CN103739560A - 一种奥替拉西钾的精制方法 - Google Patents

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    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明探索了一种奥替拉西钾的精制方法，该方法试剂来源方便，成本较低，对环境污染小，操作安全，十分适合工业化生产。同时粗品精制后收率在80%左右，纯度在99.95%以上，单个杂质峰纯化后均小于0.05%。

Description

一种奥替拉西钾的精制方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及复方药物替吉奥成分之一奥替拉西钾的精制方法。 
背景技术
奥替拉西钾（Oteracil Potassium），又名氧嗪酸钾（Potassium oxonate），化学名：1,4,5,6-四氢-4,6-二氧-1,3,5-三嗪-2-羧酸钾，化学结构式如下： 
Figure 26867DEST_PATH_IMAGE001
替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，主要成分是替加氟及另外两种调节剂吉美嘧啶和奥替拉西钾.其中奥替拉西钾本身并没有抗肿瘤活性，但是它在人体内被吸收后具有很高的分部浓度，从而影响替吉奥杂质5-氟尿嘧啶在胃肠道的分布，进而降低起毒性.
经过文献检索，大多数有关奥替拉西钾的文献报道均是有关药理以及制剂方面的论述，关于其合成以及精制方法的报道很少，现有技术中普遍存在着制备过程复杂、收率低、产品杂质多，纯度达不到要求等问题.还有一些文献虽然从反应机理上给出了一些意见，但是却没有完整的制备以及纯化工艺.特别是没有提供如何去除杂质，提高纯度的精制方法.由于奥替拉西钾本身带有杂环化合物的一些属性，制备过程中常常带有一些强氧化剂，因此反应过程中极易发生副反应，粗产品中杂质很多.同时杂质和产品性质差别不大，而奥替拉西钾在一般有机溶剂中溶解度很小，常规重结晶方法难以除去.
文献Tetrahedron,vol.44.No.21,PP.6723-8.1988与Tetrahedron,vol.42.No.2,PP.747-51.1986提供了几种合成奥替拉西钾的方法，分别以2,2-二脲基丙二酸或其脱一羧基产物二脲基乙酸为起始原料，经氧化成环、碱性条件下成盐制得，粗品未经精致，收率不高.
Figure 716606DEST_PATH_IMAGE002
图一
上面提及合成奥替拉西钾的方法都使用了一些工业中不常用的氧化剂，例如高锰酸钾，而其产生的副产物二氧化锰污染环境，并不适合工业生产.
欧洲专利EP0957096提供了一种方法，以尿囊素为起始原料，在液溴、碘化钾作用下由五元环转化成六元环，再在KOH水溶液中成盐，得到奥替拉西钾，收率大约为70%，未提供精制方法，也没说明产品纯度.
Figure 601385DEST_PATH_IMAGE003
图二
专利CN201110130631公开了一种目前最为常用的奥替拉西钾的生产方法，在欧洲专利EP0957096的基础上优化了工艺参数，是目前工业上最为常用的生产奥替拉西钾的方法，但是对粗品精制的方法没有作过多的研究.
专利CN200920008665提供了一种奥替拉西钾的精制方法，在奥替拉西钾析晶之前加入极性有机溶剂，但是经过尝试发现产物并没有起到像专利描述那样的纯化效果.
在现有合成技术中，奥替拉西钾普遍存在纯度不够，不易纯化等问题。本发明提供一种操作简单、收率较高、有关杂质含量小、可以应用于工业化大规模生产的奥替拉西钾的精制方法。
发明内容
本发明是通过如下技术方案来实现上述目的： 
奥替拉西钾在水中微溶解，把粗品放入水中后加入碱作用于杂环间位上的氢，使奥替拉西钾很好的溶于水中，然后加入一定量的有机溶剂，在加入一定量的有机溶剂后有固体析出，过滤，将得到的固体重新溶解于水中，用酸调节溶液pH值至6.0~7.0，产物再次析出后过滤，从而起到精制作用.
上述技术方案中所提到的有机溶剂必须具有与水互溶或者部分互溶性质，例如：丙酮、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃等.其中质子性溶剂精制效果优于非质子性溶剂，优选为：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺.
上述技术方案中所提到的碱包括含钾的有机碱及无机碱，包括甲醇钾、乙醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、氢氧化钾和氢化钾.优选碳酸钾、乙醇钾、氢氧化钾.
上述技术方案中所提到的酸包括有机酸及无机酸，包括甲酸、乙酸、丙二酸、草酸、硫酸、盐酸、氢溴酸，优选乙酸、甲酸、草酸.
上述技术方案中处理温度为0～50 °C，优选10～30°C.
上述技术方案中奥替拉西钾与溶剂的配料比为奥替拉西钾：水：有机溶剂=1g:5~15mL: 5~15mL，优选为奥替拉西钾：水：有机溶剂=1g:10~12mL: 10~12mL.
本发明的优势在于处理过程常温下即可，操作简单，收率高，纯度极高，单个杂质峰含量均可降至0.05%以下。
附图说明：
图1是实施例1 奥替拉西钾精制后HPLC图谱；
图2是实施例2 奥替拉西钾精制后HPLC图谱；
图3是实施例3 奥替拉西钾精制后HPLC图谱；
图4是实施例4奥替拉西钾精制后HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述. 
实施例1  奥替拉西钾粗品精制
将10g奥替拉西钾粗品加入100ml水中，加入10%氢氧化钾溶液至固体全部溶解，过滤，滤液重新转移至反应瓶内，搅拌下加入100ml无水乙醇，加入完毕后大量固体析出，搅拌10min过滤，滤饼重新加入至80ml水中，用醋酸调节pH值至6.0~7.0，调节完毕后搅拌10min过滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，干燥后得到高纯度的奥替拉西钾7.8g，收率78%，HPLC含量99.961%.
实施例2  奥替拉西钾粗品精制
将10g奥替拉西钾粗品加入100ml水中，加入10%氢氧化钾溶液至固体全部溶解，过滤，滤液重新转移至反应瓶内，搅拌下加入100ml无水甲醇，加入完毕后大量固体析出，搅拌10min过滤，滤饼重新加入至80ml水中，用醋酸调节pH值至6.0~7.0，调节完毕后搅拌10min过滤，用少量无水甲醇洗涤滤饼，干燥后得到高纯度的奥替拉西钾7.2g，收率72%，HPLC含量99.958%.
实施例3  奥替拉西钾粗品精制
将10g奥替拉西钾粗品加入100ml水中，加入10%碳酸钾溶液至固体全部溶解，过滤，滤液重新转移至反应瓶内，搅拌下加入100ml无水乙醇，加入完毕后大量固体析出，搅拌10min过滤，滤饼重新加入至80ml水中，用乙酸调节pH值至6.0~7.0，调节完毕后搅拌10min过滤，用少量乙腈洗涤滤饼，干燥后得到高纯度的奥替拉西钾8.3g，收率83%，HPLC含量99.963%.
实施例4  奥替拉西钾粗品精制
将10g奥替拉西钾粗品加入100ml水中，加入10%碳酸钾溶液至固体全部溶解，过滤，滤液重新转移至反应瓶内，搅拌下加入100ml无水甲醇，加入完毕后大量固体析出，搅拌10min过滤，滤饼重新加入至80ml水中，用甲酸调节pH值至6.0~7.0，调节完毕后搅拌10min过滤，用少量丙酮洗涤滤饼，干燥后得到高纯度的奥替拉西钾8.0g，收率80%，HPLC含量99.963%。

Claims (6)

1.一种奥替拉西钾的精制方法，该方法包括以下过程：
a. 将奥替拉西钾粗品加入水中，加碱至固体溶解，过滤，滤液中再加入有机溶剂，搅拌使固体析出；
 b. 将上述得到的固体加入水中溶解，用酸调节pH至6.0~7.0，固体析出，过滤、干燥得到高纯度的奥替拉西钾。
2.按照权利要求a所述的方法，在精制过程中所用的有机溶剂：甲醇、乙醇、N,N-
二甲基甲酰胺。
3.按照权利要求b所述的方法，在精制过程中所用的碱为：碳酸钾、乙醇钾、氢氧
化钾。
4.按照权利要求a所述的方法，在精制过程中奥替拉西钾的溶剂配料比为奥替拉西
钾：水：有机溶剂=1g:10~12mL: 10~12mL。
5.按照权利要求b所述的方法，在精制过程中所用的酸为：乙酸、甲酸、草酸。
6.按照权利要求b所述的方法，在精制过程中的温度为10～30°C。
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