CN104447738A - 一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法 - Google Patents

一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法 Download PDF

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陈羲
郭璇
柴雨柱
徐丹
杨治旻
田舟山
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种阿哌沙班结构类似物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺及其制备方法，以及该化合物在阿哌沙班的质量控制研究中的应用。

Description

一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种新的阿哌沙班结构类似物及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixapan，1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺)是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，由百时美施贵宝和辉瑞公司联合开发，最早于2011年5月在欧盟获得批准，主要用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)。CFDA于2013年1月22日批准了阿哌沙班片剂进口上市，商品名“艾乐妥”(Eliquis)，其结构式如下：
该药品的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中均未有收载，根据阿哌沙班进口药品注册标准(JX20120076)，其中明确指出可能含有A、B、C、D、E、F、G共计7种杂质，并规定了各个单杂的质量标准，其中A含量不能超过0.35％，其他杂质含量不能超过0.15％，七种杂质结构分别如下：
但是在进行阿哌沙班的相关质量研究时，我们发现了一个结构全新的杂质，而且随着后续实验进程，该杂质在成品中含量明显增加，成为制剂成品中含量较大的杂质之一，其对最终出厂药品的安全性及有效性有着至关重要的影响。而且，由于其结构和化学性质与阿哌沙班极其相似，故难以通过柱层析或者重结晶等纯化手段去除。
因此，确定该杂质的化学结构以及制备方法，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度从而进行阿哌沙班的质量控制以及临床用药安全检测均起到了至关重要的作用。
发明内容
本发明提供一种阿哌沙班结构类似物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(V)及其制备方法和应用，结构式如下：
本发明的合成路线如下：
具体而言包括如下步骤：
(a)将5,6-二氢-1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-2(1H)-吡啶酮(I)溶于有机溶剂中，加入碱作为缚酸剂，滴加4-甲基-5-氯戊酰氯，反应生成5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5,6-二氢-4-(3-吗啉基-1(2H)苯基)]戊酰胺(Ⅱ)；
(b)将5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5,6-二氢-4-(3-吗啉基-1(2H)苯基)]戊酰胺(Ⅱ)溶于有机溶剂中，加入叔丁醇钾，滴加甲醇钠的甲醇溶液，在缚酸剂的作用下反应生成5,6-二氢-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-吗啉基-2(1H)吡啶酮(Ⅲ)；
(c)将5,6-二氢-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-吗啉基-2(1H)吡啶酮(Ⅲ)和[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯溶于有机溶剂，加入碘化钾催化，在缚酸剂的作用下进行重排反应，反应结束后，滴加酸液脱去吗啉基，生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酸乙酯(IV)；
(d)在甲醇钠的甲醇溶液作用下，1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酸乙酯(IV)和甲酰胺反应生成目标化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(V)。
其中，步骤(a)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种；所述的碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
步骤(b)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
步骤(c)所述滴加的酸液是盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸中的一种。
通过本发明可以为阿哌沙班的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠性。且该制备方法操作简单，反应条件温和，能以较高收率的获得高纯度的阿哌沙班结构类似物。
说明书附图
附图1：化合物(V)实施例4的HPLC图谱；
附图2：化合物(V)实施例4的1H NMR图；
附图3：化合物(V)实施例4的13C NMR图；
附图4：化合物(V)实施例4的ESI+图；
附图5：化合物(V)实施例4的ESI-图。
具体实施例
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
本发明中HPLC条件如下：以乙腈-0.03mol/L醋酸铵(30∶70)为流动相A，以乙腈-0.03mol/L醋酸铵(80∶15)为流动相B，进行梯度洗脱。色谱柱WatersSunFire-C18(150*4.6nm，3.5um)，柱温：35℃，流速：1.0mL/min，检测波长：280nm。
实施例1：化合物Ⅱ的制备
在2L四口瓶中，将21.92g(0.08mol)5,6-二氢-1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-2(1H)-吡啶酮(I)和三乙胺(33.6mL)溶入600mL四氢呋喃中；控制温度0℃-10℃下，滴加4-甲基-5-氯戊酰氯17.2g(0.11mol)；滴毕后，提高内温至50℃-55℃反应1h，TLC监测原料点消失。加入水200ml，以DCM(300ml*2)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5,6-二氢-4-(3-吗啉基-1(2H)苯基)]戊酰胺(Ⅱ)28.3g，收率87.2％。
实施例2：化合物Ⅲ的制备
将20g(0.05mol)5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5,6-二氢-4-(3-吗啉基-1(2H)苯基)]戊酰胺(Ⅱ)溶于500ml四氢呋喃中，控制温度-5℃-5℃，滴加叔丁醇钾0.8415g，(7.5mmol)的四氢呋喃(67.2mL)溶液；滴毕，升内温45℃-50℃反应3-4h，TLC监测至中间产物消失；停止反应，45℃减压浓缩反应液至无馏出物，加水(240mL)充分搅拌，抽滤，滤饼加水(40mLx2)浸洗，红外烘干得黄色固体。将固体加入750ml THF溶清，加入10.5g三乙胺混匀，滴加10.5g甲醇钠甲醇溶液，室温反应1.5h。反应结束后将反应液旋干，加入水，DCM萃取，水相用DCM萃取3次，合并有机相旋干，柱层析，得5,6-二氢-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-吗啉基-2(1H)吡啶酮(Ⅲ)12.5g，收率68.7％。
实施例3：化合物IV的制备
取10g(0.027mol)5,6-二氢-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-吗啉基-2(1H)吡啶酮(Ⅲ)中加入1L EA溶清，室温加入10g[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯，10g三乙胺，0.5g碘化钾，升温至90℃，回流12h，降温至5℃，滴加40ml 4mol/LHCl，滴加完毕室温搅拌1.5h，静置分液，分出有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，加入EA打浆1h，过滤，滤饼用EA洗涤2次，烘干，得8.3g 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酸乙酯(IV),收率45.1％。
实施例4：化合物V的制备
取5g 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酸乙酯(IV)，溶于100mlDMF，加入11.5g甲酰胺，加热到40℃，加入1.5g原甲酸三甲酯，0.5g三氟乙酸，加完保温反应0.5h后，加入甲醇钠甲醇溶液2.5g，保温反应3h。反应结束后降温到25℃，加入350ml水，搅拌1h，过滤，水、异丙醇淋洗，50℃真空干燥1h，得3.2g目标化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(V)，收率93.1％，分子量为473.1。HPLC纯度检测值为98.91％(详见附图1)；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:7.43,7.70(s,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(d,J＝8.6,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.02～4.07(t,J＝6.3,6.4,12.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.63～3.71(m,1H),3.51～3.55(m,1H),3.18～3.22(t,J＝6.2,6.3,12.5Hz,2H),2.39(m,1H),2.03～2.10(m,2H),1.88～1.93(m,1H),1.57(m,1H),1.00(d,J＝2.34Hz,3H)(详见附图2)；13C NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:168.55,163.10,159.07,156.56,113.33～141.42,55.42,50.87,49.76,30.60,27.39,20.97,20.77(详见附图3)；ESI(+)m/z＝496.3[M+Na]+、ESI(-)m/z＝472.1[M-H]-(详见附图4与附图5)。

Claims (6)

1.一种阿哌沙班结构类似物，其特征在于，化学结构如V所示：
2.如权利要求1所述的阿哌沙班结构类似物的制备方法，其特征在于，反应步骤如下：
具体包括如下反应步骤：
(a)将5,6-二氢-1-(4-氨基苯基)-3-吗啉基-2(1H)-吡啶酮(I)溶于有机溶剂中，加入碱作为缚酸剂，滴加4-甲基-5-氯戊酰氯，反应生成5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5,6-二氢-4-(3-吗啉基-1(2H)苯基)]戊酰胺(Ⅱ)；
(b)将5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5,6-二氢-4-(3-吗啉基-1(2H)苯基)]戊酰胺(Ⅱ)溶于有机溶剂中，加入叔丁醇钾，滴加甲醇钠的甲醇溶液，在缚酸剂的作用下反应生成5,6-二氢-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-吗啉基-2(1H)吡啶酮(Ⅲ)；
(c)将5,6-二氢-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-吗啉基-2(1H)吡啶酮(Ⅲ)和[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯溶于有机溶剂，加入碘化钾催化，在缚酸剂的作用下进行重排反应，反应结束后，滴加酸液脱去吗啉基，生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酸乙酯(IV)；
(d)在甲醇钠的甲醇溶液作用下，1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-酸乙酯(IV)和甲酰胺反应生成目标化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(V)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种；所述的碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述滴加的酸液是盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸中的一种。
6.如权利要求1所述的阿哌沙班结构类似物V在阿哌沙班有关物质检查时作为杂质对照品的用途。
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