CN101056867A

CN101056867A - 光学活性的胺衍生物的制备方法

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Publication number: CN101056867A
Application number: CNA2005800388478A
Authority: CN
Inventors: 浦山真一; 武藤英吾; 稻垣敦士; 冈田贵志; 杉崎重治
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-09-13
Filing date: 2005-09-12
Publication date: 2007-10-17
Anticipated expiration: 2025-09-12
Also published as: CR8975A; MA28855B1; SA05260347A; PE20081390A1; NZ553562A; NO20071866L; US20130079397A1; BRPI0515170A; GT200500257AA; CN101056867B; ECSP077317A; CA2579121A1; UA95598C2; US20090036521A1; MY158073A; EP1792899B1; HN2005000548A; GEP20094725B; PA8645701A1; CA2579121C

Abstract

一种高产率而抑制副产物的生成的制备高纯度光学活性的胺衍生物的工业方法，其包括：将(E)－2－(1，6，7，8－四氢－2H－茚并[5，4－b]呋喃－8－亚基)乙胺不对称还原，在40－100℃的反应温度和pH值3－9的条件下催化还原所得产物，将获得的(S)－2－(1，6，7，8－四氢－2H－茚并[5，4－b]呋喃－8－基)乙胺进行丙酰化，然后将反应混合物结晶。

Description

光学活性的胺衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一制备具有高纯度的光学活性的胺衍生物的方法，其中副产物的形成得到抑制。

背景技术

尽管JP-A 11-140073和JP-A 2002-212063公开了以(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐作为原料通过不对称还原制备(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐的方法，但是两方法不足以作为抑制副产物并且高产率获得2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐的高纯结晶的工业制备方法，特别是，下列式(III’)和(IV’)所示的副产物的控制问题。

另一方面，在Liebigs Ann.Chem.，10，945(1989)和J.Chem.Soc.(A)，1324(1968)中描述了在Pd催化剂存在下苯并呋喃化合物的二聚作用。然而，这些都是两个芳环相连的二聚作用，并且其二聚物的结构不同于芳环和苄基位置间反应形成的二聚物，如上述式(IV’)所示的化合物。另外，J.Chem.Soc.D，736(1970)公开了苯并呋喃化合物的苄基位置在Pd催化剂的存在下发生氧化，但是其中没有描述生成二聚物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以高纯度和高产率制备光学活性的胺衍生物的工业制备方法，其中副产物的产生得到控制。

为解决上述问题深入的研究结果表明，本发明人发现在制备光学活性的胺衍生物的制备步骤中，可以通过控制Pd-C催化还原反应时的反应溶液以及对它们进行后处理时的溶液的pH和温度来控制上述式(III’)和(IV’)的副产物副产物的形成，从而完成了本发明。

也就是说，本发明提供：

(1)一种制备(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其盐的方法，其中包括：步骤(i)用催化剂不对称还原(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺或其盐，以及步骤(ii)：在反应温度为40℃～100℃和pH3～9下，用催化剂催化还原步骤(i)中所得的反应产物，

(2)根据上述(1)的方法，其中步骤(ii)的反应温度为50℃～70℃，

(3)上述(1)的方法，其中步骤(ii)的pH为5～7，

(4)上述(1)的方法，其中步骤(i)的催化剂为Ru-BINAP催化剂，

(5)上述(1)的方法，其中步骤(ii)的催化剂为Pd-C催化剂，

(6)一种制备(S)-N-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)丙酰胺结晶的方法，包括步骤(a)将根据上述(1)的方法得到的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其盐的氨基丙酰化，和步骤(b)：通过向步骤(a)中得到的反应溶液添加水性溶剂进行结晶，

(7)(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的结晶，其中下式(I)、(II)、(III)和(IV)所示化合物的各含量等于或低于0.15重量％，并且下述式(I)～(IV)化合物的总含量等于或低于0.2重量％，

(8)(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的结晶，其中下式(I)、(III)和(IV)所示化合物的各含量等于或低于0.15重量％，并且下述式(II)所示化合物的含量为0.02～0.15重量％，另外，下述式(I)-(IV)化合物的总含量等于或低于0.2重量％，

(9)上述(7)或者(8)的结晶，其中式(I)所示化合物的含量等于或低于0.10重量％，

(10)组合物，其含有(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物，其中相对于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物的含量均为0～0.15重量份，并且下述式(I)到(IV)的总含量是0～0.2重量份，

(11)一种组合物，其含有(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物，其中相对于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，下述式(I)、(III)和(IV)所示的化合物的各含量为0～0.15重量份，且下述式(II)所示的化合物的含量为0.02～0.15重量份，并且下述式(I)到(IV)的总含量为0～0.2重量份，

(12)上述(10)或(11)所述组合物，其中相对于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，式(I)的含量为0～0.10重量份，

(13)上述(7)所述的结晶或(10)所述的组合物，其能以商业规模制备，

(14)一种制备1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的方法，包括一个在Pd-C催化剂存在并在如下条件下还原4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的步骤：氢压(MPa)＞-0.02×气-液总传质体积系数(1/小时)+0.43，

(15)使用上述(7)所述的结晶制备用于睡眠障碍的预防或治疗剂中的用途，

(16)上述(10)的组合物，其为用于睡眠障碍的预防或治疗药物，和

(17)一种预防或治疗睡眠障碍的方法，其包括给药上述(8)所述的结晶或上述(10)的组合物。

附图简介

图1为HPLC图，其表示(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺结晶中的式(I)～(IV)化合物的分析结果。

本发明的最佳实施方式

本发明中(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐的实例包括其与无机酸如盐酸、硫酸，和硝酸形成的盐，与有机酸如甲酸、乙酸和三氟乙酸等形成的盐。

另外，本发明中用于制备(S)-2-(1，6，7，8四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其盐的原料化合物(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺能够用JP 2002-212063中描述的方法制备，即用催化还原催化剂如Pd-C，催化还原4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，然后将得到的1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮与氰基甲基磷酸二乙酯反应，再用钴催化剂，或者类似方法氢化。

在催化还原步骤中，可以通过将4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮、有机溶剂和碱(如需要)混和，来催化还原4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，优选用氮气置换该体系之后，加入还原催化剂，然后以氢气加压并搅拌。

在此，从控制生成副产物(特别地，二聚物)的观点来看，反应优选应在氢压和气-液总传质体积系数(gas-liquid overall mass transfer volumecoefficient)符合下述不等式的条件下进行：

氢压(MPa)＞-0.02×气-液总传质体积系数(1/小时)+0.43

这里的气-液总传质体积系数可以用下述实施例1中详细描述的Na₂SO₃法确定。

进一步地，本反应中的氢压通常为0.1～1MPa，优选0.3～0.5MPa。

在气-液体系中，单位接触面积上气体溶入溶液的比率N_A能象固-液体系中的溶解速率、液-液体系中的萃取速率，和对流传热的传递现象的情况下同样表示，并且以(总传质系数)×(浓度差)的形式表示。

N_A＝K_L(C₁-C) (1)

此处，K_L是液体的传质系数，C₁是与气泡中的气体分压平衡时的浓度，C时给定时间的饱和浓度，而(C₁-C)是气体吸收的驱动力。

另外，如果A是气-液接触面积，V_L是液体的体积，则由于溶液中气体浓度的增加率V_LdC/dt等于气体的溶解速率，可以给出如下等式：

N_AA＝V_LdC/dt (2)

因此，等式：

dC/dt＝K_LA(C₁-C)/V_L (3)

可从式(1)和(2)推导出。

而且，如果用a代表A/V_L：单位面积的气-液界面面积，得到等式：

dC/dt＝K_La(C₁-C) (4)

由于在气-液搅拌操作中难以单独得到气-液界面面积a，使用为a和液体的传质系数K_L的乘积的液体传质体积系数K_La来作为表达气体吸收率的指标。

另外，当搅拌速率提高时，气-液界面面积a变大，一般可以认为K_La随着搅拌速率而变大。

本发明中所用有机溶剂的例子包括甲酸、乙酸、甲醇、乙醇，N-甲基吡咯烷酮等等，特别优选甲醇。这些溶剂可单独使用，或2种以上混合。每1g原料化合物使用溶剂的量为5～100mL，优选15～25mL。

本反应中使用的碱的例子包括无水乙酸钠、Et₃N、吡啶、NaHCO₃、Na₂CO₃等等。特别优选无水乙酸钠和Et₃N。使用碱的量通常为2～3倍摩尔(equivalent moles)。

本反应使用的催化还原催化剂的例子包括Pd-C，PtO₂，Rh-Al₂O₃(RhCl[P(C₆H₅)₃]₃)等等。相对于步骤(i)中1摩尔的原料化合物，所用的催化还原催化剂的量为1/10摩尔～5/1000摩尔，优选1/100摩尔～3/100摩尔。

本反应的反应温度通常为10℃～100℃，优选30℃～50℃，反应时间通常为1～50小时，优选2～10小时。

用于本发明的(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺能为游离化合物或其盐的形式。这样的盐的例子包括与无机酸例如盐酸、硫酸和硝酸所成的盐，和有机酸例如甲酸、乙酸和三氟乙酸等等所成的盐。

本发明的用于制备(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其盐的方法包括，步骤(i)将原料化合物(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺或其盐不对称还原，以及步骤(ii)通过催化还原将步骤(i)产生的反应产物中的副产物转化为目标化合物。

步骤(i)中进行的不对称还原使用催化剂进行，用于不对称还原的该催化剂的例子包括钌-光学活性的膦络合物(Ruthenium-optically active phosphinecomplex))(Ru-BINAP)、铑-光学活性的膦络合物(Rh-BINAP)、铱-光学活性的膦络合物(Ir-BINAP)等等。

作为Ru-BINAP催化剂，具体的，可以的例子有Ru₂Cl₄[(R)-BINAP]₂N(C₂H₅)₃、{RuCl(苯)[(R)-BINAP]}Cl、{RuCl(对异丙基苯甲烷)[(R)-BINAP]}Cl、{RuBr(对异丙基苯甲烷)[(R)-BINAP]}Br、{RuI(对异丙基苯甲烷)[(R)-BINAP]}I₃、{RuI(对异丙基苯甲烷)[(R)-BINAP]}I等等。这些催化剂能根据已知方法来制备，例如JP-B 07-57758，JP-A 11-140073等中描述的。

作为不对称还原反应催化剂，优选使用{RuCl(苯)[(R)-BINAP]}Cl。

当使用(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺的盐作为原料化合物进行步骤(i)的不对称还原反应时，用碱处理将其转化为游离化合物，溶于有机溶剂，然后向溶液中加入不对称还原催化剂，然后在加压和氢气氛下进行不对称还原反应。

这样的有机溶剂的例子包括，芳香族烃(例如，甲苯、苯等)，醇(例如，甲醇、乙醇等)，脂肪族酯(乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯等)，醚(例如，异丙醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)等)，卤代烃(例如，二氯甲烷、二氯乙烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺等)等等。这些溶剂可以单独使用也可以2种以上混和使用，其中，优选甲苯和甲醇的混合溶剂、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂等。每1g原料化合物使用溶剂的量为1～1000mL，优选2～20mL。

相对于1摩尔的原料化合物，本反应中加入的不对称还原反应催化剂的量为1/2摩尔(equivalent mole)～1/2000摩尔，优选1/10摩尔～1/1000摩尔，氢压是0.5～15MPa，优选3～11MPa。

另外，反应温度是0～150℃，优选10～80℃，并且反应时间是0.5～200小时，优选5～50小时。

上述步骤(ii)的催化还原反应使用步骤(i)中得到的反应溶液进行。在步骤(i)中得到的反应溶液中，含有作为副产物的式(III’)的化合物，在步骤(ii)中，经过催化还原将该副产物转换为目标化合物，即(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。

上述步骤(ii)的反应是如下进行：即，在10℃以下的温度下向步骤(i)中获得的反应溶液中加入足够量的稀盐酸溶解反应产物，并通过搅拌或者振摇将反应产物转入水层，然后分离水层。用碱例如稀氢氧化钠水溶液调节获得的水层的pH为3～9，优选5～7，并加入催化还原催化剂，加压并在氢气氛中进行还原。

本反应使用的催化还原催化剂的例子包括Pd-C，PtO₂，Rh-Al₂O₃，(RhCl[P(C₆H₅)₃]₃)等等。相对于步骤(i)中的1摩尔的原料化合物，使用的催化还原反应催化剂的量，为1/2摩尔～1/2000摩尔，优选1/10摩尔～1/500摩尔，氢压是0.5～15MPa，优选3～11MPa。

另外，反应温度为40℃到100℃，优选50℃到70℃，反应时间是0.5到200小时，优选3到20小时。

过滤催化还原反应中获得的反应溶液以除去催化剂，并使用本身已知的方法(例如浓缩、结晶、重结晶、色谱法等)处理以得到(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。

而且，得到的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺能用常规方法转化为所需要的盐。

当进行反应和上述步骤(ii)的后处理时，若没有pH控制，即在pH为约1以下的强酸性条件下，生成大约5～10％的上述苯并呋喃衍生物(III’)和大约0.2％的二氢苯并呋喃二聚物(IV’)，它们均是副产物。相反，在本发明的pH 3～9，优选pH 5～7的条件下，生成的副产物的量可以分别抑制到0.07％以下，和0.02％以下。

下面将描述本发明的制备(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺结晶的方法。该方法由下述步骤组成：步骤(a)将(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的氨基丙酰化，和步骤(b)从步骤(a)的反应溶液中析出结晶。即在步骤(a)中，将上述方法获得的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的氨基与丙酰化剂反应进行丙酰化。当该原料(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺以盐的形式使用时，可以通过常规方法将其变为游离化合物，然后再进行丙酰化反应。丙酰化剂的例子包括丙酰卤化物例如丙酰氯和丙酰溴。相对于1摩尔的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺，所用的丙酰化剂的量为1-2摩尔的比例。

反应在溶剂中进行，溶剂的例子包括醚如四氢呋喃、乙醚、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷，醇如甲醇、乙醇和丙醇，烃如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，腈如乙腈和丙腈，亚砜如二甲亚砜等，及其混合物，其中优选四氢呋喃。反应时间通常为5分钟～48小时，优选30分钟～6小时。反应温度通常为-20～200℃，优选-10～50℃。

在步骤(b)中，通过向步骤(a)中获得反应溶液中加入水性溶剂产生(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的结晶。水性溶剂的例子包括自来水、纯水(pure water)、净化水(purified water)等。加入的水性溶剂的量与步骤(a)中获得的反应溶液的体积比为0.5～5。结晶温度通常为-20～60℃，优选-10～40℃。

通过过滤并收集沉淀的结晶能以97％的高产率得到(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的结晶。从乙醇-水(1∶2)中进一步重结晶可以获得高纯的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺结晶。

尽管本发明方法中获得的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺结晶也可能含有作为杂质的下式(I)到(IV)所示的化合物(在本说明书中，以下有时分别称化合物(I)～(IV))，化合物(I)～(IV)的各含量均等于或小于0.15重量％，而且化合物(I)～(IV)的总含量约等于或小于0.20重量％。

例如，本发明方法中获得的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺结晶中，化合物(III)和(IV)的含量均在低于0.02重量％的检出限(HPLC)以下，化合物(I)的含量约等于或小于0.1重量％，(优选约0.03重量％或以下)，化合物(II)的含量为约0.02～约0.15重量％，而且化合物(I)～(IV)的总含量为约等于或小于0.20重量％。

如上所述，可以通过控制杂质含量制备高质量的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺结晶，结果，可以预期，随着纯度的改善和稳定性等的改善，结晶度也得以提高。而且，当(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺用作药物时，从保证对患者质量的观点来看，降低杂质具有极端重要的意义。根据本发明，能够以工业规模制备这样的结晶。另外，通过使用这样的结晶，能按照已知的方法制备本发明的组合物。

本发明的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺具有生理活性，如对于褪黑激素受体的亲和力，另外，具有低毒和低副作用。因此，它能被用于预防并治疗睡眠-失眠的节律障碍、时差综合症(jet lag)、三班轮换引起的生物节律颠倒(biorhythm upset due to work in three shifts)等。季节忧郁症、生殖和神经内分泌的疾病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、各种伴随衰老的疾病(例如防止衰老等)、脑循环障碍(大脑卒中等)、颅脑损伤、骨髓损伤、应激、癫痫症、惊厥、焦虑、抑郁、帕金森氏症、高血压、青光眼、癌症、失眠、糖尿病、丛集性头痛等、而且，它还影响免疫调节，学习记忆(nootropism)、精神的稳定(mental stabilization)和排卵调节(如，避孕)。

本发明的化合物能与抗抑郁药组合使用(例如，丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安色林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟伏沙明、盐酸曲唑酮、盐酸帕罗西汀盐酸、米那普仑、氟西汀、文拉法辛、米氮平，舍曲林、西酞普兰、度氯扎封、瑞波西汀、吗氯贝胺)，抗焦虑药(例如，地西泮、奥沙唑仑、溴西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮)，情绪稳定剂(例如，锂、丙戊酸、卡马西平)，抗痴呆药(例如，塔克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、美金刚)，抗精神病药(例如，氟哌啶醇、奥兰氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氯丙嗪、舒必利、阿立哌唑)，抗癫痫药(例如，苯巴比妥、加巴喷丁、噻加宾、普加巴林)，脑循环改善药、脑代谢的刺激剂，等等。

给药形式的例子包括(1)给药本发明化合物和联用药物(ioint use drug)同时配制而得的的单一制剂，(2)经由相同的给药途径，同时给药本发明的化合物和联用的药物分别配制而得的两种制剂，(3)经由相同的给药途径，顺序地和间隔地给药本发明的化合物和联用的药物分别配制获得的两种制剂，(4)经由不同的给药途径，同时给药本发明的化合物和联用的药物分别配制获得的两种制剂，和，(5)经由不同的给药途径，顺序地和间隔地给药本发明的化合物和联用的药物分别配制获得的两种制剂(例如，按照本发明的化合物→联用的药物的给药顺序，或逆序给药)。基于临床上的使用剂量能适当地选择联用药物的剂量。另外，本发明的化合物与联用药物的混合比例能根据给药的受试者、给药途径、受试者疾病、症状，及其组合等等适当地选择。例如：当用药的受试者是人时，相对于1重量份的本发明的化合物，能使用0.01～100重量份的联用药物。

本发明的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺能作为药物原料通过喷磨机(Jet mil)等粉碎而使用，并通过调整颗粒尺寸(中值粒径)至大约1～10μm来保证制剂中含量的均一性等。

颗粒尺寸能使用市场上可买到的测定仪器如下测定。

向一个100ml装有塞子的锥形烧瓶中加入0.05g的样品和50mL的分散介质。将混合物超声波处理大约5分钟并振动混合得到悬浮液。向40mL的分散介质中加入大约100μL的该悬浮液，在如下条件下进行试验：

[分散介质]

(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺饱和的0.1％十二烷基硫酸钠溶液

[仪器]

HELOS系统KF(Sympatec GmbH)

HELOS传感器

CUVETTE色散装置(湿的分散装置(wet disperser))

HELOS标准软件：windox 3.2(用于Windows)或等效物

[测定条件]

焦距：100毫米

搅拌速度：50％

取样时间：1秒

测定时间：10秒

本发明的化合物可以安全地口服或非胃肠道给药(例如，局部、直肠、静脉内给药等)单独或者通过与可药用的载体按照常规方法(例如日本药典描述的方法等)混合，配制药物制剂如片剂(包括糖衣片、膜包衣片)、散剂、颗粒剂、胶囊、溶液、乳剂、悬浮液、注射剂、栓剂、缓释剂和贴布剂(adhesivepreparation)。药物组合物的化合物含量通常为组合物总重量的大约0.01～100％。

本发明还将通过以下参考例和实施例进一步地详细说明，但本发明不局限于这些实施例。另外，参考例和实施例中的缩写具有以下含义：

DBF：2，3-二氢苯并呋喃

FBA：2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(carbaldehyde)

PPN：(E)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯

PPE：3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯

DBA：3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸

BIF：4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮

THI：1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮

ICN：(E)-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈

EAI·HCl：(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐

(S)-AMI·HCl：(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐

参考例1

2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(carbaldehyde)

将2，3-二氢苯并呋喃(100g，832mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(134g，1830mmol)混和并加热，并在内温为70～80℃下在2小时内加入三氯氧化磷(255g，1643mmol)。在内温为80～90℃加热反应混合物，并搅拌7.5小时。然后在冷却条件下将得到的混合物逐滴地加入到水(1000g)中，并在室温下搅拌5小时。将得到的混合物用甲苯萃取，依序地用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤萃取物，真空浓缩有机层，得到标题化合物的甲苯溶液(产率340g，表观产率100％)。

参考例2

(E)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯

在冷却条件下，向上述步骤获得的2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(832mmol)在甲苯中的溶液(340g)中逐滴地加入膦酰基乙酸三乙酯(205g，916mmol)。然后逐滴地加入叔丁氧基钠(sodium t-butylae)(88.0g，1187mmol)在甲苯(530g)中的悬浮液，搅拌1小时，然后再逐滴地加入乙酸(20g)和水(500g)。将反应混合物升温到室温，分离各层。将有机层依序用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且在真空下浓缩有机层到300mL以下。然后将甲醇(396g)加入到剩余物中并加热和溶解。在室温下向该溶液逐滴地加入水(500g)，并且搅拌沉淀出结晶，通过过滤收集并减压干燥得到标题化合物(产量161g，产率88.1％)。

参考例3

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯

(E)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯(50.0g，227mmol)溶于乙酸(312g)中，并将反应体系用氮气置换。然后，将5％Pd/C(4.96g，干重)加入到该溶液中并且用氢气加压到196～294KPa。在196～294KPa的压力下，在50℃下，混合物反应1小时，过滤催化剂，用乙酸(208g)洗涤，得到标题化合物的乙酸溶液(产量569g，表观产率100％)。

参考例4

3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸

向上述步骤获得的PPE的乙酸溶液(569g，227mmol)中加入无水乙酸钠(18.6g)，并在搅拌和冷却条件下，在2小时内逐滴地加入溴(222g)。在室温下反应4小时之后，将该反应混合物逐滴地加入到冷的15％亚硫酸钠水溶液(670mL)中，并且搅拌30分钟。向该反应溶液中加入乙腈(118g)，然后在回流加热下反应2小时，然后逐渐地冷却并搅拌1小时得到结晶。过滤收集结晶，用水洗涤并真空干燥得到标题化合物(产量63.3g，产率73.2％)。

参考例5

4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮

将3-(6，7-二溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(40.0g，114mmol)、邻二氯苯(182g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1g)进行混和，在内温为42℃下逐滴地加入亚硫酰氯(17.7g，149mmol)，然后搅拌30～40分钟得到酰基氯溶液。然后在冰冷却条件下分数份向该溶液中加入无水氯化铝(17.5g，132mmol)，并且搅拌30分钟。另外准备甲醇(475g)，并将该反应溶液逐滴地加入到该甲醇中结晶。冷却条件下向结晶溶液逐滴加入水(76g)，并且搅拌30分钟。过滤收集结晶，湿的结晶依序用甲醇、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和甲醇洗涤，然后真空干燥得到31.6g的标题化合物(产率92.2％)。

实施例1

1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮

(1)将4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(280kg，843mol)、无水乙酸钠(173kg，2109mol)、甲醇(6384L)进行混和，并且将反应体系用氮气置换。然后向反应混合物中加入10％Pd/C(30.8kg，干重)，并且用氢加压到0.29～0.49MPa，在约40℃在搅拌下进行催化还原8小时，搅拌速度使得气-液总传质系数(gas-liquid overall mass transfer coefficient)K_La(1/小时)为约15。过滤催化剂，减压浓缩滤液，并进一步向残余物中加水，然后减压浓缩以替换溶剂，冷却并搅拌1小时至熟化。过滤结晶溶液得到标题化合物的湿结晶(127kg干重，产率86.6％)。该湿结晶中的二聚物含量各低于0.1重量％。

(2)纯化步骤

湿结晶(127kg干重)，活性炭(6kg，商品名：ShirasagiA)和甲醇(1723L)混和，在回流条件下搅拌1小时并过滤。减压浓缩滤液和洗涤液，然后，将残余物回流1小时并冷却。冷却条件下向其中加水(306L)，熟化(matured)1小时，过滤收集沉淀物，然后减压干燥得到标题化合物(产量117kg，产率92.1％)。

(3)气-液总传质系数

这里，气-液总传质系数用Na₂SO₃法测定。

1)Na₂SO₃方法(亚硫酸钠法)

(a)原理

通过与空气中的氧气反应，亚硫酸钠(Na₂SO₃)在其水溶液中转换为硫酸钠(Na₂SO₄)。相比于氧气的吸收速率，反应速率足够快(氧气吸收是决定速率步骤)。因此氧气吸收速率(N_A)能通过测定亚硫酸钠的浓度变化来获得。

在此，气-液总传质体积系数K_La用如下等式定义：

N_A＝K_La(C^*-C)

由于实际上在这一测定体系中，亚硫酸钠水溶液中的溶解氧的浓度能被认为是0，则得出如下等式：

K_La＝N_A/C^*

另一方面，氧气在水溶液中的溶解度可以用下述的亨利定律来表示：

C^*＝p/H

由此，能计算出K_La。

另外，上述等式中的符号具有以下含义：

KLa：气-液总传质体积系数[1/小时]

N_A：氧气吸收速率[mol/L·小时]

C：液体中的氧浓度[mol/L]

C^*：氧的饱和溶解度[mol/L]

P：气相中的氧分压[Pa]

H：亨利常数[pa·L/小时]

(b)测定方法

(i)纯水(475mL，与BIF 23.34g进料液体体积相同)倒入1L高压釜(GlassReactor，TEM-V-1000型)。

(ii)向其中加入Na₂SO₃(9.5g)并且混合约2分钟溶解。

(iii)添加预制的0.1mol/L CuSO₄溶液(4.75mL)到Na₂SO₃水溶液中(在加入之后CuSO₄浓度＝1×10^-3M)，并且缓慢搅拌该反应溶液1分钟(反应开始)。

(iv)立即精确取样10mL溶解的溶液，按照下述(c)的方法滴定。(滴定体积＝T₁[mL])

(v)以给定的搅拌速率搅拌反应溶液给定的时间，Δθ(＝1.0[小时])。此时，一定量空气流入容器上部，以避免高压釜中气相的氧气分压的下降(大约200ml/L)。

(vi)从溶液(v)中精确取样10mL，按照下述(c)的方法滴定。(滴定体积＝T₂[mL])

(vii)按照以下等式从滴定的结果计算出氧气吸收速率N_A。这里F代表N/10碘溶液试剂的因素。

N_{A} = \frac{0.1 \times F}{4 \times 10 \times Δθ} (T_{1} - T_{2})

(C)滴定法(亚硫酸钠滴定法)^*1

(i)事先准备好一个200mL锥形烧瓶，装有纯水(100mL)，乙酸-乙酸钠缓冲液^*2(10mL)，和N/10碘溶液试剂(40mL)。

(ii)向其中温和地加入样品溶液(10mL)。

(iii)在大约5分钟后，用N/10硫代硫酸钠溶液滴定样品溶液，使用淀粉溶液^*3(0.5-1mL)作为指示剂。

^*1：滴定原理根据样品溶液中的亚硫酸盐根用碘氧化之后，剩余的碘用硫代硫酸钠滴定，并且各步骤可以用以下化学反应式表示：

亚硫酸盐根的氧化：Na₂SO₃+I₂+H₂O→2NaI+H₂SO₄

碘的滴定：I₂+2Na₂S₂O₃→2NaI+Na₂S₄O₆

^*2：将75g的乙酸钠(CH₃COONa·3H₂O)溶于500mL的乙酸水溶液中(CH₃COOH∶H₂O＝1∶2)。

^*3：将1.0g的淀粉用10mL水冲洗(scrub)并混合，并将得到的混合物搅拌加入200mL热水中。煮沸直到变为半透明，放置冷却。

参考例6

(E)-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈

冰冷却条件下在1小时内，向甲苯(184g)、1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(8.5g，48.9mmol)和氰基甲基膦酸二乙酯(10.4g，58.7mmol)的溶液中逐滴地加入28％甲醇钠的甲醇溶液(11.3g)，反应4小时。向反应溶液中逐滴地加入水(85g)，加热，然后分层。用水洗涤有机层，加压过滤除去残渣。减压浓缩有机层，向残余物中加入甲醇并减压浓缩以替换溶剂。加热并回流搅拌1小时后，冷却溶液并熟化1小时。过滤结晶溶液，减压干燥结晶得到标题化合物(产量8.1g，产率84.4％)。

参考例7

(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐

向(E)-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈(10.0g，50.7mmol)在甲苯(37.5mL)和甲醇(12.5mL)中的混合悬浮液中加入活性钴(7.22g)和14.4％氢氧化钾的水溶液(1.4g)，并且在氢气氛(0.2MPa)中在34～50℃条件下搅拌6.5小时。过滤反应溶液，向滤液中加入甲苯(170mL)和甲醇(35mL)进行分层。向有机层中加入0.5N盐酸(101mL)，并且在25～30℃搅拌30分钟。然后，分层并向水层中加入活性炭(1g)，然后搅拌。通过过滤除去活性碳，得到标题化合物的水溶液。(246g，净重12.0g，产率99.6％)。

实施例2

(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐

向(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐水溶液(1979kg，净重122kg，513mol)中加入甲苯(532L)和5％氢氧化钠水溶液(456L)，并且搅拌分层，在氮气氛下向有机层加入甲醇(155kg)和[RuCl(苯)(R)-BINAP]C1(894g)，然后在80℃，在氢气氛(4.9MPa)下搅拌15小时。冷却反应溶液，在低于30℃时加入水(330L)和浓盐酸(52.3kg)，随后搅拌30分钟，然后分层。用甲苯(195L)洗涤水层，向水层(包含5.0％的化合物III′)加入5％NaOH水溶液调节pH到大约6.0。加入5％Pd-C(50％湿(wet)，9.7kg)，并且在氢气氛(4.9MPa)下在60℃搅拌6小时。过滤反应混合物，用5％NaOH水溶液或稀盐酸调节滤液的pH到约6.0，然后减压浓缩。残余物从正丁醇和水的混合物中重结晶，得到标题化合物(88.6kg，产率73.0％，未检出化合物III′，未检出化合物IV’)。

另外，获得的标题混合物的结晶中的化合物(III’)和化合物(IV’)(二聚物)的含量通过HPLC在以下条件进行测定：

检测器：紫外吸光光度计(测定波长：220纳米)

柱：Develosil UG-3，4.6mmi.d.×75mm

柱温：约25℃的给定温度

流动相：0.1mol/L磷酸二氢钾(pH3.0)/甲醇(75∶25)混合溶液

实施例3

(i)(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺

向(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(74kg，309mol)在四氢呋喃(185L)和自来水(259L)中的混合溶液中加入30％氢氧化钠的水溶液(70L)和丙酰氯(32.8kg)，并且在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入自来水(592L)，并且冷却。通过过滤收集析出的结晶，减压干燥得到标题化合物(78.0kg，产率97.4％)。

(ii)提纯步骤

从(i)中获得的结晶(77.3kg，298mol)溶于乙醇和净化水(10∶1)的混合溶液(178kg)中，并且加入活性碳(0.78kg)，然后搅拌10分钟，随后过滤(用乙醇和净化水(10∶1)的混合溶液(74kg)洗涤)。升温下向滤液中加入水(588L)，冷却，通过过滤收集析出的结晶并减压干燥。用喷磨机(jet mill)粉碎得到的结晶，得到标题化合物(74.0，产率95.7％，化合物(I)0.02％，化合物(II)0.06％，化合物(III)和(IV)小于0.02％，总类似物0.08％)。

(iii)分析条件

在(ii)中获得的标题化合物的结晶中化合物(I)～(IV)的含量通过HPLC在如下条件下测定。

检测器：紫外吸光光度计(测定波长：288nm)

柱：YMC-Pack ODS-AM AM-302.5μm，4.6mm i.d.×150mm(YMC制造)

柱温：约25℃的给定温度

流动相：A；0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.0)/乙腈(4∶1)的混合溶液

B；0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.0)/乙腈(3∶7)混合溶液

梯度条件

时间(min)	流动相A	流动相B
时间(min)	流动相A	流动相B	0	90％	10％
60	40％	60％	0	90％	10％
60	40％	60％	70	40％	60％
70.1	90％	10％	70	40％	60％
70.1	90％	10％	85	90％	10％

HPLC图如附图1所示。从附图1明显可以看到，在(S)-N-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的主峰两侧可以检测到化合物(I)和(II)，然而，化合物(III)和(IV)均在低于0.02％的检出限以下。

工业实用性

根据本发明的方法，通过控制催化还原步骤反应溶液和后处理溶液的pH，可以高产率制得作为药物的高纯的光学活性胺衍生物，能够工业化地提供高质量的药物原料。

Claims

1.一种制备(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其盐的方法，包括：步骤(i)用催化剂不对称地还原(E)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺或其盐，以及步骤(ii)在40℃-100℃反应温度和pH 3-9下，用催化剂催化还原步骤(i)的反应产物。

2.根据上述权利要求1的方法，其中步骤(ii)的反应温度为50℃～70℃。

3.上述权利要求1的方法，其中步骤(ii)的pH为5～7。

4.上述权利要求1的方法，其中步骤(i)的催化剂为Ru-BINAP催化剂。

5.上述权利要求1的方法，其中步骤(ii)的催化剂为Pd-C催化剂。

6.一种制备(S)-N-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺结晶的方法，包括步骤(a)将根据权利要求1的方法得到的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺或其盐的氨基丙酰化的步骤，和步骤(b)：通过向步骤(a)中得到的反应溶液中添加水性溶剂进行结晶的步骤。

7.(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的结晶，其中下式(I)、(II)、(III)和(IV)所示化合物各自的含量等于或低于0.15重量％，并且下述式(I)到(IV)所示化合物的总含量等于或低于0.2重量％，

8.(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的结晶，其中下式(I)、(III)和(IV)所示化合物各自的含量等于或低于0.15重量％，并且下述式(II)所示化合物的含量为0.02～0.15重量％，并且下述式(I)～(IV)所示化合物的总含量等于或低于0.2重量％，

9.权利要求7或者8的结晶，其中式(I)所示化合物的含量等于或低于0.10重量％。

10.组合物，其含有(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物，其中相对于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物的含量各自为0～0.15重量份，并且下述式(I)到(IV)所示的化合物的总含量是0～0.2重量份，

11.组合物，其含有(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和下述式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物，其中相对于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，下述式(I)、(III)和(IV)所示的化合物的含量各自为0～0.15重量份，且下述式(II)所示的化合物的含量为0.02～0.15重量份，并且下述式(I)到(IV)所示的化合物的总含量为0～0.2重量份，

12.权利要求10或11的组合物，其中相对于100重量份的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，式(I)所示的化合物的含量为0～0.10重量份，

13.权利要求7所述的结晶或权利要求10所述的组合物，其能以商业规模制备。

14.一种制备1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的方法，包括用Pd-C催化剂在如下条件下还原4，5-二溴-1，2，6，7四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的步骤：氢压(MPa)＞-0.02×气-液总传质体积系数(1/小时)+0.43。

15.权利要求7的结晶在制备用于睡眠障碍的预防或治疗药物中的用途。

16.根据权利要求10的组合物，其为用于睡眠障碍的预防或治疗药物。

17.一种预防或治疗睡眠障碍的方法，包括给药根据权利要求8的结晶或根据权利要求10的组合物。