CN110204549A - 一种n-甲基-n-(4-甲基哌啶)-3-基-7h-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N‑甲基‑N‑(4‑甲基哌啶)‑3‑基‑7H‑吡咯并嘧啶‑4‑胺的新的合成路线，分别以4‑甲基‑3‑哌啶酮和4‑羟基‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶为原料，经六步反应高产率合成托法替尼关键中间体N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺。本发明提供的托法替尼关键中间体N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺的制备方法是一种高收率、高手性纯度、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。

Description

一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的 制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法。
背景技术
风湿性关节炎(rheumatic arthritis)是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。通常所说的风湿性关节炎是风湿热的主要表现之一，临床以关节和肌肉游走性酸楚、红肿、疼痛为特征。与A组乙型溶血性链球菌感染有关，寒冷、潮湿等因素可诱发本病。下肢大关节如膝关节、踝关节最常受累。虽然近几十年来风湿热的发病率已显著下降，但非典型风湿热及慢性风湿性关节炎并非少。临床表现为疼痛、不规律性发热、皮肤黏膜症状、舞蹈症、心脏症状，并且风湿性关节炎患者在急性疼痛期间，由于长期卧床，或者服用激素时间过长等，可致患者机体免疫功能低下，出现一些并发症。常见的有肺炎、泌尿系统染、库欣综合征、口腔溃疡、传染病。这就给病人带来无尽的痛苦，为此急需研发治疗风湿性关节炎的原料药。
托法替尼是美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。2012年11月上市，托法替尼枸橼酸盐(商品名：Xeljanz)获美国食品药品管理局“突破性法”认定，批准上市用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎的成人患者，是一种新型口服JAK抑制剂。N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺作为托法替尼专利的关键中间体，其合成的方法主要有：CN106146507A报道的合成路线如附图2所示，该合成路线中存在中间体的手性拆分，使得产率降低，且使用四氢铝锂做还原剂，存在一定的危险性。
发明内容
为了克服以上路线存在的问题，提供了一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法。
一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入4-甲基-3-哌啶酮、碱和溶剂，冰浴搅拌，滴加溴化苄，滴毕，回流反应，中控反应，反应结束后，减压蒸馏溶剂，水洗，得中间体1；
步骤二：在反应瓶中加入中间体1、一甲胺水溶液、溶剂和催化剂Ir/Biphep(2,2'-双(二苯基磷)联苯)，通入氢气至一定压力，升温反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，用醋酸水溶液调PH＝8，二氯甲烷萃取，浓缩，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中加入4-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶、溶剂和碱，最后加入RCl(R＝Ts,Tf,Ms)，中控反应，反应结束后，过滤，水洗，得中间体3；
步骤四：在反应瓶中加入中间体2、中间体3、碱和DMF，升温反应，中控反应，反应结束后，浓缩，加入水，过滤，干燥，得中间体4；
步骤五：在反应瓶中加入中间体4、碱，升温反应，中控反应，反应结束后加水，室温搅拌，过滤，水洗，干燥，得中间体5；
步骤六：在高压釜中加入中间体5、催化剂和溶剂，氮气置换，通入氢气至一定压力，升温反应，反应结束后，氮气置换，过滤，滤液浓缩，过滤，干燥，得产品。
优选的，步骤一中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾；所述溶剂为乙腈，乙醇、甲醇。
优选的，步骤二中所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇。
优选的，步骤二中所述的压力范围为0.4～2Mpa。
优选的，步骤三中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠；所述的溶剂为乙腈、丙酮。
优选的，步骤四中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾。
优选的，步骤四中所述升温反应的温度为60～80℃。
优选的，步骤五中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾；所述升温反应的温度为80～100℃。
优选的，步骤六中所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇；所述的催化剂为钯炭、氢氧化钯；所述的压力范围为2-10atm；所述升温反应的温度为40～70℃。
本发明的有益效果在于：
(1)经合成路线再设计，开发出一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的新的合成路线，分别以4-甲基-3-哌啶酮和4-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶为原料，经六步反应高产率合成托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺。
(2)本发明提供的N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法是一种高收率、高手性纯度、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法路线图；
图2为现有技术中托法替尼关键中间体的合成线路图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
步骤一：在反应瓶中加入113g 4-甲基-3-哌啶酮、350ml水和350ml甲醇，0～5℃搅拌，分批加入60g氢氧化钾，反应2个小时，室温滴加171g溴化苄，滴毕，回流反应6个小时，中控反应，反应结束后，减压蒸馏溶剂，水洗，得197g中间体1，收率：97％。
步骤二：在反应瓶中加入190g中间体1、362g一甲胺水溶液、600ml甲醇和10g Ir/Biphep(2,2'-双(二苯基磷)联苯)，通入氢气至1Mpa，回流反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，用醋酸水溶液调PH＝8,二氯甲烷萃取，浓缩，得163g中间体2，收率：80％。
步骤三：在反应瓶中加入135g 4-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶、650ml乙腈和345g碳酸钾,最后滴加439g TsCl，中控反应，反应结束后，过滤，水洗，得440g中间体3，收率：99％。
步骤四：在反应瓶中加入160g中间体2、326g中间体3、265g碳酸钠和650mlDMF，1000C反应，反应10个小时，冷却，减压蒸馏溶剂，加入2L水，过滤，干燥，得266g中间体4，收率：74％。
步骤五：在反应瓶中加入260g中间体4、1.3Kg 30％氢氧化钠水溶液，升温至90℃反应，反应6个小时，反应结束后加水，室温搅拌，过滤，水洗，干燥，得134g中间体5，收率：75％。
步骤六：在高压釜中加入130g中间体5、130ml水和900ml甲醇，氮气置换，通入氢气至3atm，50℃反应，反应结束后，氮气置换，过滤，滤液浓缩，过滤，干燥，得76g产品N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺，收率80％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入4-甲基-3-哌啶酮、碱和溶剂，冰浴搅拌，滴加溴化苄，滴毕，回流反应，中控反应，反应结束后，减压蒸馏溶剂，水洗，得中间体1；
步骤二：在反应瓶中加入中间体1、一甲胺水溶液、溶剂和催化剂Ir/Biphep(2,2'-双(二苯基磷)联苯)，通入氢气至一定压力，升温反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，用醋酸水溶液调PH＝8，二氯甲烷萃取，浓缩，得中间体2；
步骤三：在反应瓶中加入4-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶、溶剂和碱，最后加入RCl(R＝Ts,Tf,Ms)，中控反应，反应结束后，过滤，水洗，得中间体3；
步骤四：在反应瓶中加入中间体2、中间体3、碱和DMF，升温反应，中控反应，反应结束后，浓缩，加入水，过滤，干燥，得中间体4；
步骤五：在反应瓶中加入中间体4、碱，升温反应，中控反应，反应结束后加水，室温搅拌，过滤，水洗，干燥，得中间体5；
步骤六：在高压釜中加入中间体5、催化剂和溶剂，氮气置换，通入氢气至一定压力，升温反应，反应结束后，氮气置换，过滤，滤液浓缩，过滤，干燥，得产品。
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾；所述溶剂为乙腈，乙醇、甲醇。
3.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇。
4.根据权利要求1所述的一种托法替尼关键中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的压力范围为0.4～2Mpa。
5.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠；所述的溶剂为乙腈、丙酮。
6.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：步骤四中所述升温反应的温度为60～80℃。
8.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：步骤五中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾；所述升温反应的温度为80～100℃。
9.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-(4-甲基哌啶)-3-基-7H-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于：步骤六中所述的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇；所述的催化剂为钯炭、氢氧化钯；所述的压力范围为2-10atm；所述升温反应的温度为40～70℃。。
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