CN106588840A - 一种高纯度雷美替胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度雷美替胺的制备方法，包括如下步骤：以1,2,6,7‑四氢‑8H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑酮为起始原料，通过wittig‑horner反应，还原、氨基保护，在酸性条件下氨基脱保护，氢化反应，再经过手性拆分，丙酰化反应，从而得到雷美替胺；本发明获得雷美替胺产品纯度高，收率较高，其中杂质的形成得到抑制。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中杂质的形成得到抑制。
背景技术
雷美替胺，化学名为(S)-N-(2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并(5,4-b)呋喃-8-基)乙基)丙酰胺，是日本武田公司开发的褪黑激素受体激动剂，能选择性作用于MT1和MT2受体，2005年美国FDA批准上市，用于治疗以入睡困难为特征的失眠。雷美替胺对GABA受体、乙酰胆碱受体以及阿片受体等没有亲和性，与传统镇静催眠药具有完全不同的作用机制，且作用时间长、不良反应少，在改善睡眠质量的同时无明显成瘾性，是首个被列为特殊管制的镇静催眠药。
雷美替胺的主体结构为茚并呋喃乙胺部分，其次为丙酰化部分，根据文献报道，其合成工艺差异在于茚并呋喃乙胺及丙酰化部分的构建，主要有三种方法：
合成方法一：专利WO2008150953A1以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，经过氢化还原得到茚并呋喃乙胺盐酸盐，用L-(-)-DBTA拆分后，先与二(三氯甲基)碳酸酯反应生成茚并呋喃异氰酸酯，再与溴乙烷的格式试剂反应得到目标化合物。
合成方法二：专利WO2006030739A1以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，经过催化氢化得到茚并呋喃亚基乙胺盐酸盐，再经过手性钌催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙胺盐酸盐，该光学异构体经过碱性条件下游离、丙酰化得到目标化合物。
合成方法三：专利JP11080106以茚并呋喃酮为原料，经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，在双氧水的作用下重排生成茚并呋喃亚基乙酰胺，在手性钌催化剂作用下不对称氢化得到手性茚并呋喃乙酰胺，经还原，丙酰化到目标化合物。
上述工艺获得的产品纯度均不大于99.0％，工艺总收率在10％左右。值得关注的是，这三种制备方法均会在产品中形成杂质Ⅷ；而要通过产品的后续精制有效去除杂质Ⅷ有一定的困难，需要进行多次精制(4～5次精制)。此外，杂质Ⅷ严重影响了工艺的总收率及产品质量，同时增加了生产成本。
杂质Ⅷ的结构式如下：
发明内容
本发明提供了一种反应温和、收率较高的高纯度雷美替胺的制备方法，改变了现有工艺对杂质Ⅷ的控制策略，抑制了杂质Ⅷ的形成，减轻了杂质Ⅷ在后续产品中的精制压力，能够稳定获得高纯度的雷美替胺。
本发明的目的是提供一种高纯度雷美替胺的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度雷美替胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)通过wittig-horner反应得到1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)；
(2)1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)经过还原、氨基保护得到2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)；
(3)2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)在酸性条件下氨基脱叔丁氧羰酰基保护得到2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(式(Ⅳ)化合物)；
(4)2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(式(Ⅳ)化合物)在低级烷醇溶液中，经催化氢化反应后，再在碱性条件下游离制备2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(Ⅴ)化合物)；
(5)2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(Ⅴ)化合物)经过手性拆分得到(S)-2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(Ⅵ)化合物)；
(6)(S)-2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(Ⅵ)化合物)经丙酰化反应得雷美替胺(式(Ⅶ)化合物)
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的wittig-horner反应可采用文献WO2006030739A1、WO2008150953A1或JP11080106公开的试剂和操作步骤，例如，使用氰甲基膦酸二乙酯和NaH制备叶立德试剂，然后与1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)反应，从而制备1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中，步骤(2)中还原所用的试剂选自硼氢化钠、氢化铝锂、三乙基铝，优选地为硼氢化钠；氨基保护所用的酰化试剂为二碳酸二叔丁酯或叔丁氧羰酰氯，优选地为二碳酸二叔丁酯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中，步骤(3)所述酸性条件是指在盐酸存在下，优选地，在浓盐酸(浓度为36％～37％)存在下；反应所用的溶剂选自甲醇或乙醇，优选地为甲醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中，步骤(4)中所述的低级醇为甲醇或乙醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中，步骤(4)中所述的催化氢化反应的催化剂为Raney Ni(雷尼镍)或Pd/C(其中Pd/C中Pd的质量含量为5％～10％)，以氢气为氢源。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中，步骤(4)中催化剂Raney Ni或Pd/C与式(IV)化合物的质量比为0.001～0.01:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中，步骤(4)的催化氢化反应的压力为0.1～0.5MPa，反应温度为10℃～60℃，反应时间为1～5h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中，步骤(5)所述拆分所用的手性试剂为S-布洛芬或L-(-)-二苯甲酰酒石酸，优选地为S-布洛芬。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中，步骤(6)中丙酰化所用的试剂为丙酰氯或丙酸酐，优选地为丙酸酐。
与现有工艺相比，本发明由于改变了对杂质Ⅷ的控制策略，提供了一种反应条件温和，反应收率较高，尤其是高纯度雷美替胺的制备方法，该方法抑制了杂质Ⅷ的形成，产品不需要经过精制步骤，HPLC检测纯度即可达到99.7％以上，杂质Ⅷ未检出，反应总收率在30％左右。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，这些实例是示例性的，不构成对本发明保护范围的限制。
HPLC检测条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐使用Inertsil ODS-3色谱柱，4.6×250mm，5μm)；以磷酸盐缓冲液(5mmol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸溶液调节pH值至2.5)为流动相A，乙腈为流动相B；按下表进行梯度洗脱。柱温为30℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为217nm。
测定法：取本品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取雷美替胺对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。(杂质Ⅷ在RRT≈0.97处出峰)。
实施例1
在50L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和60％的NaH(2kg)并在25℃以下搅拌均匀。滴加氰甲基膦酸二乙酯(14kg)，搅拌1小时，得澄清的叶立德溶液。另外在100L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)(4kg)搅拌均匀。将新制的叶立德溶液滴入体系中，搅拌反应3小时后向反应体系中慢加入水(22L)，加完后继续搅拌30分钟。将反应液倒入水(202L)中继续搅拌1小时。过滤，得到5.1kg 1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)。
在300L搪玻璃反应罐中加入式(II)化合物(5kg)，无水乙醇(74L)和二碳酸二叔丁酯(11kg)搅拌均匀后，加入硼氢化钠(4kg)，加完后继续搅拌2小时。加水(25L)淬灭反应，浓缩除去乙醇。剩余物加乙酸乙酯(74L)和水(74L)，分液，水相再用乙酸乙酯(50L)萃取一次，合并有机相，浓缩有机相得到9.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加入式(III)化合物(9kg)和甲醇(20L)，加热至45℃。滴加浓盐酸(8L)，45℃反应1小时。减压浓缩至无液体滴出，得4.2kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(式(Ⅳ)化合物)。
在50L氢化反应釜中加入式(Ⅳ)化合物(4kg)、甲醇(30L)和钯炭(4g)，在0.5MPa氢气氛围中10℃下，反应5小时，抽滤，浓缩滤液。向浓缩物中加水(8L)、氢氧化钠(2kg)和二氯甲烷(20L)，搅拌15分钟，分液，浓缩有机相得到3.1kg2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(Ⅴ)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加S-布洛芬(3kg)，甲醇(24L)，加热至55℃。将式(Ⅴ)化合物(3kg)溶于无水甲醇(6L)中，并将其滴入S-布洛芬的甲醇溶液中，滴完后在60℃搅拌1小时。体系降温降温至10℃并搅拌1小时。抽滤，得到2.1kg(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(Ⅵ))的S-布洛芬盐。
在50L双层玻璃反应釜中，加入水(5L)，四氢呋喃(9L)和氢氧化钠(700g)，搅拌溶解后，加入(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(Ⅵ))的S-布洛芬盐(2kg)，并搅拌5分钟。滴加丙酸酐(1kg)，10℃下反应，2小时。减压浓缩除去反应液至无液体滴出，浓缩物中物加水(18L)、二氯甲烷(18L)溶解，分液，饱和食盐水(18L)洗涤有机层，减压浓缩有机层至无液体滴出，得到雷美替胺(1.6kg，HPLC检测纯度99.6％，杂质Ⅷ未检出，总收率27％)。
实施例2
在50L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和60％的NaH(2kg)并在25℃以下搅拌均匀。滴加氰甲基膦酸二乙酯(14kg)，搅拌1小时，得澄清叶立德溶液。另外在100L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)(4kg)搅拌均匀。将新制的叶立德溶液滴入体系中，搅拌反应3小时后向反应体系中慢加入水(22L)，加完后继续搅拌30分钟。将反应液倒入水(202L)中继续搅拌1小时。过滤，得到5.1kg 1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)。
在300L搪玻璃反应罐中加入式(II)化合物(5kg)，无水乙醇(74L)和二碳酸二叔丁酯(11kg)搅拌均匀后，加入硼氢化钠(4kg)，加完后继续搅拌2小时。加水(25L)淬灭反应，浓缩除去乙醇。剩余物加乙酸乙酯(74L)和水(74L)，分液，水相再用乙酸乙酯(50L)萃取一次，合并有机相，浓缩有机相得到9.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加入式(III)化合物(9kg)和甲醇(20L)，加热至45℃。滴加浓盐酸(8L)，45℃反应1小时。减压浓缩至无液体滴出，得4.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(式(Ⅳ)化合物)。
在50L氢化反应釜中加入式(Ⅳ)化合物(4kg)、甲醇(30L)和钯炭(40g)，在0.1MPa氢气氛围中60℃下，反应1小时，抽滤，浓缩滤液。向浓缩物中加水(8L)、氢氧化钠(2kg)和二氯甲烷(20L)，搅拌15分钟，分液，浓缩有机相得到3.2kg2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(Ⅴ)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加S-布洛芬(3kg)，甲醇(24L)，加热至55℃。将式(Ⅴ)化合物(3kg)溶于无水甲醇(6L)中，并将其滴入S-布洛芬的甲醇溶液中，滴完后在60℃搅拌1小时。体系降温降温至10℃并搅拌1小时。抽滤，得到2.1kg(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(Ⅵ)化合物)的S-布洛芬盐。
在50L双层玻璃反应釜中，加入水(5L)，四氢呋喃(9L)和氢氧化钠(700g)，搅拌溶解后，加入式(Ⅵ)化合物的S-布洛芬盐(2kg)，并搅拌5分钟。滴加丙酸酐(1kg)，10℃下反应，2小时。减压浓缩除去反应液至无液体滴出，浓缩物中物加水(18L)、二氯甲烷(18L)溶解，分液，饱和食盐水(18L)洗涤有机层，减压浓缩有机层至无液体滴出，得到雷美替胺(1.8kg，HPLC检测纯度99.8％，杂质Ⅷ未检出，总收率30％)。
实施例3
在50L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和60％的NaH(2kg)并在25℃以下搅拌均匀。滴加氰甲基膦酸二乙酯(14kg)，搅拌1小时，得澄清叶立德溶液。另外在100L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)(4kg)搅拌均匀。将新制的叶立德溶液滴入体系中，搅拌反应3小时后向反应体系中慢加入水(22L)，加完后继续搅拌30分钟。将反应液倒入水(202L)中继续搅拌1小时。过滤，得到5.1kg1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)。
在300L搪玻璃反应罐中加入式(II)化合物(5kg)，无水乙醇(74L)和二碳酸二叔丁酯(11kg)搅拌均匀后，加入硼氢化钠(4kg)，加完后继续搅拌2小时。加水(25L)淬灭反应，浓缩除去乙醇。剩余物加乙酸乙酯(74L)和水(74L)，分液，水相再用乙酸乙酯(50L)萃取一次，合并有机相，浓缩有机相得9.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加入式(III)化合物(9kg)和甲醇(20L)，加热至45℃。滴加浓盐酸(8L)，45℃反应1小时。减压浓缩至无液体滴出，得4.1kg2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(式(IV)化合物)。
在50L氢化反应釜中加入式(IV)化合物(4kg)、甲醇(30L)和钯炭(20g)，在0.3MPa氢气氛围中30℃下，反应3小时，抽滤，浓缩滤液。向浓缩物中加水(8L)、氢氧化钠(2kg)和二氯甲烷(20L)，搅拌15分钟，分液，浓缩有机相得到3.2kg2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(V)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加S-布洛芬(3kg)，甲醇(24L)，加热至55℃。将式(V)化合物(3kg)溶于无水甲醇(6L)中，并将其滴入S-布洛芬的甲醇溶液中，滴完后在60℃搅拌1小时。体系降温降温至10℃并搅拌1小时。抽滤，得到2.1kg(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(VI)化合物)的S-布洛芬盐。
在50L双层玻璃反应釜中，加入水(5L)，四氢呋喃(9L)和氢氧化钠(700g)，搅拌溶解后，加入式(VI)化合物)的S-布洛芬盐(2kg)，并搅拌5分钟。滴加丙酸酐(1kg)，10℃下反应，2小时。减压浓缩除去反应液至无液体滴出，浓缩物中物加水(18L)、二氯甲烷(18L)溶解，分液，饱和食盐水(18L)洗涤有机层，减压浓缩有机层至无液体滴出，得到雷美替胺(1.8kg，HPLC检测检测纯度99.9％，杂质Ⅷ未检出，总收率30％)。
实施例4
向在50L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和60％的NaH(2kg)并在25℃以下搅拌均匀。滴加氰甲基膦酸二乙酯(14kg)，搅拌1小时，得澄清叶立德溶液。另外在100L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)(4kg)搅拌均匀。将新制的叶立德溶液滴入体系中，搅拌反应3小时后向反应体系中慢加入水(22L)，加完后继续搅拌30分钟。将反应液倒入水(202L)中继续搅拌1小时。过滤，得到5.1kg 1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)。
在300L搪玻璃反应罐中加入式(II)化合物(5kg)，无水乙醇(74L)和二碳酸二叔丁酯(11kg)搅拌均匀后，加入硼氢化钠(4kg)，加完后继续搅拌2小时。加水(25L)淬灭反应，浓缩除去乙醇。剩余物加乙酸乙酯(74L)和水(74L)，分液，水相再用乙酸乙酯(50L)萃取一次，合并有机相，浓缩有机相得9.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加入式(III)化合物(9kg)和甲醇(20L)，加热至45℃。滴加浓盐酸(8L)，45℃反应1小时。减压浓缩至无液体滴出，得4.2kg2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(式(IV)化合物)
在50L氢化反应釜中加入式(IV)化合物(4kg)、甲醇(30L)和雷尼镍(4g)，在0.5MPa氢气氛围中10℃下，反应5小时，抽滤，浓缩滤液。向浓缩物中加水(8L)、氢氧化钠(2kg)和二氯甲烷(20L)，搅拌15分钟，分液，浓缩有机相得到3.1kg2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(V)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加S-布洛芬(3kg)，甲醇(24L)，加热至55℃。将式(V)化合物(3kg)溶于无水甲醇(6L)中，并将其滴入S-布洛芬的甲醇溶液中，滴完后在60℃搅拌1小时。体系降温降温至10℃并搅拌1小时。抽滤，得到2.1kg(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(VI)化合物)的S-布洛芬盐。
在50L双层玻璃反应釜中，加入水(5L)，四氢呋喃(9L)和氢氧化钠(700g)，搅拌溶解后，加入式(VI)化合物的S-布洛芬盐(2kg)，并搅拌5分钟。滴加丙酸酐(1kg)，10℃下反应，2小时。减压浓缩除去反应液至无液体滴出，浓缩物中物加水(18L)、二氯甲烷(18L)溶解，分液，饱和食盐水(18L)洗涤有机层，减压浓缩有机层至无液体滴出，得到雷美替胺(1.7kg，HPLC检测纯度99.8％，杂质Ⅷ未检出，总收率28％)。
实施例5
向在50L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和60％的NaH(2kg)并在25℃以下搅拌均匀。滴加氰甲基膦酸二乙酯(14kg)，搅拌1小时，得澄清叶立德溶液。另外在100L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)(4kg)搅拌均匀。将新制的叶立德溶液滴入体系中，搅拌反应3小时后向反应体系中慢加入水(22L)，加完后继续搅拌30分钟。将反应液倒入水(202L)中继续搅拌1小时。过滤，得到5.1kg 1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)。
在300L搪玻璃反应罐中加入式(II)化合物(5kg)，无水乙醇(74L)和二碳酸二叔丁酯(11kg)搅拌均匀后，加入硼氢化钠(4kg)，加完后继续搅拌2小时。加水(25L)淬灭反应，浓缩除去乙醇。剩余物加乙酸乙酯(74L)和水(74L)，分液，水相再用乙酸乙酯(50L)萃取一次，合并有机相，浓缩有机相得9.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加入式(III)化合物(9kg)和甲醇(20L)，加热至45℃。滴加浓盐酸(8L)，45℃反应1小时。减压浓缩至无液体滴出，得4.1kg2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(式(IV)化合物)。
在50L氢化反应釜中加入式(IV)化合物(4kg)、甲醇(30L)和雷尼镍(40g)，在0.5MPa氢气氛围中60℃下，反应1小时，抽滤，浓缩滤液。向浓缩物中加水(8L)、氢氧化钠(2kg)和二氯甲烷(20L)，搅拌15分钟，分液，浓缩有机相得到3.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(V)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加S-布洛芬(3kg)，甲醇(24L)，加热至55℃。将式(V)化合物(3kg)溶于无水甲醇(6L)中，并将其滴入S-布洛芬的甲醇溶液中，滴完后在60℃搅拌2小时。体系降温降温至10℃并搅拌1小时。抽滤，得到2.1kg(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(VI)化合物)的S-布洛芬盐。
在50L双层玻璃反应釜中，加入水(5L)，四氢呋喃(9L)和氢氧化钠(700g)，搅拌溶解后，加入式(VI)化合物的S-布洛芬盐(2kg)，并搅拌5分钟。滴加丙酸酐(1kg)，10℃下反应，2小时。减压浓缩除去反应液至无液体滴出，浓缩物中物加水(18L)、二氯甲烷(18L)溶解，分液，饱和食盐水(18L)洗涤有机层，减压浓缩有机层至无液体滴出，得到雷美替胺(1.8kg，HPLC检测纯度99.8％，杂质Ⅷ未检出，总收率30％)。
实施例6
在50L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和60％的NaH(2kg)并在25℃以下搅拌均匀。滴加氰甲基膦酸二乙酯(14kg)，搅拌1小时，得澄清叶立德溶液。另外在100L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)(4kg)搅拌均匀。将新制的叶立德溶液滴入体系中，搅拌反应3小时后向反应体系中慢加入水(22L)，加完后继续搅拌30分钟。将反应液倒入水(202L)中继续搅拌1小时。过滤，得到5.1kg 1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)。
在300L搪玻璃反应罐中加入式(II)化合物(5kg)，无水乙醇(74L)和二碳酸二叔丁酯(11kg)搅拌均匀后，加入硼氢化钠(4kg)，加完后继续搅拌2小时。加水(25L)淬灭反应，浓缩除去乙醇。剩余物加乙酸乙酯(74L)和水(74L)，分液，水相再用乙酸乙酯(50L)萃取一次，合并有机相，浓缩有机相得9.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加入式(III)化合物(9kg)和甲醇(20L)，加热至45℃。滴加浓盐酸(8L)，45℃反应1小时。减压浓缩至无液体滴出，得4.1kg2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(式(IV)化合物)。
在50L氢化反应釜中加入式(IV)化合物(4kg)、甲醇(30L)和雷尼镍(20g)，在0.3MPa氢气氛围中60℃下，反应1小时，抽滤，浓缩滤液。向浓缩物中加水(8L)、氢氧化钠(2kg)和二氯甲烷(20L)，搅拌15分钟，分液，浓缩有机相得到3.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(V)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加S-布洛芬(3kg)，甲醇(24L)，加热至55℃。将式(V)化合物(3kg)溶于无水甲醇(6L)中，并将其滴入S-布洛芬的甲醇溶液中，滴完后在60℃搅拌1小时。体系降温降温至10℃并搅拌1小时。抽滤，得到2.1kg(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(VI)化合物)S-布洛芬盐。
在50L双层玻璃反应釜中，加入水(5L)，四氢呋喃(9L)和氢氧化钠(700g)，搅拌溶解后，加入式(VI)化合物S-布洛芬盐(2kg)，并搅拌5分钟。滴加丙酸酐(1kg)，10℃下反应，2小时。减压浓缩除去反应液至无液体滴出，浓缩物中物加水(18L)、二氯甲烷(18L)溶解，分液，饱和食盐水(18L)洗涤有机层，减压浓缩有机层至无液体滴出，得到雷美替胺(1.7kg，HPLC检测纯度99.8％，杂质Ⅷ未检出，总收率28％)。
实施例7
在50L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和60％的NaH(2kg)并在25℃以下搅拌均匀。滴加氰甲基膦酸二乙酯(14kg)，搅拌1小时，得澄清叶立德溶液。另外在100L双层玻璃反应釜中加入四氢呋喃(22L)和1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)(4kg)搅拌均匀。将新制的叶立德溶液滴入体系中，搅拌反应3小时后向反应体系中慢加入水(22L)，加完后继续搅拌30分钟。将反应液倒入水(202L)中继续搅拌1小时。过滤，得到5.1kg 1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)。
在300L搪玻璃反应罐中加入式(II)化合物(5kg)，无水乙醇(74L)和二碳酸二叔丁酯(11kg)搅拌均匀后，加入硼氢化钠(4kg)，加完后继续搅拌2小时。加水(25L)淬灭反应，浓缩除去乙醇。剩余物加乙酸乙酯(74L)和水(74L)，分液，水相再用乙酸乙酯(50L)萃取一次，合并有机相，浓缩有机相得9.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加入式(III)化合物(9kg)和甲醇(20L)，加热至45℃。滴加浓盐酸(8L)，45℃反应1小时。减压浓缩至无液体滴出，得4.2kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(式(IV)化合物)。
在50L氢化反应釜中加入式(IV)化合物(4kg)、甲醇(30L)和钯炭(40g)，在0.1MPa氢气氛围中10℃下，反应3小时，抽滤，浓缩滤液。向浓缩物中加水(8L)、氢氧化钠(2kg)和二氯甲烷(20L)，搅拌15分钟，分液，浓缩有机相得到3.1kg 2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(V)化合物)。
在50L双层玻璃反应釜中，加S-布洛芬(3kg)，甲醇(24L)，加热至55℃。将式(V)化合物(3kg)溶于无水甲醇(6L)中，并将其滴入S-布洛芬的甲醇溶液中，滴完后在60℃搅拌1小时。体系降温降温至10℃并搅拌1小时。抽滤，得到2.1kg(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式(VI)化合物)的S-布洛芬盐。
在50L双层玻璃反应釜中，加入水(5L)，四氢呋喃(9L)和氢氧化钠(700g)，搅拌溶解后，加入式(VI)化合物的S-布洛芬盐(2kg)，并搅拌5分钟。滴加丙酸酐(1kg)，10℃下反应，2小时。减压浓缩除去反应液至无液体滴出，浓缩物中物加水(18L)、二氯甲烷(18L)溶解，分液，饱和食盐水(18L)洗涤有机层，减压浓缩有机层至无液体滴出，得到雷美替胺(1.8kg，HPLC检测纯度99.8％，杂质Ⅷ未检出，总收率30％)。
Claims (7)
1.一种高纯度雷美替胺的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮通过wittig-horner反应得到1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈；
(2)1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈经过还原、氨基保护得到2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯；
(3)2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯在酸性条件下氨基脱叔丁氧羰酰基保护得到2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐；
(4)2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐在低级烷醇溶液中，经催化氢化反应后，再在碱性条件下游离制备2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；
(5)2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺经过手性拆分得到(S)-2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；
(6)(S)-2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺经丙酰化反应得雷美替胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的wittig-horner反应，使用氰甲基膦酸二乙酯和NaH制备叶立德试剂，然后与1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中还原所用的试剂选自硼氢化钠、氢化铝锂、三乙基铝，优选地为硼氢化钠；氨基保护所用的酰化试剂为二碳酸二叔丁酯或叔丁氧羰酰氯，优选地为二碳酸二叔丁酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)中所述的低级烷醇为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)中所述的催化氢化反应的催化剂为Raney Ni或Pd/C，其中Pd/C中Pd的质量含量为5％～10％，以氢气为氢源。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述催化剂Raney Ni或Pd/C与2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐的质量比为0.001～0.01:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)的催化氢化反应的压力为0.1～0.5MPa，反应温度为10℃～60℃，反应时间为1～5h。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1180106A (ja) * | 1997-09-05 | 1999-03-26 | Takeda Chem Ind Ltd | 光学活性化合物の製造法 |
| WO2010045565A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| CN102924410A (zh) * | 2012-10-29 | 2013-02-13 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种雷美替胺的制备方法及其中间体 |
| CN103396387A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-11-20 | 安徽联创药物化学有限公司 | 雷美替胺中间体的制备方法 |
| CN103664849A (zh) * | 2012-08-31 | 2014-03-26 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺的方法 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1180106A (ja) * | 1997-09-05 | 1999-03-26 | Takeda Chem Ind Ltd | 光学活性化合物の製造法 |
| WO2010045565A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| CN103664849A (zh) * | 2012-08-31 | 2014-03-26 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙胺的方法 |
| CN102924410A (zh) * | 2012-10-29 | 2013-02-13 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种雷美替胺的制备方法及其中间体 |
| CN103396387A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-11-20 | 安徽联创药物化学有限公司 | 雷美替胺中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 毛化 等: ""雷美替胺合成路线图解"", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109160909A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-01-08 | 雅本化学股份有限公司 | 一种雷米替胺的制备方法 |
| CN115043806A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-09-13 | 广东科泰鼎润药业科技有限公司 | 四氢茚并呋喃衍生物的制备方法和应用 |
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