CN105254668A - 一种福沙匹坦及其可药用盐的制备新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种福沙匹坦及其可药用盐的制备新方法，包含以阿瑞匹坦磷酸二苄酯为原料，在没有抗衡离子、超临界流体下进行催化氢化制得福沙匹坦，经分离后或不经分离直接与碱形成可药用盐。本发明提供的方法产品质量好，生产成本低，操作简单，反应周期短，适合工业化生产。

Description

一种福沙匹坦及其可药用盐的制备新方法
技术领域：
本发明涉及医药生产技术领域，涉及一种福沙匹坦及其药用盐的制备方法。
背景技术：
福沙匹坦(fosaprepitant)是一种新型的P物质(神经激肽-1)受体拮抗剂，于2008年美国FDA批准上市，用于静脉注射防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗(包括大剂量顺铂)初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐。其化学名称为[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)本基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸，具有如下式I的结构。
在专利CN1147254A、CN101056672A、CN102558232A中均公开了以式II(阿瑞匹坦磷酸二苄酯)或式Ⅳ(阿瑞匹坦磷酸单苄酯)在抗衡离子的存在下进行催化氢化制备福沙匹坦及其可药用盐。
采用阿瑞匹坦磷酸二苄酯(式II)或阿瑞匹坦磷酸单苄酯(式Ⅳ)在N-甲基-D-葡糖胺存在的情况下，进行催化氢化，获得福沙匹坦的药用盐(式Ⅲ)。
但由于常规条件下催化氢化为气、液、固非均相反应，在已知方法中均是需要占原料重量5％-20％数量的贵重催化剂钯碳来进行催化反应，贵金属价格昂贵，导致生产成本高，贵重金属浪费严重等不利因素；同时成品中重金属钯残留较多；并且由于反应是在抗衡离子的存在下进行，在催化氢化脱苄基保护的同时，不可避免地发生了脱卤等副反应，产生的脱氟等杂质(式V)大，精制去除非常困难，造成产品纯度低、重金属超标，该福沙匹坦的临床使用方式为静脉滴注(要求重金属残留小于10ppm)，脱氟等杂质控制必须在0.1％以下，所以，容易给临床使用带来不安全因素。
因此，对福沙匹坦的制备做进一步的研究和探索，找到一种钯/碳催化剂用量少、副反应杂质少、产品纯度高、适合工业化生产的方法，成为目前福沙匹坦制备中急需解决的问题。
超临界流体(supercriticalfluids)是一种温度和压力在临界点以上，性质介于气体和液体之间的流体。其流体行为与气体相似，如粘度小、传热系数大，传质系数和对物质的溶解能力又与液体相近；同时，其密度与气体和液体明显不同，在临界点附近压力的微小变化可引起密度的较大改变，因此，可通过调节压力控制超临界流体的各种物理化学性质。超临界流体技术在萃取、材料合成、化学反应上都有广泛应用，特别是在超临界二氧化碳流体中进行多相催化氢化，由于氢气能与超临界二氧化碳流体混溶，消除了从气相到超临界相的传质阻力，增加了催化剂表面上氢的浓度，使反应速度迅速提高，其反应速率可达通常条件下的400倍以上，可见与常规条件相比采用超临界流体下进行催化氢化反应具有明显的优越性。
本发明采用超临界流体反应进行福沙匹坦及其可药用盐的制备，提高了反应速率，不需要抗衡离子的存在下进行，降低了贵重金属催化剂钯碳的用量，减少了副反应的产生，从而降低了生产成本、提高了产品质量，适合工业化生产。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种福沙匹坦及其可药用盐的制备方法，该方法避免了在催化氢化中使用抗衡离子，同时降低了贵重金属催化剂钯碳的用量，缩短了反应时间，减少了副反应的产生，从而得到产品质量好、生产成本低的福沙匹坦及其可药用盐。
所述方法包括：
将式II化合物进行催化氢化以生产式I化合物，经分离后或不经分离直接与碱形成可药用盐。
其中Bn是苄基。
所述催化氢化在超临界流体下是进行。
本发明中，所述超临界流体是指二氧化碳与氢气混合形成的超临界流体。
本发明中，所述超临界流体的压力为7.5-30MPa，温度为31-60℃。优选压力为13-15MPa，温度为31-40℃。
本发明中，所述超临界流体中氢气分压为0.1～1.0MPa，优选为0.3-0.8MPa。
本发明中，所述的可药盐是指钾盐、钠盐、钙盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、精氨酸盐，优选的是N-甲基-D-葡糖胺盐。
本发明通过超临界流体中氢气的压力、流体总压力、反应温度和钯碳催化剂用量的筛选研究，克服了目前技术上生产成本高、产品质量不易控制、生产周期长、操作繁琐的缺点，采用本发明得到的产品质量好，重金属残留小于10ppm,纯度达99.7％以上，脱氟杂质小于0.05％，其他单一杂质均小于0.1％，生产成本低，生产周期短，适合工业化生产。
本发明所述的阿瑞匹坦磷酸二苄酯可以根据专利CN1147254A、CN101056672A、CN102558232A或其他已知方法获得。
本发明的福沙匹坦制备方法，典型的具体操作如下：
在超临界流体反应装置中，加入阿瑞匹坦磷酸二苄酯与0.0025-0.01倍重量的5％或10％钯碳，经二氧化碳置换空气后，先通入氢气使压力达到0.1-1.0MPa，再通入二氧化碳使总压力达到7.5-30MPa，控制温度在30-60℃下搅拌反应0.5-4小时。除去压力后，加入甲醇等醇类溶剂部分溶解，过滤，滤液加入水，析晶，过滤，干燥可得福沙匹坦，或在滤液中加入有机或无机碱，形成可药用盐，将所得溶液滴入乙腈中，析晶，过滤，干燥得福沙匹坦的可药用盐。
具体实施方式：
通过下述实施例将有助于理解本发明，而不是限制本发明。
实施例1：
在500ml的超临界流体反应装置中，加入阿瑞匹坦磷酸二苄酯50.0g(0.063mol)和5％钯碳0.5g，经二氧化碳置换空气后，先通入氢气使压力达到0.3-0.5MPa，再通入二氧化碳使总压力达到13-14MPa，控制温度在31-35℃下搅拌反应1小时。除去压力后，加入甲醇500ml，过滤，滤液中加入N-甲基-D-葡糖胺24.6g(0.126mol)，氮气保护下室温搅拌2小时，将所得溶液滴入乙腈中，搅拌下析晶，氮气保护下压滤，室温真空干燥得55.4g白色固体的福沙匹坦二甲葡胺，收率87.5％。重金属小于10ppm，纯度99.75％，脱氟杂质0.03％，其他单一杂质均小于0.1％。
实施例2：
在2升的超临界流体反应装置中，加入阿瑞匹坦磷酸二苄酯200.0g(0.252mol)和10％钯碳1.0g，经二氧化碳置换空气后，先通入氢气使压力达到0.5-0.8MPa，再通入二氧化碳使总压力达到16-20MPa，控制温度在31-35℃下搅拌反应1小时。除去压力后，加入甲醇500ml，过滤，滤液中加入N-甲基-D-葡糖胺98.4g(0.504mol)，氮气保护下室温搅拌2小时，将所得溶液滴入乙腈中，搅拌下析晶，氮气保护下压滤，室温真空干燥得227.8g白色固体的福沙匹坦二甲葡胺，收率90.0％。重金属小于10ppm，纯度99.73％，脱氟杂质未检出，其他单一杂质均小于0.1％。
实施例3：
在500ml的超临界流体反应装置中，加入阿瑞匹坦磷酸二苄酯50.0g(0.063mol)和10％钯碳0.25g，经二氧化碳置换空气后，先通入氢气使压力达到0.3-0.5MPa，再通入二氧化碳使压力达到13-14MPa，控制温度在35-40℃下搅拌反应0.5小时。除去压力后，加入甲醇500ml，过滤，滤液中加入N-甲基-D-葡糖胺24.6g(0.126mol)，氮气保护下室温搅拌1小时，将所得溶液滴入乙腈中，搅拌下析晶，氮气保护下压滤，室温真空干燥得52.6g白色固体的福沙匹坦二甲葡胺，收率83.1％。重金属小于10ppm，纯度99.77％，脱氟杂质未检出，其他单一杂质均小于0.1％。
实施例4：
在500ml的超临界流体反应装置中，加入阿瑞匹坦磷酸二苄酯50.0g(0.063mol)和5％钯碳0.2g，经二氧化碳置换空气后，先通入氢气使压力达到0.3-0.5MPa，再通入二氧化碳使压力达到13-14MPa，控制温度在31-35℃下搅拌反应1.5小时。除去压力后，取出，过滤，加入N-甲基-D-葡糖胺24.6g(0.126mol)，氮气保护下室温搅拌2小时，将所得溶液滴入乙腈中，搅拌下析晶，氮气保护下压滤，室温真空干燥得57.3g白色固体的福沙匹坦二甲葡胺，收率90.5％。重金属小于10ppm，纯度99.82％，脱氟杂质未检出，其他单一杂质均小于0.1％。
实施例5：
在2升的反应装置中，加入阿瑞匹坦磷酸二苄酯200.0g(0.252mol)、10％钯碳1g，经二氧化碳置换空气后，先通入氢气使压力达到0.3-0.5MPa，再通入二氧化碳使总压力达到13-14MPa，控制33-38℃搅拌反应2小时。除去压力后，取出，过滤，加入N-甲基-D-葡糖胺98.4g(0.504mol)，氮气保护下室温搅拌1小时，将所得溶液滴入乙腈中，搅拌下析晶，氮气保护下压滤，室温真空干燥得225.5g白色固体的福沙匹坦二甲葡胺，收率89.1％。重金属小于10ppm，纯度99.74％，脱氟杂质未检出，其他单一杂质均小于0.1％。
实施例6：
在2升的反应装置中，加入阿瑞匹坦磷酸二苄酯200.0g(0.252mol)、10％钯碳0.5g，经二氧化碳置换空气后，先通入氢气使压力达到0.3-0.5MPa，再通入二氧化碳使总压力达到13-14MPa，控制33-38℃搅拌反应1小时。除去压力后，取出，过滤，将所得溶液滴入纯化水中，搅拌下析晶，氮气保护下压滤，室温真空干燥得146.3g白色固体的福沙匹坦，收率94.5％。重金属小于10ppm，纯度99.86％，脱氟杂质未检出，其他单一杂质均小于0.1％。
实施例7：
在500ml反应瓶中，加入实施例6得到的福沙匹坦30.7g(0.05mol)、N-甲基-D-葡糖胺19.5g(0.10mol)、甲醇150ml，氮气保护下室温搅拌4小时，减压浓缩去除大部分溶剂，浓缩液滴入乙腈中，搅拌下析晶，氮气保护下压滤，室温真空干燥得48.8g白色固体的的福沙匹坦二甲葡胺，收率97.1％。重金属小于10ppm，纯度99.82％，脱氟杂质未检出，其他单一杂质均小于0.1％。
超临界方式制备的福沙匹坦液相检测图谱见附图1。
对比例1：
按照专利CNl02558232A实施例9的方法，在1升的氢化釜中，加入阿瑞匹坦二苄酯16.2g(0.019mol)、N-甲基-D-葡糖胺7.42g(0.038mol)，10％钯/碳1.62g、甲醇150ml，置换空气后，通入氢气使压力为0.3MPa，控制温度为25℃催化氢化12小时。反应结束后，过滤，减压浓缩除去大部分溶剂，将所得溶液滴入乙腈中，搅拌下析晶，氮气保护下压滤，室温真空干燥。结果产品纯度99.15％，脱氟杂质为0.36％，其他单一杂质小于0.2％。重金属残留大于20ppm。
多次反复精制后，产品精制收率为63.73％，产品纯度99.68％，脱氟杂质为0.11％，其他单一杂质小于0.1％，精制无法去除重金属，残留量仍大于20ppm。
精制前液相检测图谱见附图2。
从以上实施例可以看出，本发明所得到的福沙匹坦二甲葡胺与现有技术获得的产品相比，纯度更高，质量更好，同时减低了成本。
附图简要说明：
图1：超临界方式制备的福沙匹坦液相检测图谱。
图2：精制前液相检测图谱。

Claims (6)

1.一种制备式I化合物或其可药用盐的方法：
所述方法包括：
将式II化合物进行催化氢化以生产式I化合物，经分离后或不经分离直接与碱形成可药用盐，
其中Bn是苄基。
所述催化氢化是在没有抗衡离子参与，超临界流体下是进行。
2.权利要求1的方法，其中所述超临界流体是指二氧化碳与氢气混合形成的超临界流体。
3.权利要求2的方法，其中所述超临界流体的压力为7.5-30MPa，温度为30-60℃。优选压力为13-15MPa，温度为31-40℃。
4.权利要求2的方法，其中所述超临界流体中氢气分压为0.1～1.0MPa，优选为0.3-0.8MPa。
5.权利要求1的方法，其中所述的可药盐是指钾盐、钠盐、钙盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、精氨酸盐，优选的是N-甲基-D-葡糖胺盐(III)。
。
6.权利要求1-5，具体的制备方法如下：
在超临界流体反应装置中，加入阿瑞匹坦磷酸二苄酯(式II)与0.0025-0.01倍重量的5％钯碳，经二氧化碳置换空气后，先通入氢气使压力达到0.1-1.0MPa，再通入二氧化碳使总压力达到13-15MPa，控制温度在31-40℃下搅拌反应1-2小时。除去压力后，加入10倍量的甲醇溶液部分溶解，过滤，滤液加入水，析晶，过滤，干燥可得福沙匹坦(式I)，或在滤液中加入N-甲基-D-葡糖胺，氮气保护下搅拌，成盐，将所得溶液滴入乙腈中，析品，过滤，干燥得福沙匹坦的可药用盐(式III)。
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