CN111662329B - 一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，属于医药技术领域。福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，主要包括：焦磷酸四苄酯进行反应，杂质焦油吸附，钯介孔碳加氢，精制等步骤。本发明通过一锅法反应，在进行生成双苄酯产物后，通过加入碳酸钠进行淬灭反应，加入介孔碳来吸附杂质和焦油，避免钯碳催化剂失活，然后直接利用四氢呋喃体系进行反应，钯介孔碳具有高活性，能够比一般的路线，也就是先生成单苄酯再加氢脱去基团，节省了步骤，并且具有较高的收率。

Description

一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法。
背景技术
福沙匹坦双葡甲胺是阿瑞匹坦(Aprepitant)的的水溶性磷酰基前体药物，经静脉注射后可迅速在体内通过磷酸化途径转化为阿瑞匹坦，适用于不能口服、吞咽困难或消化功能低下的患者。福沙匹坦双葡甲胺与阿瑞匹坦属于称作人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号的作用机制发挥作用。
目前，文献报道的福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，大多最后一步都是钯催化氢化，需要耐高压反应釜，安全性差，且生产规模严重受限，不适合工业化大生产。如专利WO9523798(中国同族CN1075812A)报道以阿瑞匹坦为原料经过膦酰化反应得到阿瑞匹坦的磷酰二苄酯，在N-甲基-D-葡糖胺存在下经过钯碳加氢还原成盐制备福沙匹坦双葡甲胺。专利WO2006010110(中国同族CN101056672A)对专利WO9523798路线进行了改进，用甲醇处理得到的阿瑞匹坦磷酰二苄酯得到阿瑞匹坦的磷酰单苄酯，但仍需要经过钯碳催化加氢制备福沙匹坦双葡甲胺。
CN 108948080A公开了一种福沙匹坦双葡甲胺的制备方法，以三乙基硅烷代替氢气，能够避免使用高压设备，提高安全性，所得产品外观好，纯度高，适合工业化大生产。但是其制备方法并不简便，收率还有待提高。
发明内容
本发明提供一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，通过一锅法反应，避免了复杂的溶剂和多步分离，降低了催化剂用量，进一步提高收率。
为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，包括以下步骤：(1)准备1.6重量份的阿瑞匹坦，2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入30倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0℃搅拌2h，保温反应1小时；(2)加入0.1-0.2重量份的碳酸钠固体和1-2重量份的介孔碳，氮气气氛下升温至25℃搅拌2-4小时；(3)加入0.87重量份的葡甲胺以及0.02重量份的3％钯介孔碳，投入氢化釜中，保持在2.0MPa，25℃，氢化10-12h，滤除固体；(4)滤液加入过量去离子水后，过滤，将滤饼真空干燥后，以kg/L计，溶于10倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入0-10℃的36倍体积的无水乙醇和36倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补加9倍体积的无水乙醇和9倍体积的无水乙腈的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用无水乙醇洗涤后，在25℃下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙匹坦双葡甲胺。
进一步地，所述六甲基二硅基氨基钠的滴加温度为-5-0℃，滴加时间为1.5-2h。
进一步地，所述介孔碳的孔径为2-5nm，孔容2.0cm3/g，比表面积为1700-2500cm2/g。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过一锅法反应，在进行生成双苄酯产物后，通过加入碳酸钠进行淬灭反应，加入介孔碳来吸附杂质和焦油，避免钯碳催化剂失活。然后直接利用四氢呋喃体系进行反应，钯介孔碳具有高活性，能够比一般的路线，也就是先生成单苄酯再加氢脱去基团，节省了步骤，并且具有较高的收率。通过上述反应后将得到粗品进行精制即可。本发明的方法节省了大量步骤和溶剂，催化剂的消耗量低，不用套用，避免了二次污染，而现有技术需要消耗10％当量的钯碳，且如果套用，会存在钯碳如何活化，并且会带入杂质的问题。
具体实施方式
为便于更好地理解本发明，通过以下实例加以说明，这些实例属于本发明的保护范围，但不限制本发明的保护范围。
在实施例中，一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，包括以下步骤：(1)准备1.6重量份的阿瑞匹坦，2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入30倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，滴加温度为-5-0℃，滴加时间为1.5-2h，保持-5-0℃搅拌2h，保温反应1小时；(2)加入0.1-0.2重量份的碳酸钠固体和1-2重量份的介孔碳，氮气气氛下升温至25℃搅拌2-4小时；(3)加入0.87重量份的葡甲胺以及0.02重量份的3％钯介孔碳，投入氢化釜中，保持在2.0MPa，25℃，氢化10-12h，滤除固体；(4)滤液加入过量去离子水后，过滤，将滤饼真空干燥后，以kg/L计，溶于10倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入0-10℃的36倍体积的无水乙醇和36倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补加9倍体积的无水乙醇和9倍体积的无水乙腈的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用无水乙醇洗涤后，在25℃下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙匹坦双葡甲胺。
所述介孔碳的目数为200目。所述介孔碳的孔径为2-5nm，孔容2.0cm3/g，比表面积为1700-2500cm2/g。所述介孔碳的碳源为淀粉。所述介孔碳购自上海卡赢新材料。
实施例1
一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，包括以下步骤：(1)准备1.6重量份的阿瑞匹坦，2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入30倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，滴加温度为-5-0℃，滴加时间为1.5h，保持-5-0℃搅拌2h，保温反应1小时；(2)加入0.15重量份的碳酸钠固体和1.5重量份的介孔碳，氮气气氛下升温至25℃搅拌3小时；(3)加入0.87重量份的葡甲胺以及0.02重量份的3％钯介孔碳，投入氢化釜中，保持在2.0MPa，25℃，氢化11h，滤除固体；(4)滤液加入过量去离子水后，过滤，将滤饼真空干燥后，以kg/L计，溶于10倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入5℃的36倍体积的无水乙醇和36倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1.5h滴完，继续搅拌1h，升温至255，静置沉降，弃去上层清液，补加9倍体积的无水乙醇和9倍体积的无水乙腈的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用无水乙醇洗涤后，在25℃下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙匹坦双葡甲胺。
对比例1
与实施例1的制备工艺基本相同，唯有不同的是将介孔碳替换为市售普通碳(购自国药集团，比表面积1200)。钯介孔碳的使用量提高为实施例1的2倍，与实施例1相同的用量情况下，反应无法完全进行。
对比例2
与实施例1的制备工艺基本相同，唯有不同的是钯介孔碳替换为市售普通3％钯碳，使用量为实施例1的4倍(无水，购自国药集团)(与实施例1相同使用量，反应无法完全)。
对比例3
与108948080A的实施例3作对比，原料类似，纯度类似。
通过液相色谱分析纯度，并统计收率，具体结果见下表。
Figure BDA0002549888130000051
Figure BDA0002549888130000061
由上表可知：
本发明通过采用介孔碳进行吸附杂质和焦油，能够降低催化剂用量，而介孔碳催化剂，能够有效提高反应效果，降低用量，本发明的方法能够有效的降低反应流程，简化操作，是目前工业化最可靠的路线。
以上内容不能认定本发明具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。

Claims (1)

1.一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)准备1.6重量份的阿瑞匹坦，2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入30倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0℃搅拌2h，保温反应1小时；
(2)加入0.1-0.2重量份的碳酸钠固体和1-2重量份的介孔碳，氮气气氛下升温至25℃搅拌2-4小时；
(3)加入0.87重量份的葡甲胺以及0.02重量份的3％钯介孔碳，投入氢化釜中，保持在2.0MPa，25℃，氢化10-12h，滤除钯介孔碳；
(4)滤液加入过量去离子水后，过滤，将滤饼真空干燥后，以kg/L计，溶于10倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入0-10℃的36倍体积的无水乙醇和36倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补加9倍体积的无水乙醇和9倍体积的无水乙腈的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用无水乙醇洗涤后，在25℃下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙匹坦双葡甲胺；
其中，所述六甲基二硅基氨基钠的滴加温度为-5-0℃，滴加时间为1.5-2h；
所述介孔碳的孔径为2-5nm，孔容2.0cm3/g，比表面积为1700-2500cm2/g。
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