CN114349749A - 一种阿哌沙班的合成方法 - Google Patents
一种阿哌沙班的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114349749A CN114349749A CN202111439813.7A CN202111439813A CN114349749A CN 114349749 A CN114349749 A CN 114349749A CN 202111439813 A CN202111439813 A CN 202111439813A CN 114349749 A CN114349749 A CN 114349749A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- apixaban
- compound
- ratio
- synthesis
- synthesizing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- UNJSNCIYTOVMAV-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(CCCl)C(C(N)=O)=NN1)=O Chemical compound COC(C1=C(CCCl)C(C(N)=O)=NN1)=O UNJSNCIYTOVMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 8
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 8
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 3
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N n-methoxyaniline Chemical compound CONC1=CC=CC=C1 NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007395 thrombosis prophylaxis Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及了一种阿哌沙班的合成方法，具有以下步骤：1）以3‑氨基甲酰基‑4‑(2‑氯乙基)‑1H‑吡唑‑5‑羧酸甲酯（I）和对碘苯甲醚（II）作为原料进行取代反应得到中间体III，2）中间体III和1‑(4‑氨基苯基)哌啶‑2‑酮（IV）反应得到阿哌沙班。该合成方法不使用高毒性或者高污染原料，本发明为首次报道，本发明提出的制备方法具有原料易得，成本低廉，方法简单，操作方便，产品纯度高，适合工业化生产等特点，可应用于阿哌沙班的生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种阿哌沙班原料药的合成方法。
背景技术
阿哌沙班( apixaban，商品名：Eliquis)，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺，是新型口服抗凝药物，是一种新型具有良好生物利用度、高效的、选择性的、可口服的凝血因子Xa因子抑制剂，是一种用于预防和治疗血栓的药品，由百时美施贵宝与辉瑞联合开发。2011年在欧盟27国及冰岛、挪威，率先批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)，同年正式在中国上市。由于其药物安全性好、药物相互作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患有肝病或肾脏功能损伤的特殊人群，因而有很大的市场前景。
阿哌沙班为白色粉末，在甲醇或乙腈中微溶，在无水乙醇中极微溶解，在N，N-二甲基甲酰胺或水中几乎不溶。其分子式为C25H25N5O4，CAS号为503612-47-3。其结构式如下：
目前文献和资料报道的阿哌沙班合成方法很多，但是多以苯肼类等化合物作为起始原料或中间体进行[3+2]环合反应，苯肼类化合物具有不易得，在空气中易变色降解且有较高毒性，会对人及环境造成不可逆影响等不利因素。
世界专利WO03/049681报道了两种阿哌沙班的制备方法。
方法一：甲氧基苯胺（化合物1）为起始原料制得苯肼类化合物2再与化合物5制得化合物6。将化合物6和化合物7，碳酸钾加入二甲基亚砜中，用氮气置换空气三次，加入碘化亚铜和8-羟基喹啉作为催化剂，氮气保护下加热至125℃反应10小时，反应完全后降温至5~10℃用氨水和乙酸乙酯处理，并滤过硅藻土层，再用盐酸酸化至pH=4，过滤后于40~45℃真空干燥12h得到式化合物8。化合物8在乙酸乙酯溶液中于三乙胺碱性环境下和异丁酰氯酯化完全后，在0~5℃条件下倒入至氨水中，室温反应4h后抽滤，用甲醇和水的混合溶液（体积比1:1）洗涤，并于40~45℃真空干燥12h得到阿哌沙班。具体路线如下：
方法二：将化合物10和化合物11溶于乙酸乙酯，氮气保护下于0~5℃加入三乙胺做缚酸剂，升温至室温反应30min后再升温至回流反应6h，反应完全后降温至0~5℃，加入4N盐酸并于5~20℃搅拌4h，加水和乙酸乙酯稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后真空浓缩，所得残留物柱层析纯化得到化合物12。化合物12和甲酰胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，降温至0~5℃，加入甲醇钠的甲醇溶液，保温搅拌30min后缓慢升温至室温搅拌3h，反应完全后加水析晶1h，抽滤并用水和甲基叔丁基醚洗涤，所得固体于40~45℃真空干燥12h即得到阿哌沙班。具体路线如下：
其他参考文献如CN201210305294；CN201310315775；CN201410006582；J.LabelCompd. Radiopharm 2011,54,418-425；Synthetic Communications, 43:72-79, 2013；J.Org. Chem. 2012,77,775-779等都使用了苯肼类似物作为中间体进行[3+2]环合反应。苯肼类似物具有不易得，在空气中易变色降解且有较高毒性，会对人及环境造成不可逆影响等不利因素。
因此探究出一种阿哌沙班新的合成方法，达到绿色环保的合成阿哌沙班目的，降低阿哌沙班的生产成本，进而降低阿哌沙班片或其他相关药品的价格有着重大的意义。
发明内容
基于上述技术背景，本发明提出了一种阿哌沙班的全新合成方法，解决了高毒性中间体的使用，同时本发明提出的合成方法具有原料易得，成本低廉，方法简单，操作方便，产品纯度高，适合工业化生产等特点，可应用于阿哌沙班的生产。
本发明提出的阿哌沙班合成方法通过以下步骤实现：
1）以3-氨基甲酰基-4-(2-氯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯（I）和对碘苯甲醚（II）作为原料进行取代反应得到中间体III，2）中间体III和1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮（IV）反应得到阿哌沙班，合成路线如下：
步骤一的反应温度为30~80℃，优选为40~50℃，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；缚酸剂选自碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氢化钠、叔丁醇钾和甲醇钠等，优选的为碳酸钾；缚酸剂和化合物I的比例为1.5:1-1:1；化合物II和化合物I的比例为1.2:1-1:1；反应溶剂和化合物I的比例为5:1-10:1。
步骤二的反应温度为30~80℃，优选为40~50℃，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；缚酸剂选自碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氢化钠、叔丁醇钾和甲醇钠等，优选的为碳酸钾；缚酸剂和化合物III的比例为2.5:1-2:1；化合物IV和化合物III的比例为1.2:1-1:1；反应溶剂和化合物III的比例为10:1-20:1。
步骤一和步骤二可以采用一锅法合成，步骤二对应的投料比例中化合物III的投料量以化合物I量进行折算。
本发明具有如下有益效果：
避免了高毒性中间体的使用，生产成本和管理成本有明显降低。反应条件温和，操作简单，无高危工艺和高污染工艺，适合工业化生产。各步骤收率高，所得中间体和成品纯度高，副产物杂质少，质量有明显优势。
附图说明：
图1为本发明所得阿哌沙班核磁氢谱图。
图2为本发明所得阿哌沙班核磁碳谱图。
图3为本发明所得阿哌沙班核磁质谱图（ESI+）。
图4为本发明所得阿哌沙班核磁质谱图（ESI-）。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述，以下提供的实施例仅用于对本发明进一步阐述，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：中间体III的制备
将化合物II（1kg）加入N,N-二甲基甲酰胺（5L）中，搅拌溶解后加入碳酸钾（0.72kg），再向其中缓慢滴加化合物I（1kg）的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌升温至40~50℃，保温反应3h，降温至室温，加入水（20L）搅拌1h后离心，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率95.35%，纯度：98.75%。
实施例2：阿哌沙班的制备
将化合物IV（0.73kg）加入N,N-二甲基甲酰胺（16L）中，搅拌溶解后加入碳酸钾（1.33kg），加入中间体III（1.3kg），加热至40~50℃反应24h，降温至室温，加入水（20L）搅拌1h后离心，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率92.13%，纯度98.3%。
将上述粗品加入至N,N-二甲基甲酰胺（5.4kg），二氯甲烷（7.7kg），搅拌条件下升温至30~35℃打浆2~3小时，离心并用二氯甲烷淋洗滤饼，卸出湿品，湿品于60℃真空干燥烘干得到阿哌沙班1.45kg，收率89%，纯度99.93%。
实施例3：中间体III的制备
将化合物II（12g）加入N,N-二甲基甲酰胺（40mL）中，搅拌溶解后加入氢氧化钠（2g），再向其中缓慢滴加化合物I（10g）的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌升温至30~40℃，保温反应24h，加入水（200mL）搅拌0.5h后抽滤，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率89.72%，纯度：96.55%。
实施例4：阿哌沙班的制备
将化合物IV（5.6g）加入N,N-二甲基甲酰胺（150mL）中，搅拌溶解后加入氢氧化钠（3g），加入中间体III（10g），30~40℃反应24h，加入水（150mL）搅拌1h后抽滤，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率84.33%，纯度94.21%。
实施例5：中间体III的制备
将化合物I（10g）和化合物II（12g）加入N,N-二甲基甲酰胺（100mL）中，搅拌溶解后分批加入氢化钠（1.5g），加完后继续反应1h，加入水（100mL）搅拌0.5h后抽滤，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率90.72%，纯度：96.41%。
实施例6：阿哌沙班的制备
将化合物IV（5.6g）加入N,N-二甲基甲酰胺（200mL）中，搅拌溶解后分批加入氢化钠（2g），继续搅拌半小时后加入中间体III（10g），加完继续反应1h，加入水（200mL）搅拌1h后抽滤，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率87.23%，纯度95.97%。
实施例7：中间体III的制备
将化合物I（10g）和化合物II（10g）加入N,N-二甲基甲酰胺（100mL）中，搅拌溶解后加入叔丁醇钾（5.8g），加完后继续反应2h，加入水（100mL）搅拌0.5h后抽滤，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率91.58%，纯度：96.77%。
实施例8：阿哌沙班的制备
将化合物IV（5.6g）加入N,N-二甲基甲酰胺（150mL）中，搅拌溶解后分批加入叔丁醇钾（9.3g），继续搅拌半小时后加入中间体III（10g），加完继续反应5h，加入水（150mL）搅拌1h后抽滤，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率90.89%，纯度95.02%。
实施例9：中间体III的制备
将化合物I（10g）和化合物II（12g）加入N,N-二甲基甲酰胺（100mL）中，搅拌溶解后加入三乙胺（7.5g），加完后升温至70~80℃反应24h，加入水（100mL）搅拌0.5h后抽滤，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率78.9%，纯度：89.44%。
实施例10：阿哌沙班的制备
将化合物IV（5.6g）、三乙胺（10.2g）和中间体III（10g）加入N,N-二甲基甲酰胺（200mL）中，搅拌溶解后升温至70~80℃反应48h，加入水（150mL）搅拌1h后抽滤，滤饼用水淋洗后于60℃干燥后得到类白色固体，收率88.6%，纯度90.86%。
Claims (14)
1.一种阿哌沙班的合成方法，其特征在于具有以下步骤：1）以3-氨基甲酰基-4-(2-氯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯（I）和对碘苯甲醚（II）作为原料进行取代反应得到中间体III，2）中间体III和1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮（IV）反应得到阿哌沙班，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于使用3-氨基甲酰基-4-(2-氯乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯（I）和对碘苯甲醚（II）及其相关近似化合物作为起始原料。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于步骤一的反应温度为30~80℃，优选为40~50℃，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于步骤一所用的缚酸剂选自碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氢化钠、叔丁醇钾和甲醇钠等，优选的为碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于步骤一使用的缚酸剂和化合物I的比例为1.5:1-1:1。
6.根据权利要求1所述的哌沙班合成方法，其特征在于步骤一使用化合物II和化合物I的比例为1.2:1-1:1。
7.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于步骤一的反应溶剂和化合物I的比例为5:1-10:1。
8.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于步骤二的反应温度为30~80℃，优选为40~50℃，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于步骤二所用的缚酸剂选自碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氢化钠、叔丁醇钾和甲醇钠等，优选的为碳酸钾。
10.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于步骤二使用的缚酸剂和化合物III的比例为2.5:1-2:1。
11.根据权利要求1所述的哌沙班合成方法，其特征在于步骤二使用化合物IV和化合物III的比例为1.2:1-1:1。
12.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于步骤二的反应溶剂和化合物III的比例为10:1-20:1。
13.根据权利要求1所述的阿哌沙班合成方法，其特征在于步骤一和步骤二可以采用一锅法合成。
14.根据权利要求13所述的一锅法合成，步骤二对应的投料比例中化合物III的投料量以化
合物I量进行折算。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111439813.7A CN114349749B (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 一种阿哌沙班的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111439813.7A CN114349749B (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 一种阿哌沙班的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114349749A true CN114349749A (zh) | 2022-04-15 |
| CN114349749B CN114349749B (zh) | 2023-11-10 |
Family
ID=81097673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111439813.7A Active CN114349749B (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | 一种阿哌沙班的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114349749B (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103694237A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-04-02 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体 |
| WO2014111954A1 (en) * | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation and purification of apixaban |
| CN104447738A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-25 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法 |
| WO2016005560A1 (en) * | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for prepararing apixaban |
| US20160143894A1 (en) * | 2014-11-25 | 2016-05-26 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of apixaban |
| CN106928220A (zh) * | 2017-03-10 | 2017-07-07 | 南京正科医药股份有限公司 | 一组阿哌沙班杂质 |
| CN107955002A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-04-24 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 阿哌沙班及其中间体的制备方法 |
| CN110615788A (zh) * | 2019-10-17 | 2019-12-27 | 江西国药有限责任公司 | 一种高纯度阿哌沙班的制备工艺 |
| CN111018833A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-04-17 | 宁波申泰生物科技有限公司 | 一种阿哌沙班中间体及其制备方法 |
-
2021
- 2021-11-30 CN CN202111439813.7A patent/CN114349749B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014111954A1 (en) * | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation and purification of apixaban |
| CN103694237A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-04-02 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体 |
| WO2016005560A1 (en) * | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for prepararing apixaban |
| CN104447738A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-25 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法 |
| US20160143894A1 (en) * | 2014-11-25 | 2016-05-26 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of apixaban |
| CN106928220A (zh) * | 2017-03-10 | 2017-07-07 | 南京正科医药股份有限公司 | 一组阿哌沙班杂质 |
| CN107955002A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-04-24 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 阿哌沙班及其中间体的制备方法 |
| CN110615788A (zh) * | 2019-10-17 | 2019-12-27 | 江西国药有限责任公司 | 一种高纯度阿哌沙班的制备工艺 |
| CN111018833A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-04-17 | 宁波申泰生物科技有限公司 | 一种阿哌沙班中间体及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114349749B (zh) | 2023-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101221864B1 (ko) | 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도 | |
| EP2538785B1 (en) | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds | |
| JP2012501346A5 (zh) | ||
| CN102584795A (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| KR20200131241A (ko) | 2종의 4-｛[(2s)-2-｛4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법 | |
| AU1641592A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| WO2007142308A1 (ja) | 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 | |
| CA2530964A1 (en) | Crystalline form of rabeprazole sodium | |
| EP3527556B1 (en) | Method for preparing deuterated imidazole diketone compound | |
| JPS601310B2 (ja) | イミダゾリン化合物の製法 | |
| JP2008143794A (ja) | 医薬用カルボスチリル化合物の製法 | |
| CN114349749A (zh) | 一种阿哌沙班的合成方法 | |
| CN115919817B (zh) | 偕二硒类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN111718295B (zh) | 一种高纯度米力农的制备方法 | |
| CN114940695B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN107629039A (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
| CN111718292B (zh) | 一种米力农中间体化合物 | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| CN116396330B (zh) | 一种环丙基取代的2h-苯并吡喃衍生物的制备方法 | |
| CN111978264B (zh) | 一种地拉罗司的工业化生产方法 | |
| US862675A (en) | Orthodioxyphenylethanolamin. | |
| CN109956886B (zh) | (z)-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]氯乙酸乙酯的制备方法 | |
| CN101134740A (zh) | 一种酮咯酸氨丁三醇关键中间体苯甲酰吡咯的合成方法 | |
| EP3475288B1 (en) | Process for the preparation of high-purity prasugrel | |
| JPH02111777A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |