CN103641858B

CN103641858B - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法

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Publication number: CN103641858B
Application number: CN201310752952.4A
Authority: CN
Inventors: 袁秀菊; 姚亮元; 袁飞鹏; 库咏峰
Original assignee: HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-12-31
Filing date: 2013-12-31
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2033-12-31
Also published as: CN103641858A

Abstract

本发明涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯及其新的制备方法，属于医药领域。本发明以对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯为起始原料，经水解、缩合、成盐，有效降低富马酸替诺福韦二吡呋酯中有关物质含量，尤其是杂质K的含量，反应条件温和、生产成本低、操作简便，适合工业化大生产。

Description

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯及其新的制备方法，属于医药领域。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯（TenoforvirDisoproxilFumarate,TDF），化学名为（R）-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰基甲酯富马酸盐（式Ⅹ），是美国GileadSciences公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物，用于HIV和HBV的治疗。2001年10月首次在美国上市，现已在欧洲，澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。

富马酸替诺福韦二吡呋酯是新型核苷类似物，它在体内水解后得到药用成分替诺福韦（PMPA），后者模拟天然核苷酸单磷酸，绕过细胞内磷酸化的关键步骤迅速转化为其活性代谢产物PMPA二磷酸（PMPApp）；PMPApp与天然5’-三磷酸脱氧腺苷竞争，摻入到病毒DNA链中，但由于PMPApp缺乏3’-OH基团，无法再进行5’,3’-磷酸二酯键偶联，从而导致DNA链延长受阻，最终阻断病毒的复制。含有磷酸基团的化合物在生理PH条件下通常带负电荷而极性太强，不易通过生物膜，导致该类药物口服生物利用度差，组织分布系数低和具有一定的肾毒性。因此，GileadSciences公司将替诺福韦的磷酸基团与氯甲基异丙基碳酸酯成酯，然后再与富马酸成盐，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。后者具有良好的生物利用度和组织分布，并且具有良好的抗病毒活性和较低的肾毒性。TDF抗HBV作用优于拉米夫定和阿尔德福韦酯，耐药发生率低，与其他抗逆转录病毒药物无明显的阻抗作用。

专利CN200810083233.7报道了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成工艺，以S-缩水甘油(S-glycidol)为起始原料，经过钯碳催化氢化环合得到式ⅩⅢ化合物，然后再与腺嘌呤缩合，得到HPA在叔丁醇锂的催化下与式Ⅶ化合物缩合，得到的产品经三甲基溴硅烷水解，得到关键中间体替诺福韦PMPA（式Ⅱ）。后者再与氯甲基异丙基碳酸酯缩合，与富马酸成盐得到终产品富马酸替诺福韦二吡呋酯（式Ⅹ）。合成路线如下所示：

此工艺路线是合成富马酸替诺福韦二吡呋酯的常用方法，但该方法有以下缺点：一是需使用价格昂贵且需低温保存的正丁基锂、价格昂贵的三甲基溴硅烷；二是会产生基因毒杂质K；三是替诺福韦（PMPA）与氯甲基异丙基碳酸酯缩合会产生大量替诺福韦单吡呋酯（杂质A）。

USP标准明确规定，基因毒性杂质K含量不超过5ppm，富马酸替诺福韦二吡呋酯中替诺福韦单吡呋酯含量不超过1.0%。采用此工艺方法，往往会导致最终产品杂质超标，且难以通过精制去除。

专利CN101870713A以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯（式ⅩⅢ）为起始原料，制得HPA；然后再与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯（式Ⅷ）在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9[2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤（式Ⅶ）；再经氢溴酸水解得到替诺福韦（PMPA）；后者在三乙胺催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得替诺福韦酯（式Ⅰ化合物）。

此工艺是对美国吉利德科学专利CN200810083233.7的一种改进，成本降低，但仍会产生基因毒杂质K及大量替诺福韦单吡呋酯（杂质A）。

专利CN101648974报道了一种替诺福韦酯的合成新工艺，以（R）-乳酸甲酯为原料，与对甲苯磺酰氧基磷酸二异丙酯缩合，得到式Ⅲ化合物，再用硼氢化钠还原得中间体Ⅳ，用对甲苯磺酰氯保护得式Ⅴ化合物，再与腺嘌呤缩合得式Ⅵ化合物，经三甲基溴硅烷水解，再与氯甲基异丙基碳酸酯缩合得替诺福韦酯（式Ⅰ化合物）。

此工艺路线用到氢化钠，属于高危险品，遇水极易爆炸，其中三甲基溴硅烷价格昂贵，工艺成本高。另外，此路线太长，并且用到保护剂，收率低。

提供一种不产生基因毒杂质K，且降低杂质A含量的富马酸替诺福韦二吡呋酯新的制备方法，对于提高产品安全性，降低生产成本具有积极作用。

发明内容

发明目的：针对现有技术的不足，本发明通过改进富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成路线，提供一种新的制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法，所得产品中不含基因毒杂质K，且仅含少量杂质A。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯具有以下结构：

一种制备所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法，步骤为：

（1）对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯（式Ⅷ）在水解试剂的作用下水解，制得对甲苯磺酰氧基甲基磷酸（式Ⅸ）；

（2）对甲苯磺酰氧基甲基磷酸（式Ⅸ）与氯甲基异丙基碳酸酯在碱作用下缩合得对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯（式Ⅺ）；

（3）腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯（式ⅩⅢ）在碱性催化剂下缩合制得R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤（式HPA）；

（4）R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤（式HPA）与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯（式Ⅺ）在碱性条件下缩合得替诺福韦二吡呋酯（式Ⅰ）；

（5）替诺福韦二吡呋酯（式Ⅰ）与富马酸成盐得富马酸替诺福韦二吡呋酯（式Ⅹ）。

具体反应路线为：

进一步，所述步骤（1）中，所述水解试剂为三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷、40%～50%氢溴酸水溶液中的任一种，优选40%～50%氢溴酸水溶液。

进一步，所述步骤（1）中，所述对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯（式Ⅷ）与水解试剂的投料摩尔比为1:4～10，水解温度为在60～100℃。

进一步，所述的步骤（1）中，为提高产品纯度，加入有机溶剂萃取以除去未反应的原料和生成的单乙酯。所述步骤（1）中，所述对甲苯磺酰氧基甲基磷酸（式Ⅸ）的处理方法为：甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯（式Ⅷ）水解后溶液，加有机溶剂萃取，萃取后水层调pH值至3-4，冷却析晶，即得。所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿、正庚烷中的任一种，优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。

进一步，所述步骤（2）中，所述碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺中的任一种，优选三乙胺；式（Ⅸ）化合物、碱、氯甲基异丙基碳酸酯三者的摩尔比为1:2～5:2.5～6，优选1:3:5。

进一步，所述步骤（2）的反应温度为30-65℃，优选40-50℃。

进一步，所述步骤（3）中所述碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比为7.5～15:1，更优选9～11:1。

进一步，所述步骤（3）的缩合反应温度为90～130℃，优选110～120℃。

进一步，所述步骤（4）中，在无水无氧条件下，R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤（式HPA）在碱性条件催化下与对甲基苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯（式Ⅺ）缩合。

进一步，所述碱性催化剂为C1-C4的醇的镁盐或锂盐或钠盐，优选叔丁醇镁。

进一步，所述缩合反应温度为60～80℃，优选65～75℃。

进一步，所述步骤（5）的缩合反应温度为30～60℃，优选40～50℃。

与现有技术相比，本发明具有以下优点和显著进步：

1、此工艺路线有效避免基因毒性杂质K的产生，解决了终产品中基因毒杂质含量超限的问题；

2、此工艺解决了替诺福韦（PMPA）成酯时容易产生替诺福韦单吡呋酯（杂质A）的问题，降低了终产品中杂质A的含量；

3、本发明没有使用正丁基锂或者钠氢这些价昂且危险的催化剂，所有原材料毒都廉价和易得，反应条件温和，大部分溶剂可回收，生产工艺操作简便，生产成本降低，适合工业化大生产。

附图说明

图1所示为实施例12制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的粉末X射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角（2θ）。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。

实施例1化合物Ⅸ的制备

在三口瓶中加入对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯（式Ⅷ）400g(1.24mol)和N,N-二甲基甲酰胺100ml，搅拌数分钟，加入1250g的氢溴酸溶液（40wt%）（6.20mol）中，N₂气保护，升温至95～100℃，反应5小时，降温至室温，加入100ml的二氯甲烷，搅拌、分层，取水层，用冷的饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.5，室温搅拌0.5小时，继续冷却至0～5℃，抽滤，得到类白色固体214g，收率65%。

实施例2化合物Ⅸ的制备

在三口瓶中加入对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯（式Ⅷ）400g(1.24mol)和N,N-二甲基甲酰胺100ml，搅拌数分钟，加入2092g的氢溴酸溶液（48wt%）（12.4mol）中，N₂气保护，升温至80～85℃，反应5小时，降温至室温，加入100ml的二氯甲烷，搅拌、分层，取水层，用冷的饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3，室温搅拌0.5小时，继续冷却至0～5℃，抽滤，得到类白色固体218g，收率66%。

实施例3化合物Ⅸ的制备

在三口瓶中加入对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯（式Ⅷ）400g(1.24mol)和N,N-二甲基甲酰胺100ml，搅拌数分钟，加入759g的三甲基溴硅烷（4.96mol）中，N₂气保护，升温至60～65℃，反应5.5小时，降温至室温，加入120ml的乙酸乙酯，搅拌、分层，取水层，用冷的饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.3，室温搅拌0.5小时，继续冷却至0～5℃，抽滤，得到类白色固体205g，收率62%。

实施例4化合物Ⅸ的制备

在三口瓶中加入对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯（式Ⅷ）400g(1.24mol)和N,N-二甲基甲酰胺100ml，搅拌数分钟，加入1078g的三甲基氯硅烷（9.92mol）中，N₂气保护，升温至65～70℃，反应5小时，降温至室温，加入120ml的正己烷，搅拌、分层，取水层，用冷的饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至4，室温搅拌0.5小时，继续冷却至0～5℃，抽滤，得到类白色固体209g，收率63%。

实施例5化合物Ⅸ的制备

在三口瓶中加入对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯（式Ⅷ）400g(1.24mol)和N,N-二甲基甲酰胺100ml，搅拌，加入1078g的三甲基氯硅烷（9.92mol）中，N₂气保护，升温至67～72℃，反应5.5小时，降温至室温，加入110ml的正庚烷，搅拌、分层，取水层，用冷的饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.7，室温搅拌0.5小时，继续冷却至0～5℃，抽滤，得到类白色固体210g，收率64%。

实施例6式Ⅺ化合物的制备

在干燥过的三口瓶加入实例1得到的类白色固体140g（0.526mol）和4A分子筛（70g），加入640mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌，N₂气保护，加入三乙胺160g（1.58mol），室温搅拌1小时后，升温至30℃，缓慢滴加氯甲基异丙基碳酸酯401g（2.63mol），在此温度下保温反应20小时，停止反应。加500ml乙酸乙酯于反应瓶中，搅拌0.5小时后抽滤，滤液用饱和食盐水洗涤俩次，无水硫酸镁干燥，真空浓缩至约30%起始体积（约5倍式Ⅸ化合物的量），浓缩液冷至1℃搅拌析晶过夜，抽滤，得淡黄色固体180g，纯度95.1%，收率68%。

实施例7式Ⅺ化合物的制备

在干燥过的三口瓶加入实例2得到的类白色固体140g（0.526mol）和4A分子筛（70g），加入640mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌，N₂气保护，加入二乙胺192g（2.63mol），室温搅拌1小时后，升温至40℃，缓慢滴加氯甲基异丙基碳酸酯200g（1.32mol），在此温度下保温反应20.5小时，停止反应。加500ml乙酸乙酯于反应瓶中，搅拌0.5小时后抽滤，滤液用饱和食盐水洗涤俩次，无水硫酸镁干燥，真空浓缩至约30%起始体积（约5倍式Ⅸ化合物的量），浓缩液冷至0℃搅拌析晶过夜，抽滤，得淡黄色固体181g，纯度95.2%，收率68.4%。

实施例8式Ⅺ化合物的制备

在干燥过的三口瓶加入实例3得到的类白色固体140g（0.526mol）和4A分子筛（70g），加入640mLN-甲基吡咯烷酮，搅拌，N₂气保护，加入吡啶125g（1.578mol），室温搅拌1小时后，升温至50℃，缓慢滴加氯甲基异丙基碳酸酯481g（3.156mol），在此温度下保温反应20.5小时，停止反应。加500ml乙酸乙酯于反应瓶中，搅拌0.5小时后抽滤，滤液用饱和食盐水洗涤俩次，无水硫酸镁干燥，真空浓缩至约30%起始体积（约5倍式Ⅸ化合物的量），浓缩液冷至0℃搅拌析晶过夜，抽滤，得淡黄色固体176g，纯度95.1%，收率66.5%。

实施例9R-9-(2-羟基丙基）腺嘌呤的制备（HPA）

在三口瓶中加入腺嘌呤50g(0.37mol），N₂气保护，然后加入250ml的DMF，开启搅拌，加入，加入R-碳酸丙烯酯48g(0.47mol），加入NaOH1.5g(0.038mol），室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至110～120℃，保温反应12小时，降温至85℃，加入甲苯300ml，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至0-5℃，保温搅拌2小时；抽滤，用100ml冰甲苯泡洗滤饼，干燥，得R-9-(2-羟基丙基）腺嘌呤66g。

实施例10替诺福韦二吡呋酯的制备（式Ⅰ）

在三口瓶加入实施例9制备所得R-9-(2-羟基丙基）腺嘌呤46g(0.24mol），N₂气保护，加入DMF20ml和四氢呋喃80ml，开启搅拌，加入叔丁醇镁44g（0.26mol）升温至55-65℃，保温1小时；然后升温至65～75℃，加入实例6得到的淡黄色固体179g(0.36mol)，反应3小时，降温，滴加36g(0.6mol)无水乙酸调pH至7，滴加完毕后，室温搅拌0.5小时；减压浓缩，将油浴降温至40℃，加入500ml乙酸乙酯和50ml水洗涤，有大量固体析出，搅拌30min后，抽虑去除固体，少量乙酸乙酯洗涤，静置分二层后，得有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至约30%的体积（约5倍R-9-(2-羟基丙基）腺嘌呤投料量），降温至0℃左右搅拌析晶2小时，有固体析出，体系变粘稠，加入正庚烷120ml，保温在0-5℃搅拌析晶2小时。抽滤，产品真空干燥得97g替诺福韦酯，收率77%。

实施例11富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备（式Ⅹ）

在三口瓶加入富马酸26.8g（0.231mol）和异丙醇400ml，搅拌溶解后，加入按实施例10方法制得的替诺福韦二吡呋酯80g（0.154mol），升温至45℃，反应体系澄清后，保温20min后，降温至25～30℃，保温搅拌1小时，再冷至0～5℃，保温搅拌1小时。过滤、100ml异丙醇洗涤，产品真空干燥，得富马酸替诺福韦二吡呋酯85g，纯度99%，收率87%。

实施例12富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备（式Ⅹ）

在三口瓶加入富马酸26.8g（0.231mol）和异丙醇400ml，搅拌溶解后，加入按实施例10方法制得的替诺福韦二吡呋酯80g（0.154mol），升温至60℃，反应体系澄清后，保温20min后，降温至25～30℃，保温搅拌1小时，再冷至0～5℃，保温搅拌1小时。过滤、100ml异丙醇洗涤，产品真空干燥，得富马酸替诺福韦二吡呋酯87g，纯度99%，收率89%。粉末X射线衍射图见附图。

实施例13杂质K含量测定

实验样品：

样品1：按专利CN200810083233.7方法制备得的富马酸替诺福韦二吡呋酯；

样品2：实施例12制备得的富马酸替诺福韦二吡呋酯。

实验方法：

分别取样品1和样品2适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释成每1ml中含2mg的溶液，作为供试品溶液。取富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质K标准品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中含0.01ug的溶液，作为对照品溶液；照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.01mol/L醋酸铵缓冲液（40：60）为流动相；柱温为30℃，质谱检测。分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各10ul注入液相色谱仪，记录质谱图。

实验结果：见表1。

表1杂质K含量测定结果

可见，采用本发明工艺路线制备所得富马酸替诺福韦二吡呋酯中不含基因毒杂质K，可提高产品的安全性。

实施例14杂质A含量测定

实验样品：

样品2：实施例12制备得的富马酸替诺福韦二吡呋酯。

实验方法：

分别取样品1和样品2适量，精密称定，加流动相（A）溶解并稀释成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液。取杂质A标准品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中含0.01ug的溶液，作为对照品溶液；照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温为30℃，梯度洗脱，流动相为：

流动相（A）：水:磷酸二氢钠水溶液（pH6.0）:乙腈=78:20:2

流动相（B）：水:磷酸二氢钠水溶液（pH6.0）:乙腈=15:20:65

分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各10ul注入液相色谱仪。

实验结果：见表2。

表2杂质A含量测定结果

可见，与现有合成方法相比，采用本发明工艺路线制备所得富马酸替诺福韦二吡呋酯，其杂质A的含量大大减少。

Claims

1.一种制备(式Ⅹ)所示的富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法，

其特征在于：制备步骤为：

(1)对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯(式Ⅷ)在水解试剂的作用下水解，制得对甲苯磺酰氧基甲基磷酸(式Ⅸ)；

(2)对甲苯磺酰氧基甲基磷酸(式Ⅸ)与氯甲基异丙基碳酸酯在碱作用下缩合得对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯(式Ⅺ)；

(3)腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯(式ⅩⅢ)在碱性催化剂下缩合制得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(式HPA)；

(4)R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(式HPA)与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯(式Ⅺ)在碱性条件下缩合得替诺福韦二吡呋酯(式Ⅰ)；

(5)替诺福韦二吡呋酯(式Ⅰ)与富马酸成盐得富马酸替诺福韦二吡呋酯(式Ⅹ)。

2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述水解试剂为三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷、40％～50％氢溴酸水溶液中的任一种；对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯(式Ⅷ)与水解试剂的投料摩尔比为1:4～10；水解温度为在60～100℃。

3.根据权利要求2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述水解试剂为40％～50％氢溴酸水溶液。

4.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中对甲苯磺酰氧基甲基磷酸(式Ⅸ)的处理方法为：甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯(式Ⅷ)水解后溶液，加有机溶剂萃取，萃取后水层调PH值至3-4，冷却析晶，即得；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿、正庚烷中的任一种。

5.根据权利要求4所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所用有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。

6.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺中的任一种；式(Ⅸ)化合物、碱、氯甲基异丙基碳酸酯三者的摩尔比为1:2～5:2.5～6。

7.根据权利要求6所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱为三乙胺；式(Ⅸ)化合物、碱、氯甲基异丙基碳酸酯三者的摩尔比为1:3:5。

8.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为30-65℃。

9.根据权利要求8所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为40-50℃。

10.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比为7.5～15:1。

11.根据权利要求10所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比为9～11:1。

12.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)的缩合反应温度为90～130℃。

13.根据权利要求12所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)的缩合反应温度为110～120℃。

14.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，在无水无氧条件下，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(式HPA)在碱性条件催化下与对甲基苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯(式Ⅺ)缩合，所述的碱性催化剂为C1-C4的醇的镁盐或锂盐或钠盐；缩合反应温度为60～80℃。

15.根据权利要求14所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的碱性催化剂为叔丁醇镁；缩合反应温度为65～75℃。

16.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(5)的缩合反应温度为30～60℃。

17.根据权利要求16所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：步骤(5)的缩合反应温度为40～50℃。