結果、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テト
ラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−
イル）エチル］プロピオンアミド〔以下、化合物Ａと省
略することもある〕とゾルピデム、ゾピクロン、トリア
ゾラム及びブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種と
をはじめて具体的に組み合わせて（合剤、配合剤又は併
用剤等として）用いると、意外にもそれぞれ単剤を単独
で用いる場合に比べて、より安全であり、反跳性不眠、
記憶障害、覚醒後のふらつき、眠気等の副作用の発現を
殆どみることなく、非常に優れた睡眠障害予防治療効果
が得られる等の臨床上用いられる医薬品として優れた効
果を有することを見いだし、これに基づいて本発明を完
成した。 即ち、本発明は、化合物Ａとゾルピデム、ゾピクロン、
トリアゾラム及びブロチゾラムから選ばれる少なくとも
一種とを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤等に関す
る。また、本発明は、メラトニン系薬剤を併用すること
によりベンゾジアゼピン系薬剤の副作用及び（又は）薬
量を軽減する方法、化合物Ａを併用することによりベン
ゾジアゼピン系薬剤の副作用及び（又は）薬量を軽減す
る方法、化合物Ａを併用することによりゾルピデム、ゾ
ピクロン、トリアゾラム又はブロチゾラムの副作用及び
（又は）薬量を軽減する方法、化合物Ａと非ベンゾジア
ゼピン系化合物の少なくとも一種とを組み合わせてなる
睡眠障害予防治療剤等も提供する。
【０００６】本発明で用いる化合物Ａは、例えばＷＯ
９７／３２８７１の実施例１１に記載の方法、又はそれ
に準じた方法により製造される。ゾルピデム（Zolpide
m）は、N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo
[1,2-a]pyridine-3-acetamide であり、例えば特開昭６
３−８３８４号公報（ＵＳＰ ４,７９４,１８５）に記
載の方法又はそれに準じた方法により製造される。ゾピ
クロン（Zopiclone）は、4-methyl-1-piperazinecarbox
ylic acid 6-(5-chloro-2-pyridinyl)-6,7-dihydro-7-o
xo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-yl esterであり、例え
ば特開昭４８−７６８９２号公報（ＵＳＰ ３,８６２,
１４９）に記載の方法又はそれに準じた方法により製造
される。トリアゾラム（Triazolam, 商品名：ハルシオ
ン）は、8-chloro-6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine であり、
例えば特公昭４９−４０２３９号公報（ＵＳＰ ３,９８
７,０５２）に記載の方法又はそれに準じた方法により
製造される。ブロチゾラム（Brotizolam, 商品名：レン
ドルミン）は、8-bromo-6-(o-chlorophenyl)-1-methyl-
4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine であ
り、例えば特開昭５１−８０８９９号公報（ＵＳＰ ４,
０９４,９８４）に記載の方法又はそれに準じた方法に
より製造される。
９７／３２８７１の実施例１１に記載の方法、又はそれ
に準じた方法により製造される。ゾルピデム（Zolpide
m）は、N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo
[1,2-a]pyridine-3-acetamide であり、例えば特開昭６
３−８３８４号公報（ＵＳＰ ４,７９４,１８５）に記
載の方法又はそれに準じた方法により製造される。ゾピ
クロン（Zopiclone）は、4-methyl-1-piperazinecarbox
ylic acid 6-(5-chloro-2-pyridinyl)-6,7-dihydro-7-o
xo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-yl esterであり、例え
ば特開昭４８−７６８９２号公報（ＵＳＰ ３,８６２,
１４９）に記載の方法又はそれに準じた方法により製造
される。トリアゾラム（Triazolam, 商品名：ハルシオ
ン）は、8-chloro-6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine であり、
例えば特公昭４９−４０２３９号公報（ＵＳＰ ３,９８
７,０５２）に記載の方法又はそれに準じた方法により
製造される。ブロチゾラム（Brotizolam, 商品名：レン
ドルミン）は、8-bromo-6-(o-chlorophenyl)-1-methyl-
4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepine であ
り、例えば特開昭５１−８０８９９号公報（ＵＳＰ ４,
０９４,９８４）に記載の方法又はそれに準じた方法に
より製造される。
【０００７】本発明の睡眠障害予防治療剤は、化合物Ａ
とゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及びブロチゾ
ラムから選ばれる少なくとも一種とを組み合わせてなる
製剤であり、これらの化合物をそれぞれ単独で、又は、
適宜薬理学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と混合
した後に組み合わせてなる医薬であり、経口的に用いる
ことができる。本発明の睡眠障害予防治療剤は、有効成
分である化合物Ａとゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾ
ラム及びブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種を、
例えば（１）公知の製剤学的製造法に準じ、所望により
適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に単一剤に製
造する、（２）それぞれを所望により製剤学的に許容さ
れ得る賦形剤等を用いて各製剤とし同時又は時差を設け
て組み合わせて使用（併用）する、又は（３）それぞれ
を常法により適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したもの
をセット（キット剤等）等としてもよい。本発明の製剤
は、それぞれの化合物が別々に製剤化されている場合、
本発明の目的が達成される限り、製剤を別々に、同時に
又は時間差をおいて、同一の投与対象に用いてもよく、
各製剤の投与回数は異なっていてもよい。本発明の睡眠
障害予防治療剤においては、有効成分のすべてが一製剤
中に含まれていてもよく、また有効成分のそれぞれ又は
一部が別々に製剤化されていてもよい。このような製剤
中の有効成分の含有量は、通常約０．０１〜約１００重
量％である。また、製剤は、患者に経口的に投与しうる
剤形であればいずれでも良く、例えば錠剤、細粒剤、カ
プセル剤、顆粒剤等が挙げられる。中でも錠剤、細粒剤
及びカプセル剤等が好ましい。
とゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及びブロチゾ
ラムから選ばれる少なくとも一種とを組み合わせてなる
製剤であり、これらの化合物をそれぞれ単独で、又は、
適宜薬理学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と混合
した後に組み合わせてなる医薬であり、経口的に用いる
ことができる。本発明の睡眠障害予防治療剤は、有効成
分である化合物Ａとゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾ
ラム及びブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種を、
例えば（１）公知の製剤学的製造法に準じ、所望により
適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に単一剤に製
造する、（２）それぞれを所望により製剤学的に許容さ
れ得る賦形剤等を用いて各製剤とし同時又は時差を設け
て組み合わせて使用（併用）する、又は（３）それぞれ
を常法により適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したもの
をセット（キット剤等）等としてもよい。本発明の製剤
は、それぞれの化合物が別々に製剤化されている場合、
本発明の目的が達成される限り、製剤を別々に、同時に
又は時間差をおいて、同一の投与対象に用いてもよく、
各製剤の投与回数は異なっていてもよい。本発明の睡眠
障害予防治療剤においては、有効成分のすべてが一製剤
中に含まれていてもよく、また有効成分のそれぞれ又は
一部が別々に製剤化されていてもよい。このような製剤
中の有効成分の含有量は、通常約０．０１〜約１００重
量％である。また、製剤は、患者に経口的に投与しうる
剤形であればいずれでも良く、例えば錠剤、細粒剤、カ
プセル剤、顆粒剤等が挙げられる。中でも錠剤、細粒剤
及びカプセル剤等が好ましい。
【０００８】かかる本発明製剤は、自体公知の手段又は
それに準じて製造され、一般的に使用されている薬理学
的に許容される担体が適宜、適量用いられる。該担体と
しては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担
体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげ
られる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化
剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用い
ることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、
Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セ
ルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤とし
ては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が
挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシ
メチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられ
る。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香
酸ベンジル、アルコール、トリスアミノメタン、コレス
テロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、
例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステ
アリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げ
られる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソ
ルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニ
トール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等
が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、
アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
光安定化剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられ
る。
それに準じて製造され、一般的に使用されている薬理学
的に許容される担体が適宜、適量用いられる。該担体と
しては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担
体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげ
られる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化
剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用い
ることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、
Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セ
ルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤とし
ては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が
挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシ
メチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられ
る。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香
酸ベンジル、アルコール、トリスアミノメタン、コレス
テロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、
例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステ
アリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げ
られる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソ
ルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニ
トール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等
が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、
アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
光安定化剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられ
る。
【０００９】例えば本発明で用いられる化合物Ａを含有
する医薬組成物を製造する場合、自体公知の方法、例え
ばＷＯ ９７／３２８７１等に記載の方法又はこれらに
準じた方法に従い、種々の剤形、例えば錠剤（糖衣錠、
フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐
剤、徐放剤、貼布剤等、更にはチューインガム等として
製造される。ゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及
びブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種を含有する
医薬組成物を作成する場合も、上記化合物Ａを含有する
医薬組成物を製造する場合と同様の方法が用いられる。
化合物Ａとゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及び
ブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種とを組み合わ
せてなる本発明の睡眠障害予防治療剤を使用した場合、
ゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム又はブロチゾラ
ムを単独で用いる場合に比べ、これらの投与量を減量す
ることができる。即ち、本発明では、ゾルピデム、ゾピ
クロン、トリアゾラム及びブロチゾラムを睡眠障害予防
治療剤として単独で用いるときよりも少ない投与量を用
いるのがよく、例えば単独では薬効が発現されない投与
量を組み合わせて用いることにより本発明の睡眠作用を
発現させることができ、従来問題視されていた副作用
（反跳性不眠、前行性健忘等の記憶障害、覚醒後のふら
つき、眠気等が残ること等）を軽減させることができ
る。即ち、本発明ではゾルピデム、ゾピクロン、トリア
ゾラム及びブロチゾラムの投与量を副作用の出ない量に
軽減することができ、その副作用の出ない量で睡眠効果
を発現させることができる。一方、化合物Ａは単独で用
いられる投与量では副作用はない。化合物Ａとゾルピデ
ム、ゾピクロン、トリアゾラム及びブロチゾラムから選
ばれる少なくとも一種とを組み合わせてなる本発明の睡
眠障害予防治療剤を使用することにより、例えば哺乳動
物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、サル等）の睡眠障害
〔例、原発性不眠、概日リズム障害（例、三交替勤務等
による体調の変調、時間帯域変化症候群（時差ボケ）
等）〕、季節鬱病、生殖機能障害、内分泌疾患、老人性
痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害、脳循環
障害（例、脳卒中等）、頭部外傷、脊髄損傷、てんか
ん、不安、鬱病、躁鬱病、精神分裂病、アルコール依存
症、パーキンソン病、高血圧症、動脈硬化、不整脈、月
経前緊張症候群、緑内症、癌、エイズ、糖尿病等の予防
及び（又は）治療を安全に行うことができる。また老化
防止、免疫調節、排卵調整（例、避妊等）等にも有効に
使用することができる。なお、化合物Ａは単独使用にお
いて、例えば睡眠障害〔例、原発性不眠、概日リズム障
害（例、三交替勤務等による体調の変調、時間帯域変化
症候群（時差ボケ）等）〕、季節鬱病、生殖機能障害、
内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴
う各種障害、脳循環障害（例、脳卒中等）、頭部外傷、
脊髄損傷、てんかん、不安、鬱病、躁鬱病、精神分裂
病、アルコール依存症、パーキンソン病、高血圧症、動
脈硬化、不整脈、月経前緊張症候群、緑内症、癌、エイ
ズ、糖尿病等の予防及び（又は）治療を安全に行うこと
ができ、また老化防止、免疫調節、排卵調整（例、避妊
等）等にも有効に使用することができる。本発明の睡眠
障害予防治療剤は低毒性であり、安全にヒトに経口投与
することができる。
する医薬組成物を製造する場合、自体公知の方法、例え
ばＷＯ ９７／３２８７１等に記載の方法又はこれらに
準じた方法に従い、種々の剤形、例えば錠剤（糖衣錠、
フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐
剤、徐放剤、貼布剤等、更にはチューインガム等として
製造される。ゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及
びブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種を含有する
医薬組成物を作成する場合も、上記化合物Ａを含有する
医薬組成物を製造する場合と同様の方法が用いられる。
化合物Ａとゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及び
ブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種とを組み合わ
せてなる本発明の睡眠障害予防治療剤を使用した場合、
ゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム又はブロチゾラ
ムを単独で用いる場合に比べ、これらの投与量を減量す
ることができる。即ち、本発明では、ゾルピデム、ゾピ
クロン、トリアゾラム及びブロチゾラムを睡眠障害予防
治療剤として単独で用いるときよりも少ない投与量を用
いるのがよく、例えば単独では薬効が発現されない投与
量を組み合わせて用いることにより本発明の睡眠作用を
発現させることができ、従来問題視されていた副作用
（反跳性不眠、前行性健忘等の記憶障害、覚醒後のふら
つき、眠気等が残ること等）を軽減させることができ
る。即ち、本発明ではゾルピデム、ゾピクロン、トリア
ゾラム及びブロチゾラムの投与量を副作用の出ない量に
軽減することができ、その副作用の出ない量で睡眠効果
を発現させることができる。一方、化合物Ａは単独で用
いられる投与量では副作用はない。化合物Ａとゾルピデ
ム、ゾピクロン、トリアゾラム及びブロチゾラムから選
ばれる少なくとも一種とを組み合わせてなる本発明の睡
眠障害予防治療剤を使用することにより、例えば哺乳動
物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、サル等）の睡眠障害
〔例、原発性不眠、概日リズム障害（例、三交替勤務等
による体調の変調、時間帯域変化症候群（時差ボケ）
等）〕、季節鬱病、生殖機能障害、内分泌疾患、老人性
痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害、脳循環
障害（例、脳卒中等）、頭部外傷、脊髄損傷、てんか
ん、不安、鬱病、躁鬱病、精神分裂病、アルコール依存
症、パーキンソン病、高血圧症、動脈硬化、不整脈、月
経前緊張症候群、緑内症、癌、エイズ、糖尿病等の予防
及び（又は）治療を安全に行うことができる。また老化
防止、免疫調節、排卵調整（例、避妊等）等にも有効に
使用することができる。なお、化合物Ａは単独使用にお
いて、例えば睡眠障害〔例、原発性不眠、概日リズム障
害（例、三交替勤務等による体調の変調、時間帯域変化
症候群（時差ボケ）等）〕、季節鬱病、生殖機能障害、
内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴
う各種障害、脳循環障害（例、脳卒中等）、頭部外傷、
脊髄損傷、てんかん、不安、鬱病、躁鬱病、精神分裂
病、アルコール依存症、パーキンソン病、高血圧症、動
脈硬化、不整脈、月経前緊張症候群、緑内症、癌、エイ
ズ、糖尿病等の予防及び（又は）治療を安全に行うこと
ができ、また老化防止、免疫調節、排卵調整（例、避妊
等）等にも有効に使用することができる。本発明の睡眠
障害予防治療剤は低毒性であり、安全にヒトに経口投与
することができる。
【００１０】本発明の睡眠障害予防治療剤の投与量は、
投与対象、投与ルート、疾患、使用する有効成分の種類
等によって異なるが、睡眠障害の成人（体重約６０ｋ
ｇ）に対し、各有効成分の投与量として、次の量が１日
に１〜数回に分けて投与されればよく、各成分は同時又
は３０分ないし３時間の時差を設けて組み合わせ投与す
るのがよい。化合物Ａの投与量は、１回当たり約０．０
５ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは１回当たり約０．１ｍ
ｇ〜約３ｍｇである。ゾルピデムの投与量は、１回当た
り約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは１回当たり約
０．５ｍｇ〜約５ｍｇである。ゾピクロンの投与量は、
１回当たり約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは１回
当たり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇである。トリアゾラムの
投与量は、１回当たり約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇ、
好ましくは１回当たり約０．０２ｍｇ〜約０．３ｍｇで
ある。ブロチゾラムの投与量は、１回当たり約０．０１
ｍｇ〜約１ｍｇ、好ましくは１回当たり約０．０５ｍｇ
〜約０．３ｍｇである。本発明の睡眠障害予防治療剤に
おける、化合物Ａとゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾ
ラム及びブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種との
組み合わせ比率（投与割合）は、化合物Ａ １重量部に
対し、ゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及び（又
は）ブロチゾラム０．１〜３０重量部である。更に、本
発明の睡眠障害予防治療剤は、更に、他の活性成分（例
えばベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラム、ジ
アゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラム等のベンゾジ
アゼピン系薬剤、例えば脂肪酸誘導体であるブトクタミ
ド又はその塩等の睡眠リズム調整剤、シス−９,１０−
オクタデセノアミド等の睡眠物質等）と適宜、適量組み
合わせて併用してもよい。該その他の活性成分と化合物
Ａとゾルピデム、ゾピクロン及び（又は）トリアゾラム
とを自体公知の手段に従って混合し、医薬組成物（例え
ば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを
含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）として、ある
いは別途、製剤化したものを、本発明の製剤と同様に同
時に又は時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
投与対象、投与ルート、疾患、使用する有効成分の種類
等によって異なるが、睡眠障害の成人（体重約６０ｋ
ｇ）に対し、各有効成分の投与量として、次の量が１日
に１〜数回に分けて投与されればよく、各成分は同時又
は３０分ないし３時間の時差を設けて組み合わせ投与す
るのがよい。化合物Ａの投与量は、１回当たり約０．０
５ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは１回当たり約０．１ｍ
ｇ〜約３ｍｇである。ゾルピデムの投与量は、１回当た
り約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは１回当たり約
０．５ｍｇ〜約５ｍｇである。ゾピクロンの投与量は、
１回当たり約０．２ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは１回
当たり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇである。トリアゾラムの
投与量は、１回当たり約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇ、
好ましくは１回当たり約０．０２ｍｇ〜約０．３ｍｇで
ある。ブロチゾラムの投与量は、１回当たり約０．０１
ｍｇ〜約１ｍｇ、好ましくは１回当たり約０．０５ｍｇ
〜約０．３ｍｇである。本発明の睡眠障害予防治療剤に
おける、化合物Ａとゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾ
ラム及びブロチゾラムから選ばれる少なくとも一種との
組み合わせ比率（投与割合）は、化合物Ａ １重量部に
対し、ゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及び（又
は）ブロチゾラム０．１〜３０重量部である。更に、本
発明の睡眠障害予防治療剤は、更に、他の活性成分（例
えばベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラム、ジ
アゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラム等のベンゾジ
アゼピン系薬剤、例えば脂肪酸誘導体であるブトクタミ
ド又はその塩等の睡眠リズム調整剤、シス−９,１０−
オクタデセノアミド等の睡眠物質等）と適宜、適量組み
合わせて併用してもよい。該その他の活性成分と化合物
Ａとゾルピデム、ゾピクロン及び（又は）トリアゾラム
とを自体公知の手段に従って混合し、医薬組成物（例え
ば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを
含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）として、ある
いは別途、製剤化したものを、本発明の製剤と同様に同
時に又は時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明は、更に以下の参考例、製
剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの
例は単なる実施であって、本発明を限定するものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。
剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの
例は単なる実施であって、本発明を限定するものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。
【実施例】参考例１ ２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−カルバルデヒド ２，３−ジヒドロベンゾフラン（１００．０ｇ、８３２
ｍｍｏ１）のジメチルホルムアミド（１３４．０ｇ、
１．８３ｍｏｌ）溶液に、オキシ塩化リン（２５５．１
ｇ、１．６６ｍｏ１）を滴下し、混合物を８０−９０℃
で７．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水
（１Ｌ）中に加え１５時間撹拌した。生成物をトルエン
（１．５Ｌ）で抽出した。抽出液を、水（５００ｍ
Ｌ）、飽和重曹水（５００ｍＬ）で洗浄、減圧濃縮して
表題化合物（収量１１５．９ｇ、収率９４％）を得た。
５−カルバルデヒド ２，３−ジヒドロベンゾフラン（１００．０ｇ、８３２
ｍｍｏ１）のジメチルホルムアミド（１３４．０ｇ、
１．８３ｍｏｌ）溶液に、オキシ塩化リン（２５５．１
ｇ、１．６６ｍｏ１）を滴下し、混合物を８０−９０℃
で７．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水
（１Ｌ）中に加え１５時間撹拌した。生成物をトルエン
（１．５Ｌ）で抽出した。抽出液を、水（５００ｍ
Ｌ）、飽和重曹水（５００ｍＬ）で洗浄、減圧濃縮して
表題化合物（収量１１５．９ｇ、収率９４％）を得た。
【００１２】参考例２ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−５−イル）−２−プロペン酸エチル t-ブトキシナトリウム（９０．４ｇ、９４１ｍｍｏ１）
をトルエン（１Ｌ）に懸濁し、氷冷下ホスホノ酢酸トリ
エチル（２１１．０ｇ、９４１ｍｍｏ１）を滴下した。
反応液に２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバル
デヒド（１１５．９ｇ、７８２ｍｍｏ１）を滴下し、１
時間撹拌した。反応液に酢酸（１２ｇ、２００ｍｍｏ
１）、水（６０４ｍＬ）を加え分液し、有機層を水
（５２５ｍＬ）、飽和重曹水 （２６３ｍＬ）で洗浄し
た。有機層を減圧濃縮し、残留物にメタノール （５２
５ｍＬ）、水 （５２５ｍＬ）を加え、３０分撹拌し
た。析出した結晶をろ過し、表題化合物（収量１６１．
２ｇ、収率９４％）を得た。
ロベンゾフラン−５−イル）−２−プロペン酸エチル t-ブトキシナトリウム（９０．４ｇ、９４１ｍｍｏ１）
をトルエン（１Ｌ）に懸濁し、氷冷下ホスホノ酢酸トリ
エチル（２１１．０ｇ、９４１ｍｍｏ１）を滴下した。
反応液に２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバル
デヒド（１１５．９ｇ、７８２ｍｍｏ１）を滴下し、１
時間撹拌した。反応液に酢酸（１２ｇ、２００ｍｍｏ
１）、水（６０４ｍＬ）を加え分液し、有機層を水
（５２５ｍＬ）、飽和重曹水 （２６３ｍＬ）で洗浄し
た。有機層を減圧濃縮し、残留物にメタノール （５２
５ｍＬ）、水 （５２５ｍＬ）を加え、３０分撹拌し
た。析出した結晶をろ過し、表題化合物（収量１６１．
２ｇ、収率９４％）を得た。
【００１３】参考例３ ３−（２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−５−イル）プロピオン酸エチル （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−２−プロペン酸エチル（１６０．０ｇ、７３３ｍ
ｍｏｌ）の酢酸（９６０ｍＬ）溶液に５％パラジウムカ
ーボン（３２．０ｇ、５０％含水品）を加え、混合物を
水素雰囲気下（常圧）、５０℃で３．５時間撹拌した。
触媒をろ去し表題化合物の酢酸溶液（含量１５６．７
ｇ、収率９７％）を得た。得られた表題化合物はこのま
ま次の反応に用いた。
フラン−５−イル）プロピオン酸エチル （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−２−プロペン酸エチル（１６０．０ｇ、７３３ｍ
ｍｏｌ）の酢酸（９６０ｍＬ）溶液に５％パラジウムカ
ーボン（３２．０ｇ、５０％含水品）を加え、混合物を
水素雰囲気下（常圧）、５０℃で３．５時間撹拌した。
触媒をろ去し表題化合物の酢酸溶液（含量１５６．７
ｇ、収率９７％）を得た。得られた表題化合物はこのま
ま次の反応に用いた。
【００１４】参考例４ ３−（６，７−ジブロモ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸 参考例３で得られた３−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）プロピオン酸エチルの酢酸溶液（１５
６．７ｇ、７１１ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム（５９．
２ｇ、７２２ｍｍｏｌ）を溶解させ、臭素（７０８ｇ、
４．４３ｍｏｌ）を滴下して混合物を室温で４時間撹拌
した。反応液を冷却した１５％亜硫酸ナトリウム水溶液
（２５２７ｇ）中に滴下し、アセトニトリル（４８０ｍ
Ｌ）を加え２時間加熱環流した。冷却後結晶をろ過、水
洗し、表題化合物（収量１７９．３ｇ、収率７２％）を
得た。
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸 参考例３で得られた３−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）プロピオン酸エチルの酢酸溶液（１５
６．７ｇ、７１１ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム（５９．
２ｇ、７２２ｍｍｏｌ）を溶解させ、臭素（７０８ｇ、
４．４３ｍｏｌ）を滴下して混合物を室温で４時間撹拌
した。反応液を冷却した１５％亜硫酸ナトリウム水溶液
（２５２７ｇ）中に滴下し、アセトニトリル（４８０ｍ
Ｌ）を加え２時間加熱環流した。冷却後結晶をろ過、水
洗し、表題化合物（収量１７９．３ｇ、収率７２％）を
得た。
【００１５】参考例５ ４，５−ジブロモ−１，２，
６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−オン ３−（６，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）プロピオン酸（１０．０ｇ、２８．６ｍ
ｍｏｌ）、塩化メチレン（３５ｍＬ）、塩化チオニル
（５．１１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムア
ミド（３０ｍｇ）の混合物を環流下１時間撹拌した。反
応液を冷却し、０℃以下で塩化アルミニウム（４．６６
ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分撹拌し
た。反応液をメタノール（２００ｍＬ）中に加え、冷却
下３０分撹拌した。結晶をろ過し、水（５００ｍＬ）、
メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（収量
７．９ｇ、収率８９％）を得た。
６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−オン ３−（６，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）プロピオン酸（１０．０ｇ、２８．６ｍ
ｍｏｌ）、塩化メチレン（３５ｍＬ）、塩化チオニル
（５．１１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムア
ミド（３０ｍｇ）の混合物を環流下１時間撹拌した。反
応液を冷却し、０℃以下で塩化アルミニウム（４．６６
ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分撹拌し
た。反応液をメタノール（２００ｍＬ）中に加え、冷却
下３０分撹拌した。結晶をろ過し、水（５００ｍＬ）、
メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（収量
７．９ｇ、収率８９％）を得た。
【００１６】参考例６ １，２，６，７−テトラヒドロ
−８Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−オン ４，５−ジブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−８
Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−オン（１８．
４ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）にメタノール（４００ｍ
Ｌ）、酢酸ナトリウム（１２．６ｇ、１５４ｍｍｏ
ｌ）、１０％パラジウムカーボン（２．０ｇ、５０％含
水品）を加え、混合物を水素雰囲気下（４ｋｇｆ／ｃｍ
2）、４０℃で１．５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ
液を減圧下で濃縮した。析出した結晶をろ過、水洗し、
更にメタノール：水＝５：１で再結晶して表題化合物
（収量８．０ｇ、８３％）を得た。
−８Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−オン ４，５−ジブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−８
Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−オン（１８．
４ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）にメタノール（４００ｍ
Ｌ）、酢酸ナトリウム（１２．６ｇ、１５４ｍｍｏ
ｌ）、１０％パラジウムカーボン（２．０ｇ、５０％含
水品）を加え、混合物を水素雰囲気下（４ｋｇｆ／ｃｍ
2）、４０℃で１．５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ
液を減圧下で濃縮した。析出した結晶をろ過、水洗し、
更にメタノール：水＝５：１で再結晶して表題化合物
（収量８．０ｇ、８３％）を得た。
【００１７】参考例７ （Ｅ）−（１，６，７，８−テ
トラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８
−イリデン）アセトニトリル １，２，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５，
４−ｂ］フラン−８−オン（２５０．０ｇ、１．４４ｍ
ｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチル（３０４．８
ｇ、１．７２ｍｏｌ）をトルエン（６．２５Ｌ）に溶解
し、氷冷下28% ナトリウムメトキシドメタノール溶液
（３３２．８ｇ、１．７２ｍｏｌ）を滴下した。反応液
を同温度で２時間撹拌した後、水（２．５Ｌ）を加え分
液し、有機層を水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃
縮し、析出した結晶をろ過し表題化合物（収量２５０．
４ｇ、収率８８％）を得た。
トラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８
−イリデン）アセトニトリル １，２，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５，
４−ｂ］フラン−８−オン（２５０．０ｇ、１．４４ｍ
ｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチル（３０４．８
ｇ、１．７２ｍｏｌ）をトルエン（６．２５Ｌ）に溶解
し、氷冷下28% ナトリウムメトキシドメタノール溶液
（３３２．８ｇ、１．７２ｍｏｌ）を滴下した。反応液
を同温度で２時間撹拌した後、水（２．５Ｌ）を加え分
液し、有機層を水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃
縮し、析出した結晶をろ過し表題化合物（収量２５０．
４ｇ、収率８８％）を得た。
【００１８】参考例８ （Ｅ）−２−（１，６，７，８
−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン
− ８−イリデン）エチルアミン塩酸塩 （Ｅ）−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニト
リル（３０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０
０ｍＬ）溶液にメタノール（１００ｍＬ）、１４．４％
水酸化ナトリウム水溶液（１０．５ｇ）及びラネーコバ
ルト（４４ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（２ｋｇ
ｆ／ｃｍ2）、３５℃で５．５時間撹拌した。触媒をろ
去した後、ろ液に水（１６０ｍＬ）、１Ｎ−ＨＣｌ（１
５０ｍＬ）を加え４０℃、３０分撹拌した。分液した後
水層に飽和食塩水（３２０ｍＬ）を加え析出した結晶を
ろ取して表題化合物（収量３０．０ｇ，収率８３％）を
得た。
−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン
− ８−イリデン）エチルアミン塩酸塩 （Ｅ）−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニト
リル（３０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０
０ｍＬ）溶液にメタノール（１００ｍＬ）、１４．４％
水酸化ナトリウム水溶液（１０．５ｇ）及びラネーコバ
ルト（４４ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（２ｋｇ
ｆ／ｃｍ2）、３５℃で５．５時間撹拌した。触媒をろ
去した後、ろ液に水（１６０ｍＬ）、１Ｎ−ＨＣｌ（１
５０ｍＬ）を加え４０℃、３０分撹拌した。分液した後
水層に飽和食塩水（３２０ｍＬ）を加え析出した結晶を
ろ取して表題化合物（収量３０．０ｇ，収率８３％）を
得た。
【００１９】参考例９ （Ｓ）−２−（１，６，７，８
−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン
−８−イル）エチルアミン塩酸塩 ハステロイオートクレーブ（２００ｍＬ）に、（Ｅ）−
２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン
（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｒｕ2Ｃｌ
4［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（２１．０ｍｇ）、
メタノール（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で挿入し、つい
で水素ガスを１００気圧まで圧入した。５０℃で２０時
間加熱撹拌した後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と
生成物（（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ
−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エ
チルアミン）の光学純度を高速液体クロマトグラフィー
にて測定したところ、反応転化率１００％、光学純度８
８．８％e.e.であった。減圧濃縮を行なって得られた残
留物（１．０２ｇ）にトルエン（１０ｍＬ）を加え、氷
浴にて冷却、撹拌しながら２％塩酸（１０ｍＬ）を加え
た。この反応液を３０分撹拌した後、減圧濃縮を行なっ
て残留物（１．２１ｇ）を得た。この残留物をメタノー
ル（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にアセトン（１０
ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後に濾過して表題化合物
（０．６４ｇ）を得た。更に濾液を減圧濃縮して得られ
た残渣（０．３４ｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）及び
アセトン（３．０ｍＬ）の混合溶媒から再結晶して表題
化合物（０．１７ｇ、総収量０．８１ｇ、収率６８％）
を得た。この塩酸塩を５％水酸化ナトリウム水溶液で処
理し、得られた（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチルアミンの光学純度を高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて測定したところ１００％e.e.であった。
−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン
−８−イル）エチルアミン塩酸塩 ハステロイオートクレーブ（２００ｍＬ）に、（Ｅ）−
２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン
（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｒｕ2Ｃｌ
4［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（２１．０ｍｇ）、
メタノール（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で挿入し、つい
で水素ガスを１００気圧まで圧入した。５０℃で２０時
間加熱撹拌した後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と
生成物（（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ
−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エ
チルアミン）の光学純度を高速液体クロマトグラフィー
にて測定したところ、反応転化率１００％、光学純度８
８．８％e.e.であった。減圧濃縮を行なって得られた残
留物（１．０２ｇ）にトルエン（１０ｍＬ）を加え、氷
浴にて冷却、撹拌しながら２％塩酸（１０ｍＬ）を加え
た。この反応液を３０分撹拌した後、減圧濃縮を行なっ
て残留物（１．２１ｇ）を得た。この残留物をメタノー
ル（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にアセトン（１０
ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後に濾過して表題化合物
（０．６４ｇ）を得た。更に濾液を減圧濃縮して得られ
た残渣（０．３４ｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）及び
アセトン（３．０ｍＬ）の混合溶媒から再結晶して表題
化合物（０．１７ｇ、総収量０．８１ｇ、収率６８％）
を得た。この塩酸塩を５％水酸化ナトリウム水溶液で処
理し、得られた（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチルアミンの光学純度を高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて測定したところ１００％e.e.であった。
【００２０】参考例１０ （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，
６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化
合物Ａ） （Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミ
ン塩酸塩（１００．０ｇ、４１７ｍｍｏ１）のテトラヒ
ドロフラン（２５０ｍＬ）懸濁液を１５℃に冷却し、
７．１％水酸化ナトリウム水溶液（５３８ｍＬ）を滴下
した。反応液に同温度で塩化プロピオニル（４４．４
ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌後、
水（８００ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ過し、更
にエタノール：水＝１：２で再結晶して表題化合物（収
量９９．５ｇ、収率９２％）を得た。
６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化
合物Ａ） （Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミ
ン塩酸塩（１００．０ｇ、４１７ｍｍｏ１）のテトラヒ
ドロフラン（２５０ｍＬ）懸濁液を１５℃に冷却し、
７．１％水酸化ナトリウム水溶液（５３８ｍＬ）を滴下
した。反応液に同温度で塩化プロピオニル（４４．４
ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌後、
水（８００ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ過し、更
にエタノール：水＝１：２で再結晶して表題化合物（収
量９９．５ｇ、収率９２％）を得た。
【００２１】製剤例１
(１)化合物Ａ １０．０g
(２)乳糖 ６０．０g
(３)コーンスターチ ３５．０g
(４)ゼラチン ３．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g
化合物Ａ１０.０gと乳糖６０.０g及びコーンスターチ３
５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼ
ラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通し
て顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られ
た顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧
縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タル
ク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティン
グした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出
して１０００錠のコート錠を得た。
５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼ
ラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通し
て顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られ
た顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧
縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タル
ク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティン
グした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出
して１０００錠のコート錠を得た。
【００２２】製剤例２
(１)化合物Ａ １０．０g
(２)乳糖 ７０．０g
(３)コーンスターチ ５０．０g
(４)可溶性デンプン ７．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ３．０g
化合物Ａ１０.０gとステアリン酸マグネシウム３.０gを
可溶性デンプンの水溶液７０ml（可溶性デンプンとして
７.０g）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０g及びコ
ーンスターチ５０.０gと混合した。混合物を圧縮して１
０００錠の錠剤を得た。
可溶性デンプンの水溶液７０ml（可溶性デンプンとして
７.０g）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０g及びコ
ーンスターチ５０.０gと混合した。混合物を圧縮して１
０００錠の錠剤を得た。
【００２３】製剤例３
(１)化合物Ａ １．０g
(２)乳糖 ６０．０g
(３)コーンスターチ ３５．０g
(４)ゼラチン ３．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g
化合物Ａ１.０gと乳糖６０.０g及びコーンスターチ３
５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼ
ラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通し
て顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られ
た顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧
縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タル
ク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティン
グした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出
して１０００錠のコート錠を得た。
５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼ
ラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通し
て顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られ
た顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧
縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タル
ク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティン
グした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出
して１０００錠のコート錠を得た。
【００２４】実験例１
カニクイザルにおける夜間の睡眠に及ぼす化合物Ａ及び
トリアゾラム併用投与の作用 （方法）実験には２４±１℃の６時から１８時を明期と
する１２時間明暗サイクルの動物室で個別飼育された６
頭のメスのカニクイザル（Macaca fascicularis、体
重：２．８−４．２ｋｇ）を用いた。それぞれの動物に
ペントバルビタール麻酔下、脳波測定用電極、筋電図用
電極及び眼電図用電極の装着手術を行った。手術から回
復させたのち、防音及び電気的にシールドされた測定室
内の実験ケージに十分馴化をさせた後に実験を行った。
１７時５０分から１７時５５分の間に化合物Ａの０．０
０３ｍｇ／ｋｇ又はトリアゾラム０．０３ｍｇ／ｋｇの
それぞれ単独又は両者を同時に経口投与した。化合物は
０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、対照実験時は
０．５％メチルセルロース溶液のみを投与した。動物の
行動は赤外線カメラにより観察しビデオに記録した。脳
波、筋電図及び眼電図はポリグラフ（EE5518, NEC Medi
cal Systems, Tokyo, Japan）を用いてMO diskに記録し
た。すべての記録は１８時から翌日６時までとした。得
られた脳波のデータは高速フーリエ変換を行い、周波数
解析を行った。上記のデータを指標とし、Rechtschaffe
n and Kales (1968)によるヒトの睡眠脳波の国際分類に
準じて、覚醒、浅いNREM睡眠（ステージ１及び２）、徐
波睡眠（ステージ３及び４）及びREM睡眠に睡眠ステー
ジを分類した。判定されたデータより、睡眠誘発効果の
指標として投薬後から各睡眠ステージが初めて出現する
までの睡眠潜時を算出した。 （結果）化合物Ａ（０．００３ｍｇ／ｋｇ, p.o.)単独
投与ではサルのいずれの睡眠ステージの発現潜時も変化
しなかった。また、トリアゾラム（０．０３ｍｇ／ｋ
ｇ,p.o.）の単独投与によっても各睡眠ステージの発現
潜時は変化しなかった。また、トリアゾラム０．０３ｍ
ｇ／ｋｇ投与ではサルの一般行動には全く影響を与え
ず、高用量で見られる筋弛緩や鎮静は認められなかっ
た。化合物Ａとトリアゾラムを併用投与したときの各睡
眠ステージ発現までの潜時を図１に示す。化合物Ａとト
リアゾラムの併用投与はステージ３及びステージ４の徐
波睡眠の発現に対しては短縮作用を示し、特にステージ
４の発現に対しては統計学的に有意な短縮を示した。両
化合物の併用投与によっても筋弛緩や鎮静等の一般症状
には変化がなかった。これより、化合物Ａとトリアゾラ
ムの併用投与が副作用を示さずに優れた睡眠効果を示す
ことは明らかである。
トリアゾラム併用投与の作用 （方法）実験には２４±１℃の６時から１８時を明期と
する１２時間明暗サイクルの動物室で個別飼育された６
頭のメスのカニクイザル（Macaca fascicularis、体
重：２．８−４．２ｋｇ）を用いた。それぞれの動物に
ペントバルビタール麻酔下、脳波測定用電極、筋電図用
電極及び眼電図用電極の装着手術を行った。手術から回
復させたのち、防音及び電気的にシールドされた測定室
内の実験ケージに十分馴化をさせた後に実験を行った。
１７時５０分から１７時５５分の間に化合物Ａの０．０
０３ｍｇ／ｋｇ又はトリアゾラム０．０３ｍｇ／ｋｇの
それぞれ単独又は両者を同時に経口投与した。化合物は
０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、対照実験時は
０．５％メチルセルロース溶液のみを投与した。動物の
行動は赤外線カメラにより観察しビデオに記録した。脳
波、筋電図及び眼電図はポリグラフ（EE5518, NEC Medi
cal Systems, Tokyo, Japan）を用いてMO diskに記録し
た。すべての記録は１８時から翌日６時までとした。得
られた脳波のデータは高速フーリエ変換を行い、周波数
解析を行った。上記のデータを指標とし、Rechtschaffe
n and Kales (1968)によるヒトの睡眠脳波の国際分類に
準じて、覚醒、浅いNREM睡眠（ステージ１及び２）、徐
波睡眠（ステージ３及び４）及びREM睡眠に睡眠ステー
ジを分類した。判定されたデータより、睡眠誘発効果の
指標として投薬後から各睡眠ステージが初めて出現する
までの睡眠潜時を算出した。 （結果）化合物Ａ（０．００３ｍｇ／ｋｇ, p.o.)単独
投与ではサルのいずれの睡眠ステージの発現潜時も変化
しなかった。また、トリアゾラム（０．０３ｍｇ／ｋ
ｇ,p.o.）の単独投与によっても各睡眠ステージの発現
潜時は変化しなかった。また、トリアゾラム０．０３ｍ
ｇ／ｋｇ投与ではサルの一般行動には全く影響を与え
ず、高用量で見られる筋弛緩や鎮静は認められなかっ
た。化合物Ａとトリアゾラムを併用投与したときの各睡
眠ステージ発現までの潜時を図１に示す。化合物Ａとト
リアゾラムの併用投与はステージ３及びステージ４の徐
波睡眠の発現に対しては短縮作用を示し、特にステージ
４の発現に対しては統計学的に有意な短縮を示した。両
化合物の併用投与によっても筋弛緩や鎮静等の一般症状
には変化がなかった。これより、化合物Ａとトリアゾラ
ムの併用投与が副作用を示さずに優れた睡眠効果を示す
ことは明らかである。
【００２５】
【発明の効果】本発明の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物
Ａ）とゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及びブロ
チゾラムから選ばれる少なくとも一種とを組み合わせて
なる合剤、配合剤、これらの併用剤又は併用治療法は、
安全に、例えばヒト等の哺乳動物の睡眠障害〔例、原発
性不眠、概日リズム障害（例、三交替勤務等による体調
の変調、時間帯域変化症候群（時差ボケ）等）〕、季節
鬱病、生殖機能障害、内分泌疾患、老人性痴呆、アルツ
ハイマー病、老化に伴う各種障害、脳循環障害（例、脳
卒中等）、頭部外傷、脊髄損傷、てんかん、不安、鬱
病、躁鬱病、精神分裂病、アルコール依存症、パーキン
ソン病、高血圧症、動脈硬化、不整脈、月経前緊張症候
群、緑内症、癌、エイズ、糖尿病等の予防及び（又は）
治療を行うことができる。また老化防止、免疫調節、排
卵調整（例、避妊等）等にも有効に使用することができ
る。化合物Ａは、例えば睡眠障害〔例、原発性不眠、概
日リズム障害（例、三交替勤務等による体調の変調、時
間帯域変化症候群（時差ボケ）等）〕、季節鬱病、生殖
機能障害、内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー
病、老化に伴う各種障害、脳循環障害（例、脳卒中
等）、頭部外傷、脊髄損傷、てんかん、不安、鬱病、躁
鬱病、精神分裂病、アルコール依存症、パーキンソン
病、高血圧症、動脈硬化、不整脈、月経前緊張症候群、
緑内症、癌、エイズ、糖尿病等の予防及び（又は）治療
を行うことができ、また老化防止、免疫調節、排卵調整
（例、避妊等）等にも有効に使用することができる。
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物
Ａ）とゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム及びブロ
チゾラムから選ばれる少なくとも一種とを組み合わせて
なる合剤、配合剤、これらの併用剤又は併用治療法は、
安全に、例えばヒト等の哺乳動物の睡眠障害〔例、原発
性不眠、概日リズム障害（例、三交替勤務等による体調
の変調、時間帯域変化症候群（時差ボケ）等）〕、季節
鬱病、生殖機能障害、内分泌疾患、老人性痴呆、アルツ
ハイマー病、老化に伴う各種障害、脳循環障害（例、脳
卒中等）、頭部外傷、脊髄損傷、てんかん、不安、鬱
病、躁鬱病、精神分裂病、アルコール依存症、パーキン
ソン病、高血圧症、動脈硬化、不整脈、月経前緊張症候
群、緑内症、癌、エイズ、糖尿病等の予防及び（又は）
治療を行うことができる。また老化防止、免疫調節、排
卵調整（例、避妊等）等にも有効に使用することができ
る。化合物Ａは、例えば睡眠障害〔例、原発性不眠、概
日リズム障害（例、三交替勤務等による体調の変調、時
間帯域変化症候群（時差ボケ）等）〕、季節鬱病、生殖
機能障害、内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー
病、老化に伴う各種障害、脳循環障害（例、脳卒中
等）、頭部外傷、脊髄損傷、てんかん、不安、鬱病、躁
鬱病、精神分裂病、アルコール依存症、パーキンソン
病、高血圧症、動脈硬化、不整脈、月経前緊張症候群、
緑内症、癌、エイズ、糖尿病等の予防及び（又は）治療
を行うことができ、また老化防止、免疫調節、排卵調整
（例、避妊等）等にも有効に使用することができる。
【図１】サルの夜間睡眠における化合物Ａとトリアゾラ
ムの併用投与の効果を示す。値は全てそれぞれの睡眠ス
テージに到達するまでの平均潜時を示す。S1+S2：ステ
ージ１とステージ２; S3：ステージ３; S4：ステージ４
及び REM: レム睡眠。 ＊Ｐ＜０．０５ （ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）
ムの併用投与の効果を示す。値は全てそれぞれの睡眠ス
テージに到達するまでの平均潜時を示す。S1+S2：ステ
ージ１とステージ２; S3：ステージ３; S4：ステージ４
及び REM: レム睡眠。 ＊Ｐ＜０．０５ （ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）
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フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平10−287665（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−155769（ＪＰ，Ａ)
国際公開96／23496（ＷＯ，Ａ１)
ＦＥＲＩＮＩ−ＳＴＲＡＭＢＩ
Ｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｅｌａｔ
ｏｎｉｎ ｏｎ ｓｌｅｅｐ ｍｉｃｒ
ｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ： ｐｒｅｌｉ
ｍｉｎａｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ
ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．,
Ｓｌｅｅｐ，1993年，16／８，744−747
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/34
A61K 31/00
A61K 31/435
A61K 31/495
A61K 31/55
A61P 25/20
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テ
トラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８
−イル）エチル］プロピオンアミドとゾルピデム、ゾピ
クロン、トリアゾラム及びブロチゾラムから選ばれる少
なくとも一種とを組み合わせてなる睡眠障害予防治療
剤。 - 【請求項２】（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テ
トラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８
−イル）エチル］プロピオンアミドとゾルピデム、ゾピ
クロン及びトリアゾラムから選ばれる少なくとも一種と
を組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16056899A JP3509637B2 (ja) | 1998-06-09 | 1999-06-08 | 睡眠障害予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-160270 | 1998-06-09 | ||
| JP16027098 | 1998-06-09 | ||
| JP16056899A JP3509637B2 (ja) | 1998-06-09 | 1999-06-08 | 睡眠障害予防治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000063272A JP2000063272A (ja) | 2000-02-29 |
| JP3509637B2 true JP3509637B2 (ja) | 2004-03-22 |
Family
ID=26486822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16056899A Expired - Fee Related JP3509637B2 (ja) | 1998-06-09 | 1999-06-08 | 睡眠障害予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3509637B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060023129A (ko) * | 2003-05-19 | 2006-03-13 | 사이언콤 리미티드 | 졸피뎀의 추가 치료적 사용 |
| WO2005063297A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| TWI400220B (zh) * | 2004-09-13 | 2013-07-01 | Takeda Pharmaceutical | 光活性胺衍生物的製法 |
| TW200626137A (en) * | 2004-12-13 | 2006-08-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Preventive or therapeutic agent for sleep disorder |
| AR054435A1 (es) * | 2005-04-04 | 2007-06-27 | Takeda Pharmaceutical | Agente para profilaxis o terapia contra la depresion o desorden de ansiedad |
| MY148806A (en) * | 2005-04-04 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Prophylactic or therapeutic agent for nocturnal conduct disorder associated with dementia |
| FR2889811B1 (fr) * | 2005-08-19 | 2009-10-09 | Sanofi Aventis Sa | Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique. |
| AR056076A1 (es) * | 2005-09-20 | 2007-09-19 | Takeda Pharmaceutical | Agente profilactico o terapeutico para el desorden de sueno |
-
1999
- 1999-06-08 JP JP16056899A patent/JP3509637B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＦＥＲＩＮＩ−ＳＴＲＡＭＢＩ Ｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ｏｎ ｓｌｅｅｐ ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ： ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．，Ｓｌｅｅｐ，１９９３年，１６／８，７４４−７４７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000063272A (ja) | 2000-02-29 |
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