TWI400220B - 光活性胺衍生物的製法 - Google Patents

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Eigo Mutou
Atsushi Inagaki
Takashi Okada
Shigeharu Sugisaki
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Description

光活性胺衍生物的製法
本發明係關於一種製造具有高純度之光活性胺衍生物之製法，其中副產物之形成係經抑制。
雖然日本專利JP－A 11－140073及JP－A 2002－212063揭示經由以(E)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙胺鹽酸鹽為起始物質進行不對成還原作用以製造(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺鹽酸鹽的方法，但此二方法皆不足以作為工業製造方法，其中抑制副產物之形成且以高產量產生(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺鹽酸鹽之高純度結晶。明確言之，問題係控制由下式(III’)及(IV’)所代表之副產物。
另一方面，Liebigs.Ann.Chem.,10,945(1989)及J.Chem.Soc.(A),1324(1968)中，敘述於Pd－催化劑存在下苯并呋喃化合物之二聚體化作用。然而，此等案例係經由兩個芳香族環之結合之二聚體化作用，且其二聚物之結構與經由芳香族環及苯甲基位置之間反應所形成之二聚物(如上述式(IV’)所代表之化合物)係不同的。此外，J.Chem.Soc.D,736(1970)揭示苯并呋喃化合物之苯甲基位置之氧化作用於Pd－催化劑存在下發生，但此處沒有敘述二聚物之形成。
本發明之目的係提供用以製造高產量及高純度之光活性胺衍生物之工業製法，其中控制副產物之形成。
由於對解決上述問題之密集研究之結果，本發明者發現於製造該光活性胺衍生物之步驟中，藉由控制以Pd－C進行催化還原作用時之反應溶液之pH值與溫度以及其處理後之溶液之pH值與溫度，可控制由上式(III’)及(IV’)所代表之副產物之形成，而完成本發明。
換言之，本發明提供：(1)一種(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺或其鹽之製法，包含：步驟(i)，利用催化劑將(E)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙胺或其鹽進行不對稱地還原之步驟；以及步驟(ii)，利用催化劑於40℃至100℃之反應溫度及pH3至9下，將步驟(i)中得到之反應產物進行催化性還原之步驟，(2)如上述(1)之製法，其中，步驟(ii)中之反應溫度為50℃至70℃，(3)如上述(1)之製法，其中，步驟(ii)中之pH值為5至7，(4)如上述(1)之製法，其中，步驟(i)中之催化劑為Ru-BINAP催化劑，(5)如上述(1)之製法，其中，步驟(ii)中之催化劑為Pd-C催化劑，(6)一種(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之結晶之製法，包含：步驟(a)，將根據上述(1)之製法得到之(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺或其鹽類之胺基進行丙醯化之步驟；以及步驟(b)，藉由加入水性溶劑(aqueous solvent)於步驟(a)中得到之反應溶液中進行結晶化作用之步驟，(7)一種(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之結晶，其中，由下式(I)、(II)、(III)及(IV)所代表之化合物之各含量係0.15重量%或以下，以及由下式(I)至(IV)所代表之化合物之總含量係0.2重量%或以下，
(8)一種(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺之結晶，其中，由下式(I)、(III)及(IV)所代表之化合物之各含量係0.15重量%或以下；及由下式(II)所代表之化合物之含量係0.02至0.15重量%;以及再者由下式(I)至(IV)所代表之化合物之總含量係0.2重量%或以下，
(9)如上述(7)或(8)之結晶，其中，由式(I)所代表之化合物之含量係0.10重量%或以下，(10)一種包含(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺及由下式(I)、(II)、(III)及(IV)所代表之化合物之組成物，其中，相對於100重量份之(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺，由下式(I)、(II)、(III)及(IV)所代表之化合物之各含量係0至0.15重量份，以及由下式(I)至(IV)所代表之化合物之總含量係0至0.2重量份，
(11)一種包含(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺及由下式(I)、(II)、(III)及(IV)所代表之化合物之組成物，其中，相對於100重量份之(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺，由下式(I)、(III)及(IV)所代表之化合物之各含量係0至0.15重量份；及由下式(II)所代表之化合物之含量係0.02至0.15重量份；以及由下式(I)至(IV)所代表之化合物之總含量係0至0.2重量份，
(12)如上述(10)或(11)之組成物，其中，相對於100重量份之(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺，由式(I)所代表之化合物之含量係0至0.10重量份，
(13)根據上述(7)之結晶或根據上述(10)之組成物，其中，該結晶或組成物係以商業規模製備，(14)一種用以製造1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮之製法，包含於以下條件利用 Pd－C催化劑還原4,5－二溴－1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮之步驟：氫壓(MPa)>－0.02 x氣體－液體總質量傳遞體積係數(1/hr)＋0.43，(15)一種上述(7)之結晶之用途，係用於製造睡眠障礙(sleep disorder)之預防或治療劑，(16)如上述(10)之組成物，其係睡眠障礙之預防或治療劑，以及(17)一種預防或治療睡眠障礙之方法，包含投予如上述(8)之結晶或上述(10)之組成物。
本發明中(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺之鹽類之實施例包括與無機酸之鹽類(例如氫氯酸、硫酸、及硝酸)、與有機酸之鹽類(例如甲酸、乙酸、及三氟乙酸)，等等。
此外，(E)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙胺，其係用於製造本發明之(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺或其鹽之原料化合物，可經由日本專利JP－A2002－212063中所述之方法製造，即利用催化還原催化劑(例如Pd－C)催化性地還原 4,5－二溴－1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮，然後將得到之1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮與氧基甲膦酸二乙酯進行反應，隨之以鈷催化劑進行氫化作用之方法，或其類似之方法。
催化還原步驟中，4,5－二溴－1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－bJ呋喃－8－酮之催化還原可經由混合4,5－二溴－1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮、有機溶劑、及若有需要，鹼，然後較佳地以氮置換該系統後，於其中加入催化還原催化劑，隨之以氫加壓並攪拌而進行。
此處，由副產物(明確言之，二聚體)之形成控制之觀點而言，較佳為該反應應於氫壓及氣體－液體總質量傳遞體積係數達到不平衡之條件下進行：氫壓(MPa)>－0.02x氣－液總質量傳遞體積係數(1/hr)＋0.43。在此，氣體－液體總質量傳遞體積係數可藉由之後提及之實施例1中詳細敘述之Na2 SO3 方法而測定。
再者，本反應中氫壓通常為0.1至1MPa，較佳為0.3至0.5MPa。
氣體－液體系統中，每單位接觸面積之氣體溶解於溶液之速率NA ，可如同固體－液體系統中之溶解速率、液體－液體系統中之萃取速率及熱量傳送中透過對流之傳送現象之實例來表示，且呈現為(質量傳遞系數)x(濃度差)之形式。
NA =KL (C1 －C) (1)此處，KL 係液體之質量傳遞係數，C1 係氣體泡中與氣體分壓達到平衡之濃度及C係於特定時間下之飽和濃度，以及(C1 －C)係氣體吸收之驅動力。
此外，假設A為氣體－液體接觸面積及VL 為液體之體積，因為溶液中氣體濃度之增加速率VL dC/dt等於氣體之溶解速率，則可得以下等式：NA A＝VL dC/dt (2)
因此，等式：dC/dt＝KL A(C1 －C)/VL (3)係由式(1)及(2)衍生而來。
再者，假設以a代表A/VL ，a：每單位面積之氣體－液體交界面積，等式：dC/dt＝KL a(C1 －C) (4)可得。
因為於氣體－液體攪拌操作中獨立地得到氣體－液體交界面積a係困難的，液體之質量傳遞體積係數KL a，其為a與液體之質量傳遞係數KL 之乘積，係用為表示氣體可吸收性之指標。
此外，由攪拌速率增加時，氣體－液體交界面積a變得越大之事實，一般而言KL a隨著攪拌速率而增加。
本反應中使用之有機溶劑之實施例包括甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、N－甲基吡咯啶酮等等，且尤其較佳為甲醇。此等溶劑可單獨使用，或使用其中2種或多種之混合物。使用之溶劑量對每1 g之原料化合物為5至100 mL，較佳係15至25 mL。
本反應中使用之鹼之實施例包括無水乙酸鈉、Et3 N、吡啶、NaHCO3 、Na2 CO3 ，等等。明確言之，無水乙酸鈉及Et3 N係較佳的。使用之鹼量通常為2至3當量莫耳。
本反應中使用之催化還原催化劑之實施例包括Pd－C、PtO2 、Rh－Al2 O3 、(RhCl[P(C6 H5 )2 ]3 )等等。使用之催化還原催化劑量相對於步驟(i)使用之1莫耳之原料化合物係1/10當量莫耳至5/1000當量莫耳，較佳係1/100當量莫耳至3/100當量莫耳。
本反應之反應溫度通常為10℃至100℃，較佳為30℃至50℃，以及反應時間通常為1至50小時，較佳為2至10小時。
本發明所使用之(E)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙胺可以游離化合物或其鹽之形式使用。此等鹽之實施例包括與無機酸之鹽類(例如氫氯酸、硫酸、及硝酸)、與有機酸之鹽類(例如甲酸、乙酸、及三氟乙酸)，等等。
本發明製造(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺或其鹽類之製法包含步驟(i)：不對稱地還原原料化合物：(E)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙胺或其鹽類，以及步驟(ii)：經由催化還原作用轉換步驟(i)中得到之反應產物中之副產物為目標化合物。
步驟(i)中不對稱還原作用係使用催化劑進行，及此等用於不對稱還原作用之催化劑之實施例包括釕－光活性膦複合物(Ru－BINAP)、銠－光活性膦複合物(Rh－BINAP)、銥－光活性膦複合物(Ir－BINAP)，等等。
作為Ru－BINAP催化劑，具體地，以Ru2 Cl4 [(R)－BINAP]2 N(C2 H5 )3 、{RuCl(苯)[(R)－BINAP]}Cl、{RuCl(對異丙甲苯)[(R)－BINAP]}Cl、{RuBr(對異丙甲苯)[(R)－BINAP]}Br、{RuI(對異丙甲苯)[(R)－BINAP]}I3 、{RuI(對異丙甲苯)[(R)－BINAP]}I等等為例子。此等催化劑可根據已知之方法予以製備，例如，日本專利JP－B07－57758、JP－A 11－140073等等所述之方法。
作為不對稱還原催化劑，較佳係使用{RuCl(苯)[(R)－BINAP]}Cl。
步驟(i)之不對稱還原反應中使用(E)－2－(l,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙胺之鹽類作為原料化合物時，其係經由鹼處理，溶解於有機溶劑，及加入不對稱還原催化劑於溶液中，然後於壓力及氫氣壓下進行不對稱還原反應而轉換為游離化合物。
有機溶劑之例子包括芳香族烴類(例如，甲苯、苯等)、醇類(例如，甲醇、乙醇等)、脂肪酯類(乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯等)、醚類(例如，異丙基醚、二乙基醚、四氫呋喃(THF)等)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、二氯乙烷等)、醯胺類(例如，N,N－二甲基甲醯胺等)及類似溶劑。此等溶劑可單獨使用，或使用其中2種或多種之混合物，而其中，較佳為甲苯與甲醇之混合溶劑、四氫呋喃與甲醇之混合溶劑等等。使用之溶劑量對每1g之原料化合物為1至1000 mL，較佳係2至20 mL。
本反應中使用之不對稱還原催化劑所加入的量，相對於1莫耳之原料化合物係1/2當量莫耳至1/2000當量莫耳，較佳係1/10當量莫耳至1/1000當量莫耳，以及氫壓係0.5至15 MPa，較佳係3至11 MPa。
此外，反應溫度係0至150℃，較佳係10至80℃，以及反應時間係0.5至200小時，較佳係5至50小時。
上述步驟(ii)中催化還原反應係使用步驟(i)中得到之反應溶液進行。步驟(i)中得到之反應溶液中，由下式(III’)所代表之化合物係包含於副產物中，以及步驟(ii)中，將此副產物經由催化還原作用轉換為目標化合物，即(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺。
上述步驟(ii)之反應係如下述進行。即，於低於10℃之溫度下於步驟(i)中得到之反應溶液中加入足量之稀氫氯酸以溶解反應產物，及將反應產物經由攪拌與搖晃轉移至水層，然後分離該水層。得到之水層以鹼(例如稀氫氧化鈉水溶液)調整至pH 3至9，較佳係5至7，以及於壓力及氫氣壓下加入催化性還原催化劑於其中進行還原。
本反應中使用之催化性還原催化劑之例子包括Pd－C、PtO2 、Rh－Al2 O3 、(RhCl[P(C6 H5 )3 ]3 )等等。使用之催化性還原催化劑量相對於步驟(i)中使用之1莫耳之原料化合物係1/2當量莫耳至1/2000當量莫耳，較佳係1/10當量莫耳1至/500當量莫耳，以及氫壓係0.5至15 MPa，較佳係3至11 MPa。
此外，反應溫度係40℃至100℃，較佳係50至70℃，以及反應時間係0.5至200小時，較佳係3至20小時。
催化還原反應中得到之反應溶液係經過濾以移除催化劑，及利用本身已知之方法(例如，濃縮、結晶化、再結晶化、色層分析等)處理，而得(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺。
再者，所產生之(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺可根據習知之方法轉換為所需之鹽類。
當上述步驟(ii)之反應及後處理係無控制pH值進行，即，於大約pH 1以下之強酸性條件下，則上述苯并呋喃衍生物(III’)形成大約5至10%，及二氫苯并呋喃二聚物形成大約0.2%，其為副產物。對照之下，於本發明之pH 3至9，較佳係pH 5至7之條件下進行，則可抑制此等副產物之生產量分別至0.07%以下，及0.02%以下。
製造本發明(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺之結晶之製法敘述於下。該製法係包含步驟(a)將(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺之胺基進行丙醯化，以及步驟(b)將步驟(a)中得到之反應溶液進行結晶化作用。即，步驟(a)中，將上述過程中得到之(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺之胺基與丙醯化劑反應以進行丙醯化。當使用之原料(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺為鹽類之形式，則經由習知之方法將其轉換為游離化合物，隨之進行丙醯化反應。丙醯化劑之實施例包括丙醯鹵化物，例如丙醯氯及丙醯溴。使用之丙醯化劑量係1至2莫耳比1莫耳之(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺之比例。
該反應係於溶劑中進行，且溶劑之實施例包括醚類(例如四氫呋喃、乙醚、二烷及1,2－二甲氧乙烷)、醇類(例如甲醇、乙醇及丙醇)、烴類(例如苯、甲苯、環己烷、己烷)、醯胺類(例如N,N-二甲基甲醯胺及N,N-二甲基乙醯胺)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、及1,2-二氯乙烷)、腈類(例如乙腈及丙腈)、亞碸類(例如二甲亞碸)等等，以及其混合溶劑，尤其四氫呋喃係較佳的。反應時間通常係5分鐘至48小時，較佳係30分鐘至6小時。反應溫度通常係-20至200℃，較佳係-10至50℃。
步驟(b)中，(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之結晶係經由加入水性溶劑(aqueous solvent)於步驟(a)中得到之反應溶液而進行結晶化。水性溶劑之實施例包括自來水、純水、淨化水，等等。加入之水性溶劑量係步驟(a)中得到之反應溶液0.5至5體積之比例。結晶化溫度通常係-20至60℃，較佳係-10至40℃。
經由過濾而收集沉澱之結晶得到97%高產量之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之結晶。將得到之結晶利用乙醇-水(1：2)更進一步再結晶化可得到(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之高純度結晶。
雖然本發明之製法所得到(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之結晶可具有包含由下式(I)至(IV)所代表之化合物為雜質之可能性(本說明書於文中，有時分別稱為化合物(I)至(IV))，化合物(I)至(IV)之各含量係0.15重量%或以下，且化合物(I)至(IV)之總含量係大約0.20重量%或以下。
例如，本發明製法所製得之(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺之結晶中，化合物(III)及(IV)之各含量低於0.02重量%(HPLC)之偵測極限，化合物(I)之含量為約0.1重量%或以下(較佳為0.03重量%或以下)，以及化合物(II)之含量約0.02重量%至約0.15重量%，且再者化合物(I)至(IV)之總含量為約0.20重量%或以下。
如上述，(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺之高品質結晶可經由控制雜質之含量而產生，因此，預期結晶性之增進伴隨著純度之增進、穩定性之增進等等。再者，使用(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺作為藥物時，由對病患之品質保證之觀點，雜質之減少具有非常重大的意義。根據本發明，此種結晶即可以商業規模生產。此外，藉由使用此種結晶，本發明之組成物即可根據習知方法製造。
本發明之(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺具有生理的活性(例如對退黑激素(melatonin)受體之親和性)，此外，具有低毒性及少量副作用。因此，其可用於預防或治療睡眠－清醒節律障礙、時差、由三班制工作等等引起之生物節律混亂、季節性憂鬱症、生殖及神經內分泌之疾病、老年癡呆症、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、各種伴隨老化之病症(例如，老化之預防等等)、大腦循環病症(腦中風等等)、頭部損傷、骨髓損傷、壓力、癲癇、痙攣、焦慮、沮喪、帕金森氏症(Parkinson's disease)、高血壓、青光眼、癌症、不眠症、糖尿病、叢集性頭痛，等等，以及再者，其對免疫調節、增強學習與記憶(nootropidm)、精神穩定作用及排卵調節(例如，避孕)亦具效用。
本發明之化合物可與抗憂鬱劑(例如，米帕明(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)、諾香草胺(noxiptiline)、苯乙利定(phenelzine)、阿米替林鹽酸鹽(amitriptyline hydrochloride)、去甲替林鹽酸鹽(nortriptyline hydrochloride)、阿莫沙平(amoxapine)、米安色林鹽酸鹽(mianserin hydrochloride)、馬普替林鹽酸鹽(maprotiline hydrochloride)、舒必利(sulpiride)、氟伏沙明馬來酸鹽(fluvoxamine maleate)、查諾頓鹽酸鹽(trazodonehydrochloride)、帕羅西汀鹽酸鹽(paroxetinehydrochloride)、米那普侖鹽酸鹽(milnacipranhydrochloride)、氟西汀(fluoxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、米氯平(MitraZapine)、舍曲林(Sertraline)、西太普蘭(citalopram)、度洛西汀(duloxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、嗎氯貝胺(Moclobemide))、抗焦慮藥物(例如，地西泮(diazepam)、噁唑他(oxazolam)、溴西泮(bromazepam)、阿普唑他(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)、丁螺環酮(buspirone)、坦度螺酮檸檬酸鹽(tandospirone citrate))、心情穩定劑(例如，鋰、丙戊酸(valproic acid)、卡巴氮平(carbamazepine))、抗癡呆藥物(例如，塔克寧(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、利弗斯狄明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛胺(memantine))、抗精神病藥物(例如，氟哌啶醇(haloperidol)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、奎硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氯丙嗪(chlorpromazine)、舒必利(sulpiride)、阿力哌唑(Aripiprazole))、抗癲癇藥物(例如，酚巴比妥(phenobarbital)、加巴潘汀(gabapentin)、地亞加賓(tiagabin)、普瑞巴林(pregabalin))、增進大腦循環藥物、腦部代謝刺激物，等等組合使用。
投予形式之實施例包括(1)經由同時將本發明之化合物與共同使用之藥物調配為製劑中得到之一單獨製劑之投予，(2)經由相同投予途徑之同時投予分別地調配本發明之化合物與共同使用之藥物而得之兩種製劑，(3)於不同時間下經由相同投予途徑之投予分別地調配本發明之化合物與共同使用之藥物為製劑而得之兩種製劑，(4)經由不同投予途徑之同時投予分別地調配本發明之化合物與共同使用之藥物為製劑中而得之兩種製劑，以及(5)於不同時間下經由不同投予途徑之投予分別地調配本發明之化合物與共同使用之藥物為製劑而得之兩種製劑(例如，以本發明之化合物→共同使用之藥物之順序投予，或以相反順序投予)。共同使用之藥物之劑量可根據臨床上使用劑量適當地選擇。此外，本發明之化合物與共同使用之藥物之混合比例可根據投予對象、投予途徑、對象之疾病、症狀、綜合現象等等適當地選擇。例如，投予之對象為人類時，相對於本發明之化合物之1重量份，可使用共同使用藥物之0.01至100重量份。
本發明之(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺經由噴射磨(Jet mil)等等研磨後可作為醫藥原料，且製劑中之含量一致性等等可藉由調整顆粒大小(中間值大小)至大約1至10 μm予以確保。
顆粒大小可利用如下述之商業上可購得之測量儀器予以測量。
將0.05 g樣品裝入具備瓶塞之100 mL錐形瓶，及加入50 mL分散介質於其中。對混合物放射超音波，搖晃及混合大約5分鐘而得懸浮液。於40 mL分散介質中加入大約100 μ L之此懸浮液，及於下列條件下進行試驗。
[分散劑]
以(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺飽和之0.1%硫酸月桂酯鈉溶液。
[儀器]
HELOS系統KF(Sympatec GmbH)HELOS感應器CUVETTE分散裝置組(濕分散裝置)HELOS標準軟體：WINDOX3.2(對於Windows)或相等物
[測量條件]
焦距：100 mm攪拌速度：50%取樣時間：1秒測量時間：10秒
本發明之化合物本身或根據習知之方法(例如，日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中敘述之方法等)與藥理學上可接受之載劑混合而調配成之醫藥製劑，例如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠)、粉末、顆粒、膠囊、溶液、乳劑、懸浮液、注射劑、栓劑、持續釋放劑及黏著製劑，可安全地經口服或非口服(例如，局部、直腸、靜脈內投予等)投予。醫藥組成物中化合物之含量依據整體組成通常係大約0.01至100重量%。
本發明將藉由以下參考實施例及實施例更進一步詳細說明，但本發明係非限於此等實施例。此外，參考實施例及實施例中，各縮寫具有下列意義。
DBF：2,3－二氫苯并呋喃FBA：2,3－二氫苯并呋喃－5－甲醛PPN：(E)－3－(2,3－二氫苯并呋喃－5－基)丙烯酸乙酯PPE：3－(2,3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸乙酯DBA：3－(6,7－二溴－2,3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸BIF：4,5－二溴－1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮THI：1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮ICN：(E)－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙腈EAI．HCl：(E)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙胺鹽酸鹽(S)－AMI．HCl：(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺鹽酸鹽
參考例1：
2,3－二氫苯并呋喃－5－甲醛
混合及加熱2,3－二氫苯并呋喃(100 g，832 mmol)及N,N－二甲基甲醯胺(134 g，1830 mmol)，及於內部溫度70至80℃下以超過2小時加入氧氯化磷(255 g，1643 mmol)。於內部溫度80至90℃下加熱反應混合物及攪拌7.5小時。然後，於冷卻下將產生之混合物滴加至水(1000 g)中，且於室溫下攪拌5小時。將產生之混合物以甲苯萃取，及依序地以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌萃取物，且於真空下濃縮該有機層而得該標題化合物之甲苯溶液(量340 g，表觀產率100%)。
參考例2
(E)－3－(2,3－二氫苯并呋喃－5－基)丙烯酸乙酯
於冷卻下於上述步驟中得到之含有2,3－二氫苯并呋喃－5－甲醛(832 mmol)之甲苯溶液(340 g)中滴加膦酸基乙酸三乙酯(205 g，916 mmol)。然後，滴加含有第三丁酸鈉(88.0 g，1187 mmol)之甲苯(530 g)懸浮液，且攪拌1小時，及再滴加乙酸(20 g)與水(500 g)於其中。溫熱反應混合物至室溫，且分離其層。依序地以飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌有機層，且於真空下濃縮有機層至300 mL以下。然後於殘餘物中加入甲醇(396 g)進行加熱及溶解。於室溫下將水(500 g)滴加至反應溶液中，且攪拌以沉澱結晶，該結晶係於減壓下藉由過濾及乾燥，進行收集而得標題化合物(量161 g，產率 88.1%)。
參考例3
3－(2,3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸乙酯
溶解(E)－3－(2,3－二氫苯并呋喃－5－基)丙烯酸乙酯(50.0 g，227 mmol)於乙酸(312 g)中，且以氮置換反應系統。然後，加入5% Pd/C(乾重4.96 g)於溶液中且以氫加壓至196至294 kPa。於196至294 kPa 之壓力下將混合物於50℃反應1小時。過濾催化劑，及利用乙酸(208 g)洗滌而得該標題化合物於乙酸中之溶液(量569g，表觀產率100%)。
參考例4
3－(6,7－二溴－2,3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸
於上述步驟中得到之含有PPE之乙酸(569 g，227 mmol)溶液中加入無水乙酸鈉(18.6 g)，及於攪拌及冷卻下超過2小時間滴加溴(222 g)於其中。於室溫下反應4小時後，滴加該反應溶液至冷卻之15%亞硫酸鈉水溶液(670 mL)，及攪拌30分鐘。於反應溶液中加入乙腈(118 g)，及於回流下以加熱進行反應2小時，然後逐步地冷卻及攪拌1小時以結晶化。該結晶藉由過濾、以水洗滌、及於真空下乾燥，進行收集而得標題化合物(量63.3 g，表觀產率73.2%)。
參考例5
4,5－二溴－1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮
混合3－(6,7－二溴－2,3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸(40.0 g，114 mmol)、鄰二氯苯(182 g)及N,N－二甲基甲醯胺(0.1 g)，且於內部溫度42℃下滴加亞硫醯氯(17.7g，149 mmol)，隨之攪拌30至40分鐘而得酸氯化物(acid chloride)之溶液。然後，於冰冷卻下於該溶液中加入若干份無水氯化鋁(17.5 g，132 mmol)，及攪拌30分鐘。個別地製備甲醇(475 g)，且滴加該反應溶液至甲醇中以結晶化。於冷卻下加入水(76 g)於結晶化溶液中，及攪拌30分鐘。該結晶藉由過濾進行收集，且該濕結晶係依序地以甲醇、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水，及甲醇洗滌，隨之於真空下乾燥而得31.6 g標題化合物(產率92.2%)。
實施例1
1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮
(1)混合4,5－二溴－1,2,6,7－四氫－8H－茚并[5,4－b]呋喃－8－酮(280 kg，843 mol)、無水乙酸鈉(173 kg，2109 mol)、甲醇(6384 L)，且以氮置換反應系統。然後，於反應混合物中加入10% Pd/C(乾重30.8 g)，且以氫加壓至0.29至0.49 MPa，以及於大約40℃下經由攪拌進行催化性地還原8小時，於此攪拌速率下氣體－液體總質量傳遞係數KL a(1/hr)約為15。過濾催化劑，且於減壓下濃縮濾液，以及進一步加水至殘餘物中，隨之於減壓下進行濃縮以替換該溶劑，冷卻及攪拌1小時至成熟。過濾該結晶化溶液而得標題化合物之濕結晶(量127 kg乾重，產率86.6%)。濕結晶中二聚體之含量係0.1重量%以下。
(2)純化步驟混合濕結晶(127 kg乾重)、活性碳(6 kg，Shirasagi A：商業名稱)及甲醇(1723 L)，且於回流下攪拌1小時，以及過濾。於減壓下濃縮濾液及洗液，然後，回流殘餘物1小時及冷卻。於冷卻下加入水(306 L)於其中，熟化1小時，以及利用過濾收集沉澱物，隨之於減壓下乾燥而得標題化合物(量117 kg，產量92.1%)。
(3)氣體－液體總質量傳遞係數此處，氣體－液體總質量傳遞係數係利用Na2 So3 方法予以測定。
(1)Na2 SO3 方法(亞硫酸鈉方法)(a)原理亞硫酸鈉(Na2 SO3 )於其水溶液中，經與由空氣中吸收之氧反應而轉換為硫酸鈉(Na2 SO4 )。該反應速率相較於氧之吸收速率係足夠地快速(氧吸收作用為速率決定步驟)。因此，氧吸收率(NA )可經由測定亞硫酸鈉之濃度變化而得。
此時，氣體－液體總質量傳遞係數KL a係經由以下式予以界定。
NA＝KL a(C＊ －C)
事實上因為此測量系統中，亞硫酸鈉水溶液中溶氧之濃度可視為0，因此得到下式。
KL a＝NA/C＊ 另一方面，水溶液中氧之溶解度可利用亨利定律(Henry’s law)，由下式表示。
C＊ =p/H由此，可計算KL a。
此外，上式中之符號具有下列意義。
KL a：氣體－液體總質量傳遞係數[1/Hr]NA ：氧吸收速率[mol/L.Hr]C：液體中氧濃度[mol/L]C＊ ：飽和之氧溶解度[mol/L]p：氣相中氧之分壓[Pa]H：亨利常數[Pa.L/Hr]
(b)測量方法(i)將純水(475 ml，與BIF 23.34 g裝填程度相同之液體體積)裝入1L高壓釜(Glass Reactor，TEM－V－1000型)中。
(ii)加入Na2 SO3 (9.5 g)於其中，及混合大約2分鐘至溶解。
(iii)製備之0.1 mol/L CuSO4 溶液(4.75 ml)加入於Na2 SO3 水溶液中(加入後之CusO4 濃度＝1 x 10－ 3 M)，且緩慢地攪拌反應溶液1分鐘(反應起始)。
(iv)即刻地，精確地取樣10 ml之該溶解溶液，及根據下述(c)之程序進行滴定。(滴定體積＝T1 [ml])
(v)以一特定之轉動速率攪拌反應溶液至一特定時間△θ(＝1.0[Hr])。此時，高壓釜中某些空氣經導入容器上層以防止氣相中氧之分壓之減少(大約200 ml/L)。
(vi)精確地由(v)之溶液中取樣10 ml，及根據下述(c)之程序進行滴定。(滴定體積＝T2 [ml])
(viii)由滴定之結果，根據下式計算氧吸收速率NA 。此處，F代表N/10碘溶液試劑之因子。
(c)滴定方法(亞硫酸鈉之滴定之方法)＊ 1 (1)預先準備含有純水(100 ml)之200 ml錐形瓶、乙酸－乙酸鈉緩衝溶液＊ 2 (10 ml)、及N/10碘溶液試劑(40 ml)。
(2)輕緩地加入樣品溶液(10 ml)於其中。
(3)大約5分鐘後，利用澱粉溶液＊ 3 (0.5－1 ml)作為指示劑，以N/10硫代硫酸鈉溶液滴定樣品溶液。
＊ 1：滴定原理係依據以碘氧化存在於樣品溶液中之亞硫酸根，剩餘之碘以硫代硫酸鈉滴定，及各步驟可由下列反應式代表。
亞硫酸根之氧化：Na2 SO3 +I2 +H2 O → 2NaI+H2 SO4
碘之滴定：I2 +2Na2 S2 O3 → 2NaI+Na2 S4 O6
*2：溶解75 g乙酸鈉(CH3 COONa．3H2 O)於500 ml乙酸水溶液(CH3 COOH：H2 O=1：2)中。
*3：搓揉1.0 g澱粉且與10 ml水混合，以及將產生之混合物加至200 ml熱水中。沸騰後直到此混合物轉為半透明，再使其冷卻。
參考例6 (E)-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈
於冰冷卻下超過1小時期間，於甲苯(184 g)、1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(8.5 g，48.9 mmol)與氰基甲膦酸二乙酯(10.4 g，58.7 mmol)之溶液中滴加含有28%甲氧鈉之甲醇(11.3 g)溶液，及反應4小時。於反應溶液中滴加水(85 g)，且溫熱之，然後分離其層。以水洗滌有機層，及於加壓下過濾以移除灰塵。於減壓下濃縮有機層，及於殘餘物中加入甲醇且於減壓下濃縮以置換該溶劑。利用回流於加熱下攪拌1小時後，冷卻及熟化該溶液1小時。過濾該結晶化溶液，及於減壓下乾燥該結晶而得標題化合物(量8.1g，產率84.4%)。
參考例7
(E)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙胺鹽酸鹽
於含有(E)－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－亞基)乙腈(10.0 g，50.7 mmol)之甲苯(37.5 mL)與甲醇(12.5 mL)之混合懸浮液中加入活性鈷(7.22 g)與14.4%氫氧化鉀(1.4g)水溶液，及於氫氣壓(0.2 MPa)、34至50℃下攪拌6.5小時。過濾該反應溶液，且於濾液中加入甲苯(170 mL)與甲醇(35 mL)以分離其層。加入0.5N鹽酸(101 mL)至有機層，及於25至30℃下攪拌30分鐘。然後，分離其層，及加入活性碳(1 g)於水層，隨之攪拌。藉由過濾移除活性碳而得標題化合物之水溶液(246 g，淨重12.0 g，產率 99.6%)。
實施例2
(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺鹽酸鹽
於(E)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙胺鹽酸鹽(1979 kg，淨重122 kg，513 mol)之水溶液中加入甲苯(532 L)與5%氫氧化鈉之水溶液(456 L)，且攪拌。分離其層，以及於氮氣壓下於有機層中加入甲醇(155 kg)與[RuCl(苯)(R)-BINAP]Cl(894 g)，隨之於氫氣壓(4.9 MPa)下80℃攪拌15小時。冷卻該反應溶液，且於30℃以下加入水(330 L)與濃鹽酸(52.3 kg)，隨之攪拌30分鐘，然後分離其層。以甲苯(195 L)洗滌水層，以及經由加入5% NaOH水溶液至水層(包含5.0%之化合物III’)中調整pH值至大約6.0。加入5% Pd-C(50%水分，9.7 kg)於其中，且於氫氣壓(4.9 MPa)下60℃攪拌6小時。過濾反應混合物，及利用5% NaOH水溶液或稀釋之鹽酸調整該濾液至pH 6.0左右，隨之於減壓下進行濃縮。殘餘物利用正丁醇與水之混合溶液進行再結晶化而得標題化合物(88.6kg，產率73.0%，檢測不到化合物(III’)，檢測不到化合物(IV’))。
此外，得到之該標題化合物之結晶中，化合物(III’)與化合物(IV’)(二聚體)之含量係於下列條件下利用HPLC予以測定。
偵測器：紫外光吸收儀(測量波長：220 nm)
管柱：Develosil UG-3,4.6 mm內徑x 75 mm
管柱溫度：25℃左右之特定溫度移動相：0.1 mol/L之磷酸二氫鉀(pH 3.0)/甲醇(75：25)之混合溶液
實施例3
(i)(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺
於含有(S)－2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙胺鹽酸鹽(74 kg，309 mol)之四氫呋喃(185 L)與自來水(259 L)之混合溶液中加入30%氫氧化鈉水溶液(70 L)與丙醯氯(32.8 kg)，且於室溫下攪拌1小時。於反應溶液中加入自來水(592 L)，以及冷卻。藉由過濾收集沉澱之結晶，且於減壓下乾燥而得標題化合物(78.0 kg，產量97.4%)。
(ii)純化步驟溶解步驟(i)中得到之結晶(77.3 g，298 mol)於乙醇與淨化水(10：1)之混合溶液(178 kg)中，及加入活性碳(0.78 kg)於其中，然後攪拌10分鐘，隨之進行過濾(以乙醇與淨化水(10：1)之混合溶液(74 kg)洗滌)。於溫熱下於濾液中加入水(588 L)，冷卻之，及藉由過濾收集沉澱之結晶，其於減壓下乾燥。以噴射磨(jet mil)研磨產生之結晶而得標題化合物(74.0 kg，產率95.7%，化合物(I)0.02%，化合物(II)0.06%，化合物(III)及(IV)少於0.02%，全部類似物0.08%)。
(iii)分析條件(ii)中得到之標題化合物之結晶中，化合物(I)至(IV)之含量係於下列條件下利用HPLC予以測定。
偵測器：紫外光吸收儀(測量波長：288 nm)管柱：YMC－Pack ODS－AM AM－302.5 μ m,4.6 mm內徑 x 150 mm(YMC製造)管柱溫度：25℃左右之特定溫度移動相：A;0.1 mol/L之磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.0)/乙腈(4：1)之混合溶液B；0.1 mol/L之磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.0)/乙腈(3：7)之混合溶液
產生之HPLC圖表顯示於第1圖。如第1圖所示，偵測到化合物(I)及(II)於(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺之主要高峰之兩側，然而，化合物(III)及(IV)各係低於0.02%以下之偵測極限。
(產業利用性)
根據本發明之製法，經由控制催化還原步驟中反應溶液及其處理後溶液之pH值，可產生高產量及高純度之光活性胺衍生物，其可作為有效之藥物，以及可提供工業上高品質之醫藥原料。
第1圖係HPLC圖表，其顯示於(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺之結晶中，化合物(I)至(IV)之分析結果。

Claims (4)

  1. 一種(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺或其鹽類之製法，包含：步驟(i)，利用選自釕-光活性膦複合物(Ru-BINAP)、銠-光活性膦複合物(Rh-BINAP)或銥-光活性膦複合物(Ir-BINAP)之催化劑將(E)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙胺或其鹽進行不對稱還原之步驟；以及步驟(ii)，利用選自Pd-C、PtO2 、Rh-Al2 O3 或(RhCl[P(C6 H5 )3 ]3 )之催化劑於50℃至70℃之反應溫度及pH 5至7下，將步驟(i)中得到之反應產物進行催化性還原之步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項之製法，其中，步驟(i)中之催化劑為Ru-BINAP催化劑。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之製法，其中，步驟(ii)中之催化劑為Pd-C催化劑。
  4. 一種(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之結晶之製法，包含：步驟(a)，將申請專利範圍第1項之製法所得到之(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺或其鹽之胺基進行丙醯化之步驟；以及步驟(b)，藉由加入水性溶劑(aqueous solvent)於步驟(a)中得到之反應溶液而進行結晶化作用之步驟。
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