CN102863408A - 一种炎琥宁的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一种炎琥宁的制备方法。本发明所述炎琥宁的制备方法，在惰性气体保护下，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，在非质子性溶剂中，以脂肪族小分子胺为催化剂，发生成酯反应，制得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，然后与钠的碱类化合物和钾的碱类化合物发生成盐反应制备得到炎琥宁，其中，所述非质子性溶剂选自卤代烃类、酯类、醚类、环醚类或1～4个碳原子的酮类或腈类化合物。本发明以低毒的非质子性溶剂替代高毒、气味难闻的吡啶作为溶剂，同时使用低沸点、低毒的脂肪族小分子胺胺替代吡啶作为反应的催化剂，避免了最终产品的吡啶残留，提高了产品纯度和产率，同时也减轻了环境保护的压力。

Description

一种炎琥宁的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及一种炎琥宁的制备方法。

背景技术

炎琥宁，化学名称为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐，其结构式为：

现代药理实验表明炎琥宁毒性小、无刺激性，具有清热、抗菌消炎、抗病毒等药理作用，能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成。临床病原学诊断实验和组织培养灭活试验表明炎琥宁对流感病毒甲I型、甲III型、肺炎腺病毒(Adv)III型、IV型，肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒(Rsv)等多种病毒均有灭活作用。

炎琥宁由穿心莲提取物经酯化、脱水、成盐精制而成。目前，炎琥宁常用的制备方法为以穿心莲内酯与琥珀酸酐为原料，以吡啶作为溶剂与催化剂，在抗氧剂无水亚硫酸钠或惰性气体保护下，加热反应，然后使用大量酸水或水分离出中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，再使用本领域技术人员所熟知的碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠、碳酸氢钾分一步或两步成钠钾盐制得，反应式如下：

然而，上述制备方法在制备炎琥宁中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的过程中，采用高毒与气味难闻的吡啶作为溶剂与催化剂，容易使最终产品的吡啶残留量偏高，造成产品纯度较低。此外，最终产品后处理需要使用大量的水洗涤吡啶，由于吡啶较难除去，所以需要较长时间的洗涤，而长时间洗涤，特别是酸水洗涤时，容易导致产品水解，产率降低，同时产生的大量吡啶废水给环保带来了极大的压力。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供一种炎琥宁的制备方法，所述方法反应条件温和，原料与试剂毒性低，中间过程简单，环境友好，产品质量高，适合

工业化生产。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种炎琥宁的制备方法，为在惰性气体保护下，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，在非质子性溶剂中，以脂肪族小分子胺为催化剂，发生成酯反应，制得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，然后将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与钠的碱类化合物和钾的碱类化合物发生成盐反应制备得到炎琥宁，其中，所述非质子性溶剂选自卤代烃类、酯类、醚类、环醚类或1～4个碳原子的酮类或腈类化合物。

本发明所述制备方法以低毒的非质子性溶剂替代高毒、气味难闻的吡啶作为溶剂，同时使用低沸点、低毒的脂肪族小分子胺胺替代吡啶作为反应的催化剂，避免了最终产品的吡啶残留，提高了产品纯度和产率，同时也减轻了环境保护的压力。

本发明所述制备方法所述非质子性溶剂选自卤代烃类、酯类、醚类、环醚类、腈类或1～4个碳原子的酮类化合物。在一些实施例中，所述卤代烃类溶剂为1，2二氯乙烷、三氯甲烷或其组合。在一些实施例中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯或其组合。在一些实施例中，所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环或其组合。在一些实施例中，所述腈类溶剂为乙腈、丙腈或其组合。在一些实施例中，所述1～4个碳原子的酮类为丙酮、丁酮、异丁酮或其组合。

在某些实施例中本发明所述醚类溶剂的用量为每克穿心莲内酯加入2～10mL。

在某些实施例中本发明所述制备方法所述非质子性溶剂为所述非质子性溶剂为二氧六环。在某些实施例中本发明所述二氧六环的用量为每克穿心莲内酯加入2～10mL二氧六环，在一些实施例中为5～8mL。

本发明所述制备方法所述成酯反应的催化剂为脂肪族小分子胺，所述脂肪族小分子胺可以为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或四甲基乙二胺。

在某些实施例中本发明所述脂肪族小分子胺与穿心莲内酯的质量比为1∶1～1.5∶1。

在一些实施例中，所述脂肪族小分子胺为三乙胺。在某些实施例中，本发明所述三乙胺与穿心莲内酯的质量比为1∶1～1.5∶1，在一些实施例中为1.2∶1。

本发明所述制备方法所述成酯反应穿心莲内酯与琥珀酸酐为反应原料，在一些实施例中，所述穿心莲内酯与琥珀酸酐的质量比为1∶0.9～1∶2，在某些实施例中为1∶1.5。

本发明所述制备方法所述成酯反应的温度通常为30～90℃，在某些实施例中为60℃。

本发明所述成酯反应的时间通常为3～12h，在某些实施例中为7h。

为保护产品不被氧化，控制产品的颜色，反应需在抽真空条件下反应或是使用了抗氧剂无水亚硫酸钠作抗氧剂，然而抽真空导致反应生产上不好控制，反应液容易爆沸，重复性及稳定性差；而如果以无水亚硫酸钠作为抗氧化剂，由于反应物穿心莲内酯含有共轭的不饱和键，容易与无水亚硫酸钠存发生加成副反应，造成分离纯化困难，影响成品的质量及收率。因此，本发明所述制备方法在惰性气体保护下进行成酯反应。惰性气体又称稀有气体，这类气体基本没有活性，常用来作保护气防止氧化。在某些实施例中为，本发明所述惰性气体为氮气或氩气。

由于脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯是从大量的水中析出，产品晶型极细，比表面积大，分离时不管是用抽滤还是离心都无法抽干，产品所含水量过大(超过60％)，欲使产品较短时间干燥到规定的程度，需要使用较高温度或是加入大量干燥剂进行减压干燥。然而脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯为不饱和的萜类化合物，稳定性较差，高温易分解；加入大量干燥剂容易产生大量的固废，不利于环保，加大成本。目前脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯采用的干燥方法大都是在较低温度下进行减压干燥，但由于水的沸点较高，导致干燥耗时非常长(约48h)，能耗非常高。因此本发明所述制备方法，在成盐反应前还包括减压回收非质子性溶剂和催化剂的步骤，以除去成酯反应生成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯中的反应溶剂和催化剂，提高脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的纯度，使制得中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯不需经过析晶、洗涤、干燥等提纯步骤，可直接用于成盐反应，简化了制备工艺，减少因为分离纯化脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯造成的产品损失，提高了产品收率。同时成酯反应所用的溶剂和催化剂均可回收，不仅降低了消耗，节约了成本，而且还缓解了环境压力。

在一些实施例中，所述减压回收非质子性溶剂和催化剂的步骤为25～60℃减压蒸馏，回收非质子性溶剂和催化剂。

本发明所述制备方法制得中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯后，与钠的碱类化合物和钾的碱类化合物发生成盐反应制备得到炎琥宁。所述成盐反应可以使用本领域技术人员所熟知的钠的碱类化合物和本领域技术人员熟知的钾的碱类化合物分一步或两步成钠钾盐。在一些实施例中，可以采用两步法成盐，先将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与钾的碱类化合物反应生成钾盐，即穿琥宁，然后在穿琥宁中加入钠的碱类化合物调节pH至6.0～8.0，得到炎琥宁，其中所述钾的碱类化合物可以为本领域技术人员所熟知的钾的碱类化合物如氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾，所述钠的碱类化合物可以为本领域技术人员所熟知钠的碱类化合物，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。在一些实施例中，采用一步法成盐，即将碳酸氢钾-碳酸氢钠(1∶1)或本领域技术人员属熟知的两种钾-钠的碱类化合物的混合物按1∶1配制的体系逐步添加到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯中，制得炎琥宁。

然而，上述成盐反应中两步成盐的反应步骤及处理过程相对较多，中间体容易损失，产物产率低；而且采用两步成盐法难以保证钠/钾的平衡，导致产品含量不稳定；此外制备出的穿琥宁(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐)在水中或无水乙醇中溶解度较差，需较高的温度及大量的溶剂才能达到重结晶，易造成产物分解，降低产物收率。一步成盐法将碱溶液加入到酸性体系中，反应体系中酸对碱过量，开始反应生成的是酸的单钠盐或单钾盐，而单钠盐或单钾盐在乙醇-水体系或丙酮-水体系中的溶解度很差，即使加热至50～80℃仍然不能使反应体系澄清，使整个成盐反应至反应完成之前一直是在非均相的条件下进行，因此需要更高的温度来促成相应的反应，能耗高，产能受限。

因此作为优选，本发明所述制备方法所述成盐反应为将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯用醇水溶液或丙酮-水溶液溶解，滴加到钠-钾碱体系中，在20～40℃下反应1～5h；其中，所述钠-钾碱体系为钠离子与钾离子的摩尔比为1∶1的钠的碱类化合物和钾的碱类化合物的混合溶液。其中，所述钾的碱类化合物可以为本领域技术人员所熟知的钾的碱类化合物如氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾，所述钠的碱类化合物可以为本领域技术人员所熟知钠的碱类化合物，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。

本发明所述成盐反应先将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶解，然后缓慢滴加至钠-钾碱体系中，因为整个反应体系是始终保持碱对酸过量，反应一开始生成的就是钠钾盐，而生成的钠钾盐在此体系的中的溶解度很好，可以得到澄清的均相体系。反应一直在均相条件下进行，并能在较低温度下完成，所以本发明可以显著的减低反应的温度，减少耗能，降低工艺成本，并且增强了工艺的可操作性和安全性。低温反应还有益于减少副反应的发生，提高产品质量。

本发明所述反应先将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯用醇水溶液或丙酮-水溶液溶解。在一些实施例中，本发明所述制备方法中所述成盐反应中，所述醇水溶液为乙醇-水溶液、甲醇-水溶液或异丙醇-水溶液。在一些实施例中，所述醇水溶液为乙醇-水溶液。在一些实施例中，本发明所述醇水溶液中所述醇溶液的浓度为80～90％，即醇溶液占醇水混合溶液的80～90v/v％。在一些实施例中，本发明所述醇水溶液的用量为每克穿心莲内酯加入醇水溶液5mL。

本发明所述钠-钾碱体系可以为本领域技术人员所熟知的钠、钾碱按钠∶钾＝1∶1混合所得的溶液，如碳酸钠-碳酸氢钾按钠∶钾＝1∶1混合所得的溶液。在一些实施例中，所述钠-钾碱体系中钠离子浓度为1.5～4mol/L，碱液的用量为使钠离子与穿心莲内酯的摩尔比为1∶1～1.3∶1。

本发明所述制备方法所述成盐反应的温度通常为20～40℃，在某些实施例中为30℃。

本发明所述成盐反应的时间通常为1～5h，在某些实施例中为2h。

从上述的技术方案可以看出，本发明所述炎琥宁的制备方法，在惰性气体保护下，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，在非质子性溶剂中，以脂肪族小分子胺为催化剂，发生成酯反应，制得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，然后与钠的碱类化合物和钾的碱类化合物发生成盐反应制备得到炎琥宁，其中，所述非质子性溶剂选自卤代烃类、酯类、醚类、环醚类或1～4个碳原子的酮类或腈类化合物。本发明以低毒的非质子性溶剂替代高毒、气味难闻的吡啶作为溶剂，同时使用低沸点、低毒的脂肪族小分子胺胺替代吡啶作为反应的催化剂，避免了最终产品的吡啶残留，提高了产品纯度和产率，同时也减轻了环境保护的压力。制备的中间体无需提纯即可加入后续反应，不但降低了生产的劳动强度，还减少了中间体的损失，提高了收率。同时，本发明所述制备方法显著的降低了反应的温度，减少了副反应的发生，有利于提高产品的质量，并且增强了工艺的可操作性和安全性，减少耗能，降低了工艺成本，适合工业化生产。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种炎琥宁的制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种炎琥宁的制备方法，包括：

步骤1、在惰性气体保护下，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，在非质子性溶剂中，以脂肪族小分子胺为催化剂，在30～90℃下反应3～12h，25～60℃减压非质子性溶剂和催化剂，制得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；

步骤2、取步骤1制得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯用醇水溶液或丙酮-水溶液溶解，然后滴加到钠离子与钾离子的摩尔比为1∶1的钠的碱类化合物和钾的碱类化合物的混合溶液钠-钾碱体系中，在20～40℃下反应1～5h；

其中，所述非质子性溶剂选自卤代烃类、酯类、醚类、环醚类或1～4个碳原子的酮类或腈类化合物。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种炎琥宁的制备方法进行详细说明。

实施例1：

将穿心莲内酯(70g)、琥珀酸酐(105g)、三乙胺(84g)与二氧六环(350mL)加到反应瓶中，密封后开启搅拌。抽真空后通入氩气，置换体系中的空气，使体系处于氩气保护下。用油浴缓慢加热升温至60±2℃，控温反应7h后，降温至50±2℃，减压蒸出溶剂二氧六环与催化剂三乙胺。完毕后，加入350mL 85％乙醇溶解稀释。加入活性炭脱色过滤后，滤液用恒压滴液漏斗缓慢滴加至130mL碳酸氢钾-碳酸钠溶液(钠离子浓度为2mol/L)当中，控制反应的温度为30℃，加完后，继续搅拌2h。向其中加入920mL的丙酮进行析晶。抽滤，用丙酮(100mL×2)洗涤滤饼两次，抽干，真空干燥。得类白色固体99g。收率84％(以穿心莲内酯计算)。

实施例2：

将穿心莲内酯(100g)、琥珀酸酐(200g)、三乙胺(150g)与乙酸乙酯(1000mL)加到反应瓶中，密封后开启搅拌。抽真空后通入氮气，置换体系中的空气，使体系处于氮气保护下。用油浴缓慢加热升温至80±2℃，控温反应5h后，降温至40±2℃，减压蒸出溶剂乙酸乙酯与催化剂三乙胺。完毕后，加入500mL 90％乙醇溶解稀释。加入活性炭脱色过滤后，滤液用恒压滴液漏斗缓慢滴加至228mL碳酸氢钾-碳酸氢钠溶液(钠离子浓度为1.5mol/L)当中，控制反应的温度为40℃，加完后，继续搅拌1h。向其中加入1272mL的丙酮进行析晶。抽滤，用丙酮(142mL×2)洗涤滤饼两次，抽干，真空干燥。得类白色固体140g。收率82％(以穿心莲内酯计算)。

实施例3：

将穿心莲内酯(40g)、琥珀酸酐(36g)、N，N-二异丙基乙胺(40g)与丙酮(200mL)加到反应瓶中，密封后开启搅拌。抽真空后通入氮气，置换体系中的空气，使体系处于氮气保护下。用油浴缓慢加热升温至50±2℃，控温反应12h后，降温至30±2℃，减压蒸出溶剂丙酮与催化剂N，N-二异丙基乙胺。完毕后，加入200mL 90％丙酮溶解稀释。加入活性炭脱色过滤后，滤液用恒压滴液漏斗缓慢滴加至60mL碳酸钾-碳酸钠溶液(钠离子浓度为2mol/L)当中，控制反应的温度为20℃，加完后，继续搅拌5h。向其中加入343mL的丙酮进行析晶。抽滤，用丙酮(57mL×2)洗涤滤饼两次，抽干，真空干燥。得类白色固体54g。收率79％(以穿心莲内酯计算)。

实施例4：

将穿心莲内酯(150g)、琥珀酸酐(225g)、N，N-二异丙基乙胺(225g)与乙腈(900mL)加到反应瓶中，密封后开启搅拌。抽真空后通入氩气，置换体系中的空气，使体系处于氩气保护下。用油浴缓慢加热升温至60±2℃，控温反应6h后，降温至40±2℃，减压蒸出溶剂乙腈与催化剂N，N-二异丙基乙胺。完毕后，加入750mL 95％乙醇溶解稀释。加入活性炭脱色过滤后，滤液用恒压滴液漏斗缓慢滴加至139mL碳酸钾-碳酸氢钠溶液(钠离子浓度为4mol/L)当中，控制反应的温度为30℃，加完后，继续搅拌2h。向其中加入2000mL的无水乙醇进行析晶。抽滤，用无水乙醇(150mL×2)洗涤滤饼两次，抽干，真空干燥。得类白色固体205g。收率81％(以穿心莲内酯计算)。

实施例5：

将穿心莲内酯(120g)、琥珀酸酐(180g)、四甲基乙二胺(144g)与异丙醚(600mL)加到反应瓶中，密封后开启搅拌。抽真空后通入氮气，置换体系中的空气，使体系处于氩气保护下。用油浴缓慢加热升温至70±2℃，控温反应6h后，降温至40±2℃，减压蒸出溶剂异丙醚与催化剂四甲基乙二胺。完毕后，加入600mL 95％乙醇溶解稀释。加入活性炭脱色过滤后，滤液用恒压滴液漏斗缓慢滴加至205mL碳酸钾-碳酸氢钠溶液(钠离子浓度为2mol/L)当中，控制反应的温度为30℃，加完后，继续搅拌2h。向其中加入1620mL的无水乙醇进行析晶。抽滤，用无水乙醇(150mL×2)洗涤滤饼两次，抽干，真空干燥。得类白色固体170g。收率84％(以穿心莲内酯计算)。

实施例6：

将穿心莲内酯(70g)、琥珀酸酐(112g)、三乙胺(105g)与二氧六环(490mL)加到反应瓶中，密封后开启搅拌。抽真空后通入氮气，置换体系中的空气，使体系处于氮气保护下。用油浴缓慢加热升温至70±2℃，控温反应7h后，降温至50±2℃，减压蒸出溶剂二氧六环与催化剂三乙胺。完毕后，加入350mL 90％乙醇溶解稀释。加入活性炭脱色过滤后，滤液用恒压滴液漏斗缓慢滴加至105mL碳酸氢钾-碳酸钠溶液(钠离子浓度为2mol/L)当中，控制反应的温度为30℃，加完后，继续搅拌2h。向其中加入1050mL的丙酮进行析晶。抽滤，用丙酮(100mL×2)洗涤滤饼两次，抽干，真空干燥。得类白色固体97.5g。收率82％(以穿心莲内酯计算)。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (14)

1.一种炎琥宁的制备方法，其特征在于，在惰性气体保护下，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，在非质子性溶剂中，以脂肪族小分子胺为催化剂，发生成酯反应，制得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，然后将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与钠的碱类化合物和钾的碱类化合物发生成盐反应制备得到炎琥宁，其中，所述非质子性溶剂选自卤代烃类、酯类、醚类、环醚类、腈类或1～4个碳原子的酮类化合物。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述卤代烃类溶剂为1，2二氯乙烷、三氯甲烷或其组合。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯或其组合。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环或其组合。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述腈类溶剂为乙腈、丙腈或其组合。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述1～4个碳原子的酮类为丙酮、丁酮、异丁酮或其组合。

7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂的用量为每克穿心莲内酯加入2～10mL。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述脂肪族小分子胺为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或四甲基乙二胺。

9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述脂肪族小分子胺与穿心莲内酯的质量比为1∶1～1.5∶1。

10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述穿心莲内酯与琥珀酸酐的质量比为1∶0.9～1∶2。

11.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述成酯反应的条件为在30～90℃下反应3～12h。

12.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述成盐反应具体为将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯用醇水溶液或丙酮-水溶液溶解，然后滴加到钠-钾碱体系中，反应制得炎琥宁；其中，所述钠-钾碱体系为钠离子与钾离子的摩尔比为1∶1的钠的碱类化合物和钾的碱类化合物的混合溶液。

13.根据权利要求12所述制备方法，其特征在于，所述醇水溶液为乙醇-水溶液、甲醇-水溶液或异丙醇-水溶液。

14.根据权利要求12所述制备方法，其特征在于，所述成盐反应的条件为在20～40℃下反应1～5h。