CN103396451A

CN103396451A - 富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体的制备方法

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Publication number: CN103396451A
Application number: CN2013103440738A
Authority: CN
Inventors: 何询; 何社辉; 张水华; 张英; 陈茂胜
Original assignee: Shenzhen Kexing Biotech Co ltd
Current assignee: Shenzhen Kexing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-08-08
Filing date: 2013-08-08
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2033-08-08
Also published as: CN103396451B

Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及化合物9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤（I）的制备方法，所述化合物可作为制备富马酸替诺福韦二吡呋酯（化学名为：9-[(R)-2-[[二[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐）的中间体。

Description

富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯，化学名为9-[(R)-2-[[二[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，化学结构式如下：

该产品是美国吉里德公司开发的核苷酸类抗HIV逆转录酶抑制剂，于2001年10月26日首次在美国批准上市，至今已在欧盟、日本、南美40多个国家批准临床使用。

替诺福韦二吡呋酯化学结构式如下：

其为制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的中间体。

替诺福韦的化学结构式如下：

中国专利CN97197460提供了以下制备替诺福韦的方法：

以(S)-缩水甘油为原料，经过催化氢化还原得到(R)-1,2-丙二醇后，与碳酸二乙酯环合得R-碳酸丙烯酯，R-碳酸丙烯酯与腺嘌呤反应，然后在锂试剂的作用下与对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷使(R)-9-[2-二(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤脱乙基得到替诺福韦。这条路线是替诺福韦的最早的合成路线，但是其中的操作工艺比较苛刻，其中用到的锂试剂对生产不利，而且还有减压蒸馏操作。

文献Organic Process Research&Development2010,14,1194-1201公开了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法

以R-碳酸丙烯酯与腺嘌呤反应，然后在N,N-二甲基甲酰胺中氢氧化钠的作用下得到(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，与对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷使(R)-9-[2-二(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤脱乙基得到替诺福韦。替诺福韦在三乙胺和四丁基溴化铵的作用下，在N-甲基吡咯烷酮中反应得到替诺福韦二吡呋酯，然后在异丙醇中与富马酸成盐制备得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。

其中的中间体一的制备过程如下：(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（即起始物料）4.00g（0.021mol）在25～30℃条件下加入到N-甲基吡咯烷酮20.0ml中。室温下加入叔丁醇镁10.6g（3当量），升温到70～74℃，然后在10～15min内加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯10.0g（1.5当量)。通过HPLC监控反应；7小时后转化率达到90%。混合物降温到15-20℃，然后加入乙酸约8.0ml调体系pH到6-7。强烈搅拌下加入乙酸乙酯100ml以析出镁盐，升温到50-60℃搅拌30分钟，冷却至45～47℃过滤。由于镁盐易吸湿，暴露在潮湿空气中变得难以过滤，试验室规模可以考虑将滤液倾倒以与固体分离。然后用乙酸乙酯75ml将滤饼在55～60℃搅拌打浆30min，降温到45～47℃过滤，滤饼用乙酸乙酯25ml洗涤，合并有机相，在55℃条件下浓缩。在此过程中，应采取避免湿气影响。控制浓缩液中的水分含量到0.9%以下以进行下一步反应，如有必要，可以加入正己烷一到两次除去乙酸乙酯30ml。

上述中间体一的制备方法在大规模生产时遇到了困难，即无法进行充分搅拌，致使反应难以反应完全。即使溶剂用量增大一倍没有得到有效改变。为此，发明人对上述工艺进行了改进，解决了搅拌困难的问题。

发明内容

本发明主要是要解决富马酸替诺福韦二吡呋酯生产中对于中间体一，即9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，制备过程出现的搅拌困难的技术问题，使之适合工业化生产。

发明人转变了思路，放弃了先解决搅拌困难的想法，从其他方向入手最终使得制备工艺简单，消除了搅拌困难的问题，还节约了能源，降低原料成本，实现了富马酸替诺福韦二吡呋酯的工业化生产。

为此本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体（9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤）的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯在N-甲基吡咯烷酮中反应，反应过程中加入适量的缚酸剂。

所述缚酸剂选自：LiO-t-Bu，LiO-i-Pr，LiO-CH₂C(CH₃)₃，NaO-t-Bu，NaO-i-Pr，NaO-CH2CH(Et)C₄H₉，KO-t-Bu，Mg(O-t-Bu)₂(MTB)以及LiHMDS等，在本发明的实施方案中缚酸剂优选叔丁醇镁。

缚酸剂的用量为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤用量的1-2.8倍当量，优选1.5～2.5倍当量，更优选的为1.7～2.3倍当量。

而现有技术中，缚酸剂的用量为3当量。

本发明意外的发现通过改变缚酸剂的用量可以有效解决搅拌问题。使反应进行完全及提高产率，本来粘稠的反应体系变得不再粘稠，整个反应体系可以顺畅搅拌，而产率并未受到影响。

为此本发明采用了以下实施方案。

本发明的一项实施方案为：在N-甲基吡咯烷酮中加入(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，搅拌下加入缚酸剂；升温后加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，在一定温度下反应，通过合适的后处理方式得到产品，其中起始物料(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1～2.8)，优选1:(1.5～2.5)，更优选的为1:(1.7～2.3)。

当确定了起始物料与叔丁醇镁的当量比后，发明人意外的发现可以降低对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的用量以使制备成本降低，而反应结果不变。

本发明将甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的用量调整为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤用量的1.1～1.5倍当量，优选的为1.2～1.3倍当量；

为此，本发明提供的另一实施方案为：在N-甲基吡咯烷酮中加入(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，搅拌下加入缚酸剂；升温后加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，在一定温度下反应，通过合适的后处理方式得到产品，其中，起始物料(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1～2.8)，优选1:(1.5～2.5)，更优选的为1:(1.7～2.3)，起始物料(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)，优选的为1:(1.2～1.3)。

同样，N-甲基吡咯烷酮的用量也可以降低，以使制备成本降低，而反应结果不变。

为此本发明采用了以下实施方案。

本发明将N-甲基吡咯烷酮的用量调整为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤用量的4～5倍当量，更优选为4～4.5倍当量。

进一步的，本发明提供的另一实施方案为：在N-甲基吡咯烷酮中加入(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，搅拌下加入缚酸剂；升温后加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，在一定温度下反应，通过合适的后处理方式得到产品，其中起始物料(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1～2.8)，优选1:(1.5～2.5)，更优选的为1:(1.7～2.3)，起始物料(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)，优选的为1:(1.2～1.3)，起始物料(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与溶剂N-甲基吡咯烷酮的当量比为1:(4～5)，更优选为1:(4～4.5)。

本发明的技术方案，解决了搅拌困难的问题，还节约了能源，降低了原料成本，制备工艺简单，实现了富马酸替诺福韦二吡呋酯的工业化生产。

本发明有益效果表现在：

本发明收率高，成本低，操作简单。另外本发明的方法是经过筛选获得的本发明用不同的方式解决现有技术的难题，发现本发明技术的效果最优.

具体实施方式

以下实施例，用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：中间体一的制备

向100L反应釜中加入10.00kg起始物料，40L N-甲基吡咯烷酮，匀速搅拌下缓慢加入15kg叔丁醇镁。开始加热，升温到70℃后开始滴加20kg对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加入完毕，维持温度79℃左右连续反应，经TLC检测至起始物料基本反应完全。停止加热，自然冷却至室温。

向体系加入乙酸，调pH为7.0，搅拌30min后体系溶清。将反应液缓慢加入到300L乙酸乙酯中，快速搅拌，有大量固体析出，加入完毕后继续搅拌半小时，离心。滤饼用50L二氯甲烷打浆，离心。将滤液合并后，50℃减压浓缩无馏分析出，向残余液中分两次加入10L环己烷，分别继续浓缩至无馏分，得到金黄色中间体一的N-甲基吡咯烷酮溶液。

实施例2：中间体二的制备

将中间体一的N-甲基吡咯烷酮溶液加入到100L反应釜中，搅拌下滴入18.5kg的三甲基溴硅烷，约一小时滴加完毕，再加热到75℃，搅拌反应。TLC控制反应终点确定原料完毕后，降温淬灭反应。

向体系中慢慢加入30L水，然后用20L×2的乙酸乙酯洗涤，水层用40%NaOH溶液调pH=3，体系缓慢降温至0-5℃缓慢搅拌析晶。析晶3h后离心，得到固体用4L冰水洗涤，得到的固体70℃鼓风干燥8小时，得粗品9.6k g。将粗品用水重结晶后，过滤，干燥得中间体二的精制品8.5kg。HPLC纯度99%，测水分含量：<3.0%。

实施例3：替诺福韦二吡呋酯的制备

在反应釜中依次加入30L N-甲基吡咯烷酮，8.5kg替诺福韦、8.9kg三乙胺和7.5kg四丁基溴化铵，搅拌20min后，开始升温到50℃。然后从恒压滴液漏斗中快速滴加22.5kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌反应。用TLC监控反应，当原料基本反应完全，降温淬灭反应。

降温后向体系中加入12L*2环己烷，搅拌洗涤20min，静止分层后弃去上层的环己烷。下层的N-甲基吡咯烷酮溶液转移到反应釜中，加入60L水和40L乙酸乙酯，搅拌30min后静止分层，水层用20L乙酸乙酯萃取一次。然后合并有机层，用20L×210%食盐水洗涤，加入无水硫酸钠搅拌干燥2h，过滤后将滤液浓缩，得黄色粘稠状物粗品。

实施例4：富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备

向100L反应釜中加入40L异丙醇、替诺福韦二吡呋酯粗品、3.75kg富马酸，搅拌。体系呈浑浊，升温到50℃。搅拌2小时后体系变澄清。停止加热，自然冷却至室温，然后缓慢冷却，缓慢析晶。离心得白色固体，滤饼在50℃真空干燥。得到富马酸替诺福韦二吡呋酯1.2kg。

Claims

1.一种9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤（I）的制备方法

反应步骤包括，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯在N-甲基吡咯烷酮中反应，反应过程中加入缚酸剂；其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1～2.8)；所述缚酸剂选自：LiO-t-Bu，LiO-i-Pr，LiO-CH₂C(CH₃)₃，NaO-t-Bu，NaO-i-Pr，NaO-CH2CH(Et)C₄H₉，KO-t-Bu，Mg(O-t-Bu)₂，LiHMDS。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1.5～2.5)，所述缚酸剂选自：Mg(O-t-Bu)₂。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1.7～2.3)，所述缚酸剂选自：Mg(O-t-Bu)₂。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与N-甲基吡咯烷酮的当量比为1:(4～5)。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与N-甲基吡咯烷酮的当量比为1:(4～5)。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所述缚酸剂选自：Mg(O-t-Bu)₂，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与缚酸剂的当量比为1:(1～2.8)，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的当量比为1:(1.1～1.5)， (R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与N-甲基吡咯烷酮的当量比为1:(4～5)。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

向100L反应釜中加入10.00kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，40L N-甲基吡咯烷酮，匀速搅拌下缓慢加入15kg叔丁醇镁，开始加热，升温到70℃后开始滴加20kg对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加入完毕，维持温度79℃左右连续反应，经TLC检测至起始物料基本反应完全，停止加热，自然冷却至室温。

向体系加入乙酸，调pH为7.0，搅拌30min后体系溶清，将反应液缓慢加入到300L乙酸乙酯中，快速搅拌，有大量固体析出，加入完毕后继续搅拌半小时，离心，滤饼用50L二氯甲烷打浆，离心，将滤液合并后，50℃减压浓缩无馏分析出，向残余液中分两次加入10L环己烷，分别继续浓缩至无馏分，得到金黄色中间体一的N-甲基吡咯烷酮溶液。