CN112679508A - 一种托法替布中间体的制备方法 - Google Patents
一种托法替布中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112679508A CN112679508A CN202110253018.2A CN202110253018A CN112679508A CN 112679508 A CN112679508 A CN 112679508A CN 202110253018 A CN202110253018 A CN 202110253018A CN 112679508 A CN112679508 A CN 112679508A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- stirring
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明属于医药化工领域,涉及一种托法替布中间体的制备方法,在由式Ⅰ化合物制备式Ⅱ化合物的过程中,通过对式Ⅰ化合物中对映异构体含量的控制、反应和精制条件的优化,尤其利用甲醇和水的混合溶剂进行析晶,在由式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的过程中,通过对式Ⅱ化合物中式Ⅰ化合物残留含量的控制,以及对氢化反应中尤其是氢气压力的优化,使得本发明在保证高收率和高纯度的基础上,有效地控制了托法替布中间体的关键杂质含量,尤其是对映异构体杂质含量,并且操作简单,适用于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体而言涉及一种托法替布中间体的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布(Tofacitinib citrate),又名枸橼酸托法替尼,是口服有效的蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂,由美国Pfizer公司研发。2012年11月6日FDA批准其片剂上市,用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成年患者,对甲氨蝶呤或其他改善病情抗风湿药(DMARD)的反应不足或耐受的活动性银屑病关节炎的成年患者,以及对TNF阻滞剂反应不足或不耐受的中度至重度溃疡性结肠炎的成年患者。截止目前,枸橼酸托法替布已获得全球80多个国家批准上市,于2017年3月10日获得CFDA批准上市许可。其结构式如下:
目前,关于枸橼酸托法替布的合成方法已有多篇文献报道,但对杂质的控制,尤其是关键杂质中杂质1以及杂质2的控制的报道较少,其结构式分别如下:
杂质1与枸橼酸托法替布互为对映异构体,当反应原料中未对该杂质进行严格控制时,其后续步骤带入的对映异构体杂质通过常规方法很难去除,而杂质2与枸橼酸托法替布的结构也较为接近,在后处理过程中也不易去除,若在终产品处进行统一控制,由于杂质1、杂质2与终产品理化性质较为接近,除杂难度较大,大多需要经历至少两次的纯化过程,终产品损失较大,操作也较为繁琐;并且由于未在反应过程中进行杂质控制,随着反应进行,杂质会不断富集,导致后续反应的原子利用率较低,也不利于企业成本控制。
因此,现有技术为了有效控制终产品中杂质1和杂质2,需要通过手性方法预先控制该反应起始原料的光学纯度,这导致对反应原料的质量标准的提高,也变相提高了成本。
如何在大规模的工业生产中简单、有效地控制上述关键杂质,减少对反应原料的质量要 求,以进一步减少成本,仍是目前需要解决的问题。
发明内容
为解决现有技术中的上述问题,本发明提供一种托法替布中间体的制备方法,从减少杂质产生以及优化纯化条件两个角度,有效地在反应过程前期控制关键杂质含量,显著降低了杂质在终产品中的富集。
一方面,本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法,其包括式Ⅱ化合物的精
制方法,具体包括将式Ⅱ化合物粗品在甲醇与水质量比为1 : 6-10的混合溶剂中于0-10℃
析晶,式Ⅱ化合物的结构式为,式Ⅱ-1化合物的结构式为。
进一步地,所述式Ⅱ化合物的精制方法包括如下步骤:
105. 将式Ⅱ化合物粗品加入甲醇搅拌,升温至60~65℃;
106. 加入纯化水,降温至0~10℃,搅拌析晶;
107. 过滤,干燥。
优选地,在步骤106中析晶时,控制析晶时间为2~10 h,优选为2~6 h,最优选为4~6 h。
进一步地,所述方法包括以式Ⅰ化合物为原料,于四氢呋喃和水的混合溶剂体系,控制温度低于60℃,缓慢加入式Ⅰ化合物的2倍重量以上的氢氧化钠,得到式Ⅱ化合物粗品,反应路线如下,
优选地,在控制式Ⅰ化合物中式Ⅰ-1化合物的含量>0且≤1%的基础上,进行如下操作步骤:
101. 将式Ⅰ化合物、四氢呋喃搅拌混合;
102. 控制温度30~55℃,缓慢滴加氢氧化钠水溶液;
103. 滴加完毕,控制温度50~55℃,搅拌反应;
104. 待反应完毕,降温,加入纯化水,搅拌后,静置,分液,浓缩有机相后,得到粗品;
105. 将粗品加入甲醇,升温至60~65℃, 搅拌;
106. 加入纯化水,降温至0~10℃,搅拌析晶;
107. 过滤,干燥。
进一步地,式Ⅱ化合物中式Ⅱ-1化合物含量相对于式Ⅰ化合物中式Ⅰ-1化合物的含量降低10倍及以上。
进一步地,控制式Ⅰ化合物中式Ⅰ-1化合物的含量>0且≤0.3%,优选为>0且≤0.2%,更优选为>0且≤0.15%。
进一步地,式Ⅱ化合物中式Ⅱ-1化合物的含量≤0.05%。更进一步地,所述式Ⅱ化合物中式Ⅱ-1化合物含量≤0.04%,优选≤0.03%,进一步优选≤0.02%。
优选地,步骤102中控制温度为30~40℃,优选为30~35℃,氢氧化钠水溶液的质量体积浓度为40~50%,优选为50%,步骤103中搅拌反应时间为3~6 h,优选为6 h。
优选地,步骤102中氢氧化钠的投料量为式Ⅰ化合物的3倍重量。
优选地,步骤105中甲醇与式Ⅰ化合物的质量比为1 : 1。
优选地,步骤106中所述水与式Ⅰ化合物的质量比为8 : 1。
优选地,步骤106中析晶时,控制析晶时间为4~6 h。
进一步地,所述方法还进一步包括以式Ⅱ化合物为原料,经氢化反应和成盐反应后,得到式Ⅲ化合物,反应路线如下,
进一步地,在控制式II化合物中的式I化合物残留含量≤0.2%的基础上,进行如下操作步骤:
201. 将式Ⅱ化合物、甲醇、钯/碳搅拌混合;
202. 通入氢气,并控制罐内氢气压力在0.7~0.8MPa;
203. 控制温度50~55℃,反应;
204. 待反应完毕,过滤,浓缩滤液;
205. 加入无水乙醇、盐酸,控制温度20~35℃,搅拌反应;
206. 待反应完毕,过滤,收集滤饼,干燥。
优选地,控制步骤201中式II化合物中的式I化合物残留含量≤0.1%,优选为≤0.05%。
进一步地,式Ⅲ化合物中杂质式Ⅲ-2化合物含量≤0.1%,式Ⅲ-2化合物的结构式如下:
更进一步地,所述产物式Ⅲ化合物中杂质式Ⅲ-2化合物含量≤0.09%,优选≤0.08%,优选≤0.07%,进一步优选≤0.06%,进一步优选≤0.05%,更进一步优选≤0.04%。
进一步地,式Ⅲ化合物中式Ⅲ-1化合物的含量≤0.05%,式Ⅲ-1化合物的结构式如下:
更进一步地,所述式Ⅲ化合物中式Ⅲ-1化合物含量≤0.04%,优选≤0.03%,进一步优选≤0.02%。
优选地,步骤201中钯/碳为10%湿基钯/碳,步骤203中控制温度51~52℃,反应2~4h。
另一方面,本发明还提供了另一种托法替布中间体的制备方法,其包括以式Ⅳ化合物为原料,经氢化反应得到式Ⅲ化合物,反应路线如下,
进一步地,具体包括如下步骤:
401. 将式Ⅳ化合物、甲醇、钯/碳搅拌混合;
402. 通入氢气,并控制罐内氢气压力在0.7~0.8 MPa;
403. 控制温度50~55℃,反应;
404. 待反应完毕,过滤,浓缩滤液;
405. 加入无水乙醇、盐酸,控制温度20~35℃,搅拌反应;
406. 待反应完毕,过滤,收集滤饼,干燥。
进一步地,式Ⅲ化合物中杂质式Ⅲ-2化合物含量≤0.1%。
更进一步地,所述产物式Ⅲ化合物中杂质式Ⅲ-2化合物含量≤0.09%,优选≤0.07%,优选≤0.05%,进一步优选≤0.04%,进一步优选≤0.03%,进一步优选≤0.02%,更进一步优选≤0.04%。
优选地,步骤401中钯/碳为10%湿基钯/碳,步骤402中,搅拌反应2~8 h。
本发明从减少杂质产生以及优化纯化条件两个角度,优先在反应过程中的关键节点将关键杂质控制在较低水平。并且,令人惊讶的发现,通过本发明提供方法,可大幅减少杂质1、杂质2在枸橼酸托法替布成品中的富集,有效地提高了产品质量。
本发明提供的制备方法不过度依赖手性原料的高光学纯度,在式Ⅰ化合物中含有对映异构体杂质式Ⅰ-1化合物时,采用本发明的制备方法,能显著降低式Ⅱ化合物中对映异构体杂质式Ⅱ-1化合物含量。并且,令人惊讶的发现在式Ⅰ化合物中式Ⅰ-1化合物的含量>0且≤1%时,降低对映异构体杂质的效果更为明显。
本发明提供的杂质控制方法,降低了生产过程中对手性原料的光学纯度的要求,通过在关键节点控制关键杂质,减轻了托法替布中间体中非难除杂质含量要求,在保证托法替布中间体式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物较高收率和较高纯度的基础上,有效的减轻了枸橼酸托法替布成品中关键杂质控制压力,操作简单,降低生产成本,适合企业的实际生产过程。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应理解为它们仅仅是实施例,并不限制本发明,凡是基于本发明所实现的技术,均属于本发明的范围。
实施例1:式Ⅱ化合物的制备
在反应瓶中加入20 g式Ⅰ化合物原料(通过HPLC监测,式I化合物中式I-1化合物为0.2%)和66 g四氢呋喃,搅拌下升温,控制料液温度30~40℃,缓慢滴加120 g 50%氢氧化钠水溶液,滴加完毕,控制温度50~55℃,反应6 h,TLC监测至反应终点。
降低料液至室温,加入适量的纯化水,搅拌后,静置,分液。有机相再加入饱和食盐水洗涤2次。收集有机相,减压浓缩成固体,加入无水甲醇20 g,升温至60~65℃搅拌30 min,加入纯化水160 g,0~5℃搅拌析晶2 h。过滤,60℃减压烘干4 h,得到13.3 g,收率97%,HPLC测得纯度99.8%,对映异构体杂质(式Ⅱ-1化合物)含量为0.02%。
实施例2:式Ⅱ化合物的制备
在反应瓶中加入100 g式Ⅰ化合物原料(通过HPLC监测,式I化合物中式I-1化合物为0.3%)和300 g四氢呋喃,搅拌下升温,控制料液温度50~55℃,缓慢滴加600 g 50%氢氧化钠水溶液,滴加完毕,控制温度50~55℃,反应6 h,TLC监测至反应终点。
降低料液至室温,加入适量的纯化水,搅拌后,静置,分液。有机相再加入饱和食盐水洗涤2次。收集有机相,减压浓缩成固体,加入无水甲醇110 g,升温至60~65℃搅拌30min,加入纯化水850 g,0~10℃搅拌析晶4 h。过滤,60℃减压烘干4 h,得到66 g,收率96%,HPLC测得纯度99.8%,对映异构体杂质(式Ⅱ-1化合物)含量为0.04%。
实施例3:式Ⅲ化合物的制备
搅拌下于加氢反应罐中加入12 kg无水甲醇Ⅰ、0.1 kg钯/碳(10%,湿基)和1 kg式Ⅱ化合物(由实施例2方法制得,式I化合物残留为0.1%),调节搅拌速度150±10转/分钟,通氮气至罐内压力为0.9~1.0MPa,排空置换罐内空气,依据上述操作重复置换5次。再通氢气至罐内压力为0.9~1.0MPa,置换罐内氮气,依据上述操作重复置换5次。控制搅拌速度为250±20转/分,控制罐内氢气压力0.7~0.8MPa,料液温度51~53℃, 搅拌反应4 h后取样,HPLC监测已至反应终点。
反应结束后,泄压、通氮气至罐内压力为0.9~1.0MPa,排空置换罐内氢气,依据上述操作重复置换5次。通氮气至罐内压力至0.1~0.2MPa,压滤至无液体流出,滤液转移至旋转蒸发仪中,料液浓缩至干,得到粗品,收料。
搅拌下于搪玻璃反应釜中加入无水乙醇和上述粗品,调节搅拌速度180±20转/分钟,控制料液温度20~35℃,加入0.8 kg盐酸,搅拌2小时。搅拌结束,离心过滤至无液体流出,用无水乙醇淋洗,收集滤饼。得到式Ⅲ化合物固体926 g,收率约97.6%,HPLC测得纯度99.8%,杂质式Ⅲ-2化合物含量为0.01%,杂质式Ⅲ-1化合物含量为0.03%。
实施例4:式Ⅲ化合物的制备
参考实施例3的方法,研究式II化合物中的式I化合物残留含量的不同,对式Ⅲ化合物制备的影响,所有反应均利用HPLC监测至反应终点。与实施例3的对比结果如表1:
表 1. 原料中式 I 化合物残留含量对产物收率、纯度和对映异构体含量的影响
实施例5:式Ⅲ化合物的制备
1)式Ⅴ化合物的制备
于反应瓶中加入270 mL丙酮、38.0 g 4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(SM1)和51.2 g氯甲酸苄酯搅拌混合,控制料液温度0~10℃滴加2 mol/L氢氧化钠水溶液160 mL。滴毕,升温,控制料液温度25~30℃,反应6小时后取样,TLC监测反应完全。然后将料液倒入水中,乙酸乙酯萃取后,有机相依次用用水、10%氯化钠溶液洗涤。收集有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩干得式Ⅴ化合物58.2 g,收率81.7%。
2)式Ⅳ化合物的制备
于反应瓶中加入88.7 g N,N-二异丙基乙胺、125 mL N,N-二甲基甲酰胺、50.0 g(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基哌啶胺双盐酸盐(SM2)和54.0 g式Ⅴ化合物,升温,控制料液温度115~120℃,搅拌反应12小时后,TLC监测反应完全,将料液降温至20~25℃后,倒入水中,乙酸乙酯萃取,有机相依次用水、10%氯化钠溶液洗涤。收集有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩干得式Ⅳ化合物66.1 g,收率82.0%,LC-MS: m/z 470.2(M+H)+。
3)式Ⅲ化合物的制备
搅拌下于加氢反应罐中加入650 mL无水甲醇、6.5 g钯/碳(10%,湿基)和65 g式Ⅳ化合物,氮气置换5次后再氢气置换5次。置换结束后控制罐内氢气压力在0.7~0.8MPa,料液温度在50~55℃搅拌反应,HPLC监测至反应终点。反应结束后,泄压、氮气置换5次,过滤,无水甲醇分2次淋洗滤饼、过滤。合并滤液,转移至旋转蒸发仪减压浓缩至干,得到粗品,收料。
搅拌下于搪玻璃反应釜中加入无水乙醇和上述粗品,控制料液温度20~35℃,加入盐酸,搅拌2小时。搅拌结束,离心过滤至无液体流出,用无水乙醇淋洗,收集滤饼得式Ⅲ化合物固体39.7 g,收率90%,,HPLC测得纯度99.6%,杂质式Ⅲ-2化合物含量为0.01%。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在控制式Ⅰ化合物中式Ⅰ-1化合物的含量>0且≤1%的基础上,进行如下操作步骤:
101.将式Ⅰ化合物、四氢呋喃搅拌混合;
102.控制温度30~55℃,缓慢滴加氢氧化钠水溶液;
103.滴加完毕,控制温度50~55℃,搅拌反应;
104.待反应完毕,降温,加入纯化水,搅拌后,静置,分液,浓缩有机相后,得到粗品;
105.将粗品加入甲醇,升温至60~65℃,搅拌;
106.加入纯化水,降温至0~10℃,搅拌析晶;
107.过滤,干燥。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,控制式Ⅰ化合物中式Ⅰ-1化合物的含量≤0.2%。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤102中控制温度为30~40℃,氢氧化钠水溶液的质量体积浓度为40~50%。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤103中搅拌反应时间为3~6 h。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤105中甲醇与式Ⅰ化合物的质量比为1 : 1。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤106中所述水与式Ⅰ化合物的质量比为8 : 1。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤106中析晶时,控制析晶时间为4~6 h。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,控制步骤201中式II化合物中的式I化合物残留含量≤0.1%。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,步骤201中钯/碳为10%湿基钯/碳,步骤203中控制温度51~52℃,反应2~4 h。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110253018.2A CN112679508B (zh) | 2021-03-09 | 2021-03-09 | 一种托法替布中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110253018.2A CN112679508B (zh) | 2021-03-09 | 2021-03-09 | 一种托法替布中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112679508A true CN112679508A (zh) | 2021-04-20 |
CN112679508B CN112679508B (zh) | 2021-08-10 |
Family
ID=75458324
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110253018.2A Active CN112679508B (zh) | 2021-03-09 | 2021-03-09 | 一种托法替布中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112679508B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114644636A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-06-21 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种制备托法替尼关键中间体的方法 |
Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101233138A (zh) * | 2005-07-29 | 2008-07-30 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法 |
CN102459270A (zh) * | 2009-04-20 | 2012-05-16 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | Janus激酶3的哌啶抑制剂 |
WO2014102826A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; | The present invention relates to process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof. |
WO2014195978A2 (en) * | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Msn Laboratories Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS |
CN104788461A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-07-22 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种适合枸橼酸托法替尼工业化的生产方法 |
CN105153166A (zh) * | 2015-08-07 | 2015-12-16 | 湖北丽益医药科技有限公司 | N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶体 |
CN105440039A (zh) * | 2015-11-24 | 2016-03-30 | 山东淄博新达制药有限公司 | 枸橼酸托法替布的合成方法 |
CN105732637A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
CN105949204A (zh) * | 2016-07-25 | 2016-09-21 | 国药集团容生制药有限公司 | 一种N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备方法 |
CN107793418A (zh) * | 2017-10-24 | 2018-03-13 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法 |
CN108484607A (zh) * | 2018-03-26 | 2018-09-04 | 山东科兴生物制品有限公司 | 枸橼酸托法替布的新型制备方法 |
CN110204549A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-09-06 | 南京焕然生物科技有限公司 | 一种n-甲基-n-(4-甲基哌啶)-3-基-7h-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法 |
CN110668995A (zh) * | 2018-07-03 | 2020-01-10 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法 |
CN111233866A (zh) * | 2018-11-29 | 2020-06-05 | 浙江京新药业股份有限公司 | 托法替尼或其盐的制备方法 |
-
2021
- 2021-03-09 CN CN202110253018.2A patent/CN112679508B/zh active Active
Patent Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101233138A (zh) * | 2005-07-29 | 2008-07-30 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法 |
CN102459270A (zh) * | 2009-04-20 | 2012-05-16 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | Janus激酶3的哌啶抑制剂 |
WO2014102826A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; | The present invention relates to process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof. |
WO2014195978A2 (en) * | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Msn Laboratories Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS |
CN105732637A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
CN104788461A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-07-22 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种适合枸橼酸托法替尼工业化的生产方法 |
CN105153166A (zh) * | 2015-08-07 | 2015-12-16 | 湖北丽益医药科技有限公司 | N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶体 |
CN105440039A (zh) * | 2015-11-24 | 2016-03-30 | 山东淄博新达制药有限公司 | 枸橼酸托法替布的合成方法 |
CN105949204A (zh) * | 2016-07-25 | 2016-09-21 | 国药集团容生制药有限公司 | 一种N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备方法 |
CN107793418A (zh) * | 2017-10-24 | 2018-03-13 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法 |
CN108484607A (zh) * | 2018-03-26 | 2018-09-04 | 山东科兴生物制品有限公司 | 枸橼酸托法替布的新型制备方法 |
CN110668995A (zh) * | 2018-07-03 | 2020-01-10 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法 |
CN111233866A (zh) * | 2018-11-29 | 2020-06-05 | 浙江京新药业股份有限公司 | 托法替尼或其盐的制备方法 |
CN110204549A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-09-06 | 南京焕然生物科技有限公司 | 一种n-甲基-n-(4-甲基哌啶)-3-基-7h-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114644636A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-06-21 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种制备托法替尼关键中间体的方法 |
CN114644636B (zh) * | 2022-04-20 | 2023-10-20 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种制备托法替尼关键中间体的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112679508B (zh) | 2021-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108794491B (zh) | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 | |
CN105814020B (zh) | 用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 | |
CN109705011B (zh) | 一种乌帕替尼中间体的合成方法及中间体 | |
CN112679508B (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
CN107266294B (zh) | 一种用于邻苯二酚与甲醇催化合成的愈创木酚初品的纯化方法 | |
CN103864802A (zh) | 高纯度马来酸阿塞那平的制备方法 | |
CN112047883A (zh) | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
CN111943937A (zh) | 三苯基坎地沙坦的合成方法 | |
CN111533746A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 | |
CN101657437B (zh) | 制备左西替利嗪及其中间体的新方法 | |
CN111116587A (zh) | 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法 | |
CN114516831A (zh) | 一种米格列醇的制备方法 | |
CN113651772A (zh) | 一种盐酸氯哌丁的制备方法 | |
CN108147988B (zh) | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 | |
CN114262320A (zh) | 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法 | |
CN115403509A (zh) | 一种雷芬那辛中间体的制备方法 | |
CN108947908B (zh) | 具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用 | |
CN112047942A (zh) | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 | |
CN110386928B (zh) | 一种阿齐沙坦合成工艺 | |
CN111100062A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
CN114149360B (zh) | 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法 | |
EP3068746B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-aminoindan | |
CN111732540B (zh) | 一种罗喹美克的制备方法 | |
CN115043835B (zh) | 一种维立西呱的精制纯化方法 | |
CN115181093B (zh) | Sunvozertinib中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |