CN102746244B - 一种奥替拉西钾的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种奥替拉西钾的精制方法。将奥替拉西钾粗品在含有碱性物质的水溶液中加热溶解后，过滤，向滤液中加入一种或几种极性有机溶剂，降温析晶，过滤得到高纯度的奥替拉西钾，通过该精制方法可以获得纯度达到99.96％以上的奥替拉西钾，收率达到90％以上。本发明的精制方法具有操作简便、生产成本低、产品纯度高的优点，适合于工业化生产使用。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种奥替拉西钾的精制方法。
背景技术
奥替拉西钾(Potassium oxonate)，又名氧嗪酸钾，CAS登记号：2207-75-2，化学名：1，4，5，6-四氢-4，6-二氢-1，3，5-三嗪-2-羧酸钾，化学结构式如下：
奥替拉西钾是口服抗癌复方药物替吉奥胶囊中的主要成分之一，替吉奥胶囊由日本大鹏药品株式会社研制开发，被批准用于胃癌、非小细胞癌、结肠癌等多种癌症的治疗，主要由活性成分替加氟和两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成。
奥替拉西钾本身不具有抗肿瘤活性，服用后该药物滞留在胃肠道中，选择性作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断5-氟尿嘧啶磷酸化，从而抑制5-氟尿嘧啶在该位置的活化，以减少替加氟在胃肠道的毒副作用。
关于奥替拉西钾的合成方法的报道，包括专利文献EP0957096A1、期刊文献Tetrahedron，44(21)，6723-8；1988以及Tetrahedron，42(2)，747-51；1986，其中均未涉及产物奥替拉西钾的纯化、精制方法。
中国专利CN101475539A公开了一种制备高纯度奥替拉西钾的精制方法，该方法将奥替拉西钾粗品溶解在碱性溶液中后，加入极性溶剂，再用酸中和析出晶体，过滤，干燥即得。
中国专利CN102250025A公开了一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法，其中公开了对于奥替拉西钾进行精制的方法：将奥替拉西钾粗品加入水中，缓慢加入氢氧化钾水溶液搅拌至澄清，滤去不溶物，加酸调pH至6±0.2，析晶，过滤，洗涤，干燥即得。
由此可见，现有技术中奥替拉西钾的纯化、精制方法均采用“碱溶酸析”的处理方法，然而，该“碱溶酸析”方法操作过程中需要对酸的加入速度以及溶液的pH值进行严格的控制，从而增加了操作步骤和生产成本；另外，奥替拉西钾在酸性溶液中较易脱羧，降解为非活性代谢产物5-AZU，即1，3，5-三嗪-2，4(1H，3H)-二酮，其为奥替拉西钾生产过程中的副产物，与奥替拉西钾的性质相似，使用“碱溶酸析”的方法对于奥替拉西钾进行精制时，在向奥替拉西钾的碱性溶液中加酸时，会出现短时间内溶液的局部酸性过强的状况，导致奥替拉西钾脱羧，生成5-AZU。因此，传统的“碱溶酸析”精制方法无法稳定地、完全地除去该杂质。
发明内容
针对现有奥替拉西钾精制方法存在的缺陷，本发明提供了一种奥替拉西钾的精制方法，与现有技术中的精制方法相比，产品的质量稳定，收率和纯度有进一步地提高。采用本发明方法得到的奥替拉西钾，收率在90％以上，且质量高于药典标准，经HPLC检测，纯度大于99.96％，总杂质含量低于0.04％。迄今为止，尚无利用奥替拉西钾在各类溶剂中溶解性质的差异与温度控制相结合的方法精制奥替拉西钾的报道。
本发明涉及一种奥替拉西钾的精制方法，为：将奥替拉西钾粗品加入含有碱性物质的水溶液中，加热搅拌溶解，过滤，向滤液中加入极性有机溶剂，降温析晶，过滤、干燥得到高纯度的奥替拉西钾。
本发明申请人发现，奥替拉西钾在不同温度下，在不同性质的溶剂中溶解性质的具有较大差异，因而通过调节奥替拉西钾的溶解-析出过程的温度和溶剂性质的变化，获得高纯度和收率的产品，在精制过程中无需加入酸，避免了现有技术中使用“碱溶酸析”的方法导致产生杂质5-AZU的问题，具有操作简便、生产成本低、产品纯度高的优点，适合于工业化生产使用。
作为一种具体的实施方式，本发明的奥替拉西钾的精制方法具体过程如下：将奥替拉西钾粗品加入含有碱性物质的水溶液中，加热溶解，搅拌，过滤，向滤液中加入极性有机溶剂，降温析晶，过滤、干燥得到高纯度的奥替拉西钾。
作为一种优选的实施方式，本发明的奥替拉西钾的精制方法中，加热搅拌溶解的温度为30～80℃，冷却析晶的温度为0～10℃。
作为一种更优选的实施方式，本发明的奥替拉西钾的精制方法中，加热搅拌溶解的温度为30～40℃，冷却析晶的温度为0～5℃。
作为一种优选的实施方式，本发明的奥替拉西钾的精制方法中，奥替拉西钾与水的重量比为1∶1～100，极性有机溶剂与水的体积比为0.1～100∶1。
作为一种更优选的实施方式，本发明的奥替拉西钾的精制方法中，奥替拉西钾与水的重量比为1∶5～40，极性有机溶剂与水的体积比为0.5～10∶1。
作为一种优选的实施方式，本发明的奥替拉西钾的精制方法中，所述的极性有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甲亚砜、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或一种以上的混合物。
作为一种优选的实施方式，本发明的奥替拉西钾的精制方法中，所述的碱性物质为有机碱或无机碱，该碱性物质与水的重量/体积比为0.01～50∶100。
作为一种更优选的实施方式，本发明的奥替拉西钾的精制方法中，所述的碱性物质为有机碱或无机碱，该碱性物质与水的重量/体积比为0.01～10∶100。
作为一种优选的实施方式，本发明的奥替拉西钾的精制方法中，所述的碱性物质为制药领域常用的有机碱或无机碱，其中有机碱选自吡啶、三乙胺、二乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的一种或两种以上的混合物。
附图说明
图1实施例二所得产品含量检测结果
图2实施例三所得产品含量检测结果
图3实施例四所得产品含量检测结果
图4实施例五所得产品含量检测结果
图5实施例六所得产品含量检测结果
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
本发明中采用HPLC方法测定奥替拉西钾的纯度，色谱条件如下：固定相：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇(9∶1)，其中磷酸盐缓冲液的组成为：磷酸二氢钾0.65g，加水至900mL，加10％四丁基氢氧化铵2mL，用磷酸调pH至3.2；
柱温：35℃；检测波长：220nm；进样体积：10μL。
实施例二
将1kg奥替拉西钾粗品加入到7.5L含有8％碳酸钾的水溶液中，加热至35℃，搅拌至固体溶解，过滤，向滤液中加入5L乙醇，冷却至5℃，静置析晶2小时，过滤，滤饼60℃真空干燥，得到奥替拉西钾晶体943g，收率94.3％。经HPLC检测，其中出峰时间10.0分钟的为奥替拉西钾，峰面积为99.9765％，出峰时间1.98分钟的为杂质5-AZU，峰面积为0.0235％。
实施例三
将1kg奥替拉西钾粗品加入到15L含有1％三乙胺的水溶液中，加热至50℃，搅拌至固体溶解，过滤，向滤液中加入18L乙醇和丙酮的混合溶液，冷却至5℃，静置析晶8小时，过滤，滤饼60℃真空干燥，得到奥替拉西钾晶体912g，收率91.2％。经HPLC检测，其中出峰时间10.0分钟的为奥替拉西钾，峰面积为99.9680％，出峰时间1.98分钟的为杂质5-AZU，峰面积为0.0320％。
实施例四
将1kg奥替拉西钾粗品加入到10L水中，加入4-二甲氨基吡啶20g，加热至40℃，搅拌至固体溶解，过滤，向滤液中加入15L丙酮，冷却至0℃，静置析晶6小时，过滤，滤饼60℃真空干燥，得到奥替拉西钾晶体930g，收率93.0％。经HPLC检测，其中出峰时间10.0分钟的为奥替拉西钾，峰面积为99.9759％，出峰时间1.98分钟的为杂质5-AZU，峰面积为0.0241％。
实施例五
根据中国专利CN101475539A公开的方法，将1kg奥替拉西钾粗品加入10L水中，搅拌下加入10％氢氧化钾溶液调至粗品全溶，再加入乙醇1L，30℃搅拌半小时，搅拌下用15％盐酸pH至6.9-7.2，有白色晶体析出，析晶完毕过滤，用乙醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到奥替拉西钾晶体900g，收率90.0％。经HPLC检测，其中出峰时间9.93分钟的为奥替拉西钾，峰面积为99.9039％，出峰时间1.98分钟的为杂质5-AZU，峰面积为0.0961％。
实施例六
根据中国专利CN102250025A公开的方法精制，将1kg奥替拉西钾粗品加入到15L水中，缓慢加入50％氢氧化钾水溶液中搅拌至澄清，过滤除去不溶物，搅拌下向滤液中滴加冰醋酸调节pH至6±0.2，析晶，过滤，固体加去离子水6L，搅拌成混悬液，过滤，滤饼重复用去离子水洗涤一次，50℃鼓风干燥得精制品823g，收率82.3％，经HPLC检测，其中出峰时间10.0分钟的为奥替拉西钾，峰面积为99.8629％，出峰时间1.98分钟的为杂质5-AZU，峰面积为0.1371％。
由上述实施例结果可知，本发明的技术方案(实施例二至实施例四)与现有技术(实施例五和实施例六)相比，条件更易控制，操作更为筒便，且产品纯度、收率有进一步的提高。
Claims (7)
1.一种奥替拉西钾的精制方法，其特征在于，该精制方法包括如下过程：将奥替拉西钾粗品加入含有碱性物质的水溶液中，加热至30～80℃搅拌溶解，过滤，向滤液中加入极性有机溶剂，冷却至0～10℃析晶，过滤、干燥得到纯度在99.96％以上的奥替拉西钾，其中极性有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或一种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加热搅拌溶解的温度为30～40℃，冷却析晶的温度为0～5℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，奥替拉西钾与水的重量比为1∶1～100，极性有机溶剂与水的体积比为0.1～100∶1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，奥替拉西钾与水的重量比为1∶5～40，极性有机溶剂与水的体积比为0.5～10∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质为有机碱或无机碱，该碱性物质与水的重量／体积比为0.1～50∶100。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质为有机碱或无机碱，该碱性物质与水的重量／体积比为0.1～10∶100。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质为制药领域常用的有机碱或无机碱，其中有机碱选自吡啶、三乙胺、二乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的一种或两种以上的混合物。
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