CN103396387A - 雷美替胺中间体的制备方法 - Google Patents

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葛德培
吴其华
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ANHUI LIANCHUANG PHARMACEUTICAL CHEMISTRY Co Ltd
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Abstract

本发明涉及雷美替胺中间体的制备方法，包括以下步骤：将氰甲基磷酸二乙酯加入有机溶剂中进行搅拌，分批加入碱，再滴加化合物Ⅰ溶液进行反应，萃取、洗涤和干燥，获得化合物Ⅱ；在反应容器中加入有机溶剂、氯化铝和四氢铝锂，然后滴加化合物Ⅱ溶液，先低温反应，再室温反应，将反应液的pH值调至8～9，过滤，将滤液干燥，得到固体化合物，将所述固体化合物在DCM中溶解后加入HCl/EtOH，调pH值至酸性，过滤烘干后得到化合物Ⅲ，在不同的催化剂作用下高压氢化，分别得到化合物Ⅳ、化合物V和化合物VI。本发明的工艺简单，产率高，成本低，目标产物的纯度高，有利于雷美替胺关键中间体的大规模生产。

Description

雷美替胺中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种雷美替胺中间体的制备方法，具体是涉及一种（R）、（S）、（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐及其中间体2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
雷美替胺是由日本Trakeda公司研发，2005年9月获美国FDA批准上市，本品是一种褪黑素受体激动剂，能模拟松果体分泌的褪黑素的生理作用，有助于调节睡眠周期，改善睡眠质量，具有低毒和低副作用，被用于治疗睡眠-失眠的节律障碍、时差综合症、三班轮换引起的生物节律颠倒等，是首个不作为特殊管制的非成瘾性失眠症治疗物，作为合成雷美替胺关键中间体的（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，现有技术的合成过程中用大量雷尼镍作为催化剂进行催化氢化，得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐，再用Pd/C氢化得到关键中间体的2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，最后通过手性拆分得到目标化合物。该反应催化剂雷尼镍用量较大，放大存在安全性问题，需要消耗大量的氢气，同时反应条件苛刻，需要在高压下反应，使得实现工业化难度加强。另一方面，在Pd的催化作用下存在苯并呋喃的二聚物并且苯并呋喃化合物的苄基位置在Pd的催化作用下容易发生氧化，这些副产物直接影响了目标产物的纯度，并且消旋体-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，经过拆分得到最终目标产物（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，拆分收率低，手性纯度在90-95%之间，难以达到99%以上，导致最终产品异构体偏大，同时也增加了成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺安全简单、高产率、低成本、手性纯度高的（R）、（S）、（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐及其中间体2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供一种2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1），将氰甲基磷酸二乙酯加入有机溶剂中进行搅拌，并在温度为-20℃～40℃的条件下分批加入碱，搅拌，然后缓慢滴加溶于有机溶剂的化合物Ⅰ溶液，加料完毕后继续搅拌直至反应完全，反应液经过萃取、洗涤、干燥、旋干处理，获得化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ与所述氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1:0.8～5，其反应方程式为：
                                                 
Figure 600469DEST_PATH_IMAGE001
      ；
             （Ⅰ）                            (Ⅱ)
步骤（2），在反应容器中加入有机溶剂，降温，分批加入氯化铝，再在温度为-40℃～30℃条件下分批加入四氢铝锂，搅拌，然后缓慢滴加溶于有机溶剂的所述化合物Ⅱ溶液，滴毕后在-10℃～0℃下反应一小时，然后在室温下反应至原料反应完全，反应液加水淬灭至无明显气泡，用饱和的碱性水溶液将反应液的pH值调至8～9，过滤除去絮状物，滤液干燥、旋干后得到固体化合物，将所述固体化合物在二氯甲烷中溶解后一次性加入过量的HCl/EtOH，析出大量的白色固体，然后调pH值至酸性，过滤烘干后得到2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐，即化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ与所述四氢铝锂的摩尔比为1:0.8～3；所述化合物Ⅱ与所述氯化铝的摩尔比为1:0.5～3，其反应方程式为：
Figure 867503DEST_PATH_IMAGE002
(II)                             (Ⅲ)          。
 
优选的，所述步骤（1）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、乙腈、和DMF的一种或多种的混合；所述步骤（2）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚和甲苯中的一种或多种的混合。
优选的，所述步骤（1）中的碱为甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或多种的混合；所述步骤（2）中饱和的碱性水溶液为氢氧化钾水溶液和氢氧化钠水溶液中的一种或两种的混合。
优选的，所述步骤（1）中在温度为-10℃～10℃的条件下分批加入碱，所述步骤（2）中在温度为-20℃～20℃条件下分批加入四氢铝锂。
优选的，所述步骤（1）反应中所述化合物Ⅰ与所述氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为为1:1～3；所述步骤（2）中，所述化合物Ⅱ与所述四氢铝锂的摩尔比为1:0.8～2.5，所述化合物Ⅱ与所述氯化铝的摩尔比为1:1.2～2.0。
第二方面，本发明提供一种（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
将催化剂[RuCl2(p-cymene)]2和（R）-BINAP加入甲醇中，在温度为20℃～80℃下搅拌，然后倒入加氢反应釜中，再加入上述化合物Ⅲ的游离碱，加氢反应压力控制在3MPa～10 MPa 条件下进行高压氢化，反应完全后，再经过后处理得到手性目标产物（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，即化合物Ⅳ，其反应方程式为：
      
(Ⅲ)                                     （Ⅳ）       。
优选的，所述催化剂加入甲醇中，在温度为40℃～60℃下搅拌，所述加氢反应压力控制在5 MPa～8 MPa。
第三方面，本发明提供一种（R）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
将催化剂[RuCl2(p-cymene)]2和（S）-BINAP加入甲醇中，在温度为20℃～80℃下搅拌，然后倒入加氢反应釜中，再加入上述化合物Ⅲ的游离碱，加氢反应压力控制在3MPa～10 MPa 条件下进行高压氢化，反应完全后，再经过后处理得到手性目标产物（R）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，即化合物V，其反应方程式为：
Figure 797599DEST_PATH_IMAGE004
      
(Ⅲ)                                     （V）         。
优选的，所述催化剂加入甲醇中，在温度为40℃～60℃下搅拌，所述加氢反应压力控制在5 MPa～8 MPa。
第四方面，本发明提供一种（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
将上述化合物Ⅲ，倒入加氢反应釜中，加入Pd/C、甲醇，在温度为20℃～80℃下搅拌氢化，加氢反应压力控制在3MPa～10 MPa 条件下进行氢化，反应完全后，再经过后处理得到目标产物（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，即化合物VI，其反应方程式为：
 
Figure 790962DEST_PATH_IMAGE005
(Ⅲ)                                     （VI）       。      
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明通过采用催化剂LiAlH4来还原氰基来得到化合物2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐，LiAlH4对双键不会有影响，使得原料能够反应完全，提高了产品收率，并且不用在高压条件下进行反应，操作简便，而且提高了安全性；作为氢负离子的还原剂类化合物的LiAlH4还原活性强，在反应中的用量少，降低了反应成本，后处理也相对简单，不会产生副产物，从而提高了目标产物的纯度，中间化合物Ⅲ在不同催化剂的作用下和氢气催化加氢直接得到化合物（R）、（S）、（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，其中（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐不仅收率高，而且手性纯度也能够达到99.5%。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
下述实施例提供的2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐，（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐、（R）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐、（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的结构式分别为：
  
Figure 358341DEST_PATH_IMAGE006
    
Figure 618738DEST_PATH_IMAGE008
       
Figure 48582DEST_PATH_IMAGE009
      
Figure 352525DEST_PATH_IMAGE010
     (Ⅲ)               （Ⅳ）               （V）               （VI）
 实施例1
本实施例涉及一种2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐、以及（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下具体步骤：
在玻璃反应釜中倒入4L的二氯甲烷(DCM) 或二氯乙烷，加入406g（1eq）氰甲基磷酸二乙酯，降温至-20℃后分批加入氢化钠，溶液变粘稠时再加入2L二氯甲烷，-10℃下搅拌30分钟，然后缓慢滴加溶于二氯甲烷的化合物Ⅰ溶液，其中化合物Ⅰ的质量为400g（1eq），加料继续搅拌反应，待中控原料反应完全后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取分液萃取分液，有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，干燥旋干后得到288g化合物Ⅱ，质量收率为72%；[M+1]+=198.1;
1H-NMR（ppm，DMSO-d6）：δ=2.97-3.02(m,4H),3.28-3.31(m,2H),4.57(t,2H),5.74 (d,1H), 6.85(d,1H),7.13(d,1H);
13C-NMR（ppm，DMSO-d6）：28.31、28.68、31.78、71.13、88.30、112.40、118.26、122.44、124.46、134.50、141.70、159.54、166.78;
将219.5g(1.2eq)的氯化铝加入5L的乙醚中搅拌降温至体系温度为-40℃，然后分批加入43.4g（0.8eq）的四氢铝锂，搅拌30分钟后加入缓慢滴加溶于乙醚的化合物Ⅱ溶液，其中化合物Ⅱ的量为300g(1eq)，加料完毕后，低温搅拌一个小时候升至室温反应，待原料反应完全后加水淬灭至无明显气泡，再用饱和的氢氧化钾水溶液将pH值调至8，过滤、干燥、旋干得到固体化合物，加入DCM溶解，后一次性加入过量的HCl/EtOH,有大量的白色固体析出，将pH值调至强酸性，过滤烘干后得到化合物Ⅲ 210.6g，质量收率为70%；MS：[M-HCl-NH2]+=185.1;
1H-NMR（ppm，DMSO-d6）：δ=2.81(m,4H),3.26(m,2H),3.57(m,2H),4.57(s,2H), 5.93(s,1H), 6.68(s,1H),7.02(s,1H),8.46(m,3H);
13C-NMR（ppm，DMSO-d6）：27.89、28.75、37.92、70.87、109.24、114.02、120.67、123.94、136.59、138.60、147.74、159.26;
将10g催化剂RuCl2(p-cymene)]2和20g（R）-BINAP加入1L甲醇中，20℃下搅拌后倒入加氢反应釜中，加入200g化合物Ⅲ的游离碱，压力在3MPa下高压氢化，反应完全后，经过后处理得到140.5g目标产物化合物Ⅳ，质量收率70%，重结晶后手性纯度大于99.5%; MS：[M-HCl+1]+=204.1;
1H-NMR（ppm，DMSO-d6）：δ=1.68-1.74(m,2H)，2.16-2.23(m,2H)2.65-2.71(m,1H)，2.77-2.87(m,3H),3.07-3.14(m,1H),3.21-3.28(m,2H),4.42-4.55(m,2H),6.54(d,1H),6.89(d,1H),8.34(m,3H);
13C-NMR（ppm，DMSO-d6）：27.88、30.07、30.63、30.83、37.20、40.98、70.69、106.96、122.36、122.92、134.97、142.39、158.95。
实施例2
本实施例涉及一种2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐、以及（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下具体步骤：
在玻璃反应釜中倒入4L的无水四氢呋喃，加入488g（1.2eq）氰甲基磷酸二乙酯，降温至-10℃后分批加入甲醇钠，溶液变粘稠时再加入2L四氢呋喃，-8℃下搅拌30分钟，然后缓慢滴加溶于四氢呋喃的化合物Ⅰ溶液，其中化合物Ⅰ的质量为400g（1eq），加料继续搅拌反应，待中控原料反应完全后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取分液萃取分液，有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，干燥旋干后得到320g化合物Ⅱ，质量收率高达80%；
将274.4g（1.5 eq）的氯化铝加入5L的甲苯中搅拌降温至体系温度为-20℃，分批加入54g（1eq）的四氢铝锂，搅拌30分钟后加入缓慢滴加溶于甲苯的化合物Ⅱ溶液，其中化合物Ⅱ的量为300g（1 eq），加料完毕后，低温搅拌一个小时候升至室温反应，待原料反应完全后加水淬灭至无明显气泡，再用饱和的氢氧化钠水溶液将pH值调至8.2，过滤、干燥、旋干得到固体化合物，加入DCM溶解，后一次性加入过量的HCl/EtOH,有大量的白色固体析出，将pH值调至强酸性，过滤烘干后得到化合物Ⅲ234g，质量收率为78%；
将10g催化剂RuCl2(p-cymene)]2和20g（R）-BINAP加入1L甲醇中，40℃下搅拌后倒入加氢反应釜中，加入200g化合物Ⅲ的游离碱，压力在5MPa下高压氢化，反应完全后，经过后处理得到150g目标产物化合物Ⅳ，质量收率为75%，重结晶后手性纯度大于99.5%。
实施例3
本实施例涉及一种2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐、以及（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下具体步骤：
在玻璃反应釜中倒入4L的二氯甲烷，加入610g（1.5eq）氰甲基磷酸二乙酯，降温至10℃后分批加入叔丁醇钠，溶液变粘稠时再加入2L二氯甲烷，-5℃下搅拌30分钟，然后缓慢滴加溶于二氯甲烷的化合物Ⅰ溶液，其中化合物Ⅰ的质量为400g（1eq），加料继续搅拌反应，待中控原料反应完全后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取分液萃取分液，有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，干燥旋干后得到360g化合物Ⅱ，质量收率高达90%；
将300g（1.64 eq）的氯化铝加入5L的四氢呋喃（含水率小于0.1%）中搅拌降温至体系温度为0℃，分批加入90g（1.67eq）的四氢铝锂，搅拌30分钟后加入缓慢滴加溶于四氢呋喃的化合物Ⅱ溶液，其中化合物Ⅱ的量为300g（1 eq），加料完毕后，低温搅拌一个小时候升至室温反应，待原料反应完全后加水淬灭至无明显气泡，再用饱和的氢氧化钠水溶液将pH值调至8.5，过滤、干燥、旋干得到固体化合物，加入DCM溶解，后一次性加入过量的HCl/EtOH,有大量的白色固体析出，将pH值调至强酸性，过滤烘干后得到化合物Ⅲ240g，质量收率为80%；
将10g催化剂RuCl2(p-cymene)]2和20g（R）-BINAP加入1L甲醇中，50℃下搅拌后倒入加氢反应釜中，加入200g化合物Ⅲ的游离碱，压力在6MPa下高压氢化，反应完全后，经过后处理得到156g目标产物化合物Ⅳ，质量收率78%，重结晶后手性纯度大于99.5%。
实施例4
本实施例涉及一种2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐、以及（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下具体步骤：
在玻璃反应釜中倒入4L的二氯乙烷或甲苯，加入813g（2eq）氰甲基磷酸二乙酯，降温至20℃后分批加入叔丁醇钾，溶液变粘稠时再加入2L 二氯乙烷，-3℃下搅拌40分钟，然后缓慢滴加溶于二氯乙烷的化合物Ⅰ溶液，其中化合物Ⅰ的质量为400g（1eq），加料继续搅拌反应，待中控原料反应完全后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取分液萃取分液，有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，干燥旋干后得到380g化合物Ⅱ，质量收率为95%；
将329.3g(1.8eq)的氯化铝加入5L的二氯乙烷中搅拌降温至体系温度为20℃，分批加入107.8g（2eq）的四氢铝锂，搅拌30分钟后加入缓慢滴加溶于二氯乙烷的化合物Ⅱ溶液，其中化合物Ⅱ的量为300g（1eq），加料完毕后，低温搅拌一个小时候升至室温反应，待原料反应完全后加水淬灭至无明显气泡，再用饱和的氢氧化钾水溶液将pH值调至8.7，过滤、干燥、旋干得到固体化合物，加入DCM溶解，后一次性加入过量的HCl/EtOH，有大量的白色固体析出，将pH值调至强酸性，过滤烘干后得到化合物Ⅲ255g，质量收率为85%；
将10g催化剂RuCl2(p-cymene)]2和20g（R）-BINAP加入1L甲醇中，60℃下搅拌后倒入加氢反应釜中，加入200g化合物Ⅲ的游离碱，压力在8MPa下高压氢化，反应完全后，经过后处理得到160g目标产物化合物Ⅳ，质量收率80%，重结晶后手性纯度大于99.5%。
实施例5
本实施例涉及一种2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐、以及（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下具体步骤：
在玻璃反应釜中倒入4L的乙腈（含水率小于0.1%），加入610g（1.5eq）氰甲基磷酸二乙酯，降温至40℃后分批加入氢化钠，溶液变粘稠时再加入2L乙腈，0℃下搅拌30分钟，然后缓慢滴加溶于四氢呋喃的化合物Ⅰ溶液，其中化合物Ⅰ的质量为400g（1eq），加料继续搅拌反应，待中控原料反应完全后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取分液萃取分液，有机相用饱和的氢氧化钠水溶液洗涤，合并有机相，干燥旋干后得到352g化合物Ⅱ，质量收率高达88%；
将365.8g（2 eq）的氯化铝加入5L的四氢呋喃（含水率小于0.1%）中搅拌降温至体系温度为30℃，分批加入134.7g（2.5eq）的四氢铝锂，搅拌30分钟后加入缓慢滴加溶于四氢呋喃的化合物Ⅱ溶液，其中化合物Ⅱ的量为300g（1 eq），加料完毕后，低温搅拌一个小时候升至室温反应，待原料反应完全后加水淬灭至无明显气泡，再用饱和的氢氧化钠水溶液将pH值调至9，过滤、干燥、旋干得到固体化合物，加入DCM溶解，后一次性加入过量的HCl/EtOH,有大量的白色固体析出，将pH值调至强酸性，过滤烘干后得到化合物Ⅲ228g，质量收率为76%；
将10g催化剂RuCl2(p-cymene)]2和20g（R）-BINAP加入1L甲醇中，80℃下搅拌后倒入加氢反应釜中，加入200g化合物Ⅲ的游离碱，压力在10MPa下高压氢化，反应完全后，经过后处理得到144g目标产物化合物Ⅳ，质量收率72%，重结晶后手性纯度大于99.5%。
实施例6
本实施例涉及一种（R）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐、（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下具体步骤：
将10g催化剂RuCl2(p-cymene)]2和20g（S）-BINAP加入1L甲醇中，40℃下搅拌后倒入加氢反应釜中，加入200g化合物Ⅲ的游离碱，压力在8MPa下高压氢化，反应完全后，经过后处理得到158g目标产物化合物V，质量收率79%，重结晶后手性纯度大于99.5%；
将100g化合物Ⅲ，倒入加氢反应釜中，加入Pd/C、甲醇，在温度为20℃下搅拌氢化，加氢反应压力控制在8MPa 条件下进行氢化，反应完全后，再经过后处理得到98.5g目标产物化合物VI，质量收率98.5%，纯度大于99.5%。
实施例7
本实施例涉及一种（R）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐、（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下具体步骤：
将10g催化剂RuCl2(p-cymene)]2和20g（S）-BINAP加入1L甲醇中，40℃下搅拌后倒入加氢反应釜中，加入200g化合物Ⅲ的游离碱，压力在6MPa下高压氢化，反应完全后，经过后处理得到156g目标产物化合物V，质量收率78%，重结晶后手性纯度大于99.5%；
将100g化合物Ⅲ，倒入加氢反应釜中，加入Pd/C、甲醇，在温度为60℃下搅拌氢化，加氢反应压力控制在7MPa 条件下进行氢化，反应完全后，再经过后处理得到97.6g目标产物化合物VI，质量收率97.6%，纯度大于99.5%。
实施例8
本实施例涉及一种（R）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐、（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下具体步骤：
将10g催化剂RuCl2(p-cymene)]2和20g（S）-BINAP加入1L甲醇中，40℃下搅拌后倒入加氢反应釜中，加入200g化合物Ⅲ的游离碱，压力在5MPa下高压氢化，反应完全后，经过后处理得到150g目标产物化合物V，质量收率75%，重结晶后手性纯度大于99.5%；
将100g化合物Ⅲ，倒入加氢反应釜中，加入Pd/C、甲醇，在温度为80℃下搅拌氢化，加氢反应压力控制在6MPa 条件下进行氢化，反应完全后，再经过后处理得到98.8g目标产物化合物VI，质量收率98.8%，纯度大于99.5%。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤（1），将氰甲基磷酸二乙酯加入有机溶剂中进行搅拌，并在温度为-20℃～40℃的条件下分批加入碱，搅拌，然后缓慢滴加溶于有机溶剂的化合物Ⅰ溶液，加料完毕后继续搅拌直至反应完全，反应液经过萃取、洗涤、干燥、旋干处理，获得化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ与所述氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1:0.8～5，其反应方程式为：
                                                 
Figure 2013103402613100001DEST_PATH_IMAGE001
      ；
             （Ⅰ）                            (Ⅱ)
步骤（2），在反应容器中加入有机溶剂，降温，分批加入氯化铝，再在温度为-40℃～30℃条件下分批加入四氢铝锂，搅拌，然后缓慢滴加溶于有机溶剂的所述化合物Ⅱ溶液，滴毕后在-10℃～0℃下反应一小时，然后在室温下反应至原料反应完全，反应液加水淬灭至无明显气泡，用饱和的碱性水溶液将反应液的pH值调至8～9，过滤除去絮状物，滤液干燥、旋干后得到固体化合物，将所述固体化合物在二氯甲烷中溶解后一次性加入过量的HCl/EtOH，析出大量的白色固体，然后调pH值至酸性，过滤烘干后得到2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐，即化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ与所述四氢铝锂的摩尔比为1:0.8～3；所述化合物Ⅱ与所述氯化铝的摩尔比为1:0.5～3，其反应方程式为：
Figure 2013103402613100001DEST_PATH_IMAGE002
(II)                              (Ⅲ)          。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、乙腈、和DMF的一种或多种的混合；所述步骤（2）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚和甲苯中的一种或多种的混合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的碱为甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或多种的混合；所述步骤（2）中饱和的碱性水溶液为氢氧化钾水溶液和氢氧化钠水溶液中的一种或两种的混合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中在温度为-10℃～10℃的条件下分批加入碱，所述步骤（2）中在温度为-20℃～20℃条件下分批加入四氢铝锂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中所述化合物Ⅰ与所述氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为为1:1～3；所述步骤（2）中，所述化合物Ⅱ与所述四氢铝锂的摩尔比为1:0.8～2.5，所述化合物Ⅱ与所述氯化铝的摩尔比为1:1.2～2.0。
6.一种（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将催化剂[RuCl2(p-cymene)]2和（R）-BINAP加入甲醇中，在温度为20℃～80℃下搅拌，然后倒入加氢反应釜中，再加入权利要求1所述化合物Ⅲ的游离碱，加氢反应压力控制在3MPa～10 MPa 条件下进行高压氢化，反应完全后，再经过后处理得到手性目标产物（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，即化合物Ⅳ，其反应方程式为：
Figure 2013103402613100001DEST_PATH_IMAGE003
      
(Ⅲ)                                     （Ⅳ）       。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂加入甲醇中，在温度为40℃～60℃下搅拌，所述加氢反应压力控制在5 MPa～8 MPa。
8.一种（R ）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将催化剂[RuCl2(p-cymene)]2和（S）-BINAP加入甲醇中，在温度为20℃～80℃下搅拌，然后倒入加氢反应釜中，再加入权利要求1所述化合物Ⅲ的游离碱，加氢反应压力控制在3MPa～10 MPa 条件下进行高压氢化，反应完全后，再经过后处理得到手性目标产物（R）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，即化合物V，其反应方程式为：
Figure 2013103402613100001DEST_PATH_IMAGE004
      
(Ⅲ)                                     （V）         。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂加入甲醇中，在温度为40℃～60℃下搅拌，所述加氢反应压力控制在5 MPa～8 MPa。
10.一种（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将权利要求1所述化合物Ⅲ，倒入加氢反应釜中，加入Pd/C、甲醇，在温度为20℃～80℃下搅拌氢化，加氢反应压力控制在3MPa～10 MPa 条件下进行氢化，反应完全后，再经过后处理得到目标产物（RS）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐，即化合物VI，其反应方程式为：
 
Figure 2013103402613100001DEST_PATH_IMAGE005
(Ⅲ)                                  （VI）       。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106588840A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度雷美替胺的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101056867A (zh) * 2004-09-13 2007-10-17 武田药品工业株式会社 光学活性的胺衍生物的制备方法
CN101824012A (zh) * 2009-03-02 2010-09-08 四川大学 2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈及其制备方法和用途
WO2011027319A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an intermediate for ramelteon

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101056867A (zh) * 2004-09-13 2007-10-17 武田药品工业株式会社 光学活性的胺衍生物的制备方法
CN101824012A (zh) * 2009-03-02 2010-09-08 四川大学 2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈及其制备方法和用途
WO2011027319A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an intermediate for ramelteon

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
甘礼雕等: "《氢化锂铝在有机分析中的应用》", 《化学通报》, no. 5, 31 December 1965 (1965-12-31), pages 20 - 25 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106588840A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度雷美替胺的制备方法
CN106588840B (zh) * 2016-12-15 2019-09-17 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度雷美替胺的制备方法

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